湯 珊， 白 麗， 宋文艷， 梁 晨， 白 潔， 鄭素軍

1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 a.肝病中心一科， b.肝病中心四科， c.影像科， 北京 100069；

2 肝衰竭與人工肝治療研究北京市重點實驗室， 北京 100069

Alagille綜合征(Alagille syndrome，ALGS)是一種多數(shù)由JAG1(Jagged canonical Notch ligand 1)基因突變或缺失引起的常染色體顯性遺傳病[1]。Alagille綜合征的典型臨床特征有：肝內(nèi)小葉間膽管數(shù)量減少或缺乏,慢性膽汁淤積；心臟雜音；角膜后胚胎環(huán)；蝴蝶椎體；特殊面容，如前額突出，眼眶深陷，眼距增寬等[2]。早期，根據(jù)嬰兒膽汁淤積癥診斷的近似估計，該病的發(fā)病頻率為1/70 000。 然而，隨著分子診斷技術(shù)的進展，真實發(fā)生率可能接近1/30 000[3]。ALGS的臨床表現(xiàn)形式多樣，即使在同一家族中，也可能有所不同，給診斷帶來一定困難。現(xiàn)報道本院診治的1例ALGS病例，供臨床參考。

1 病例資料

患者男性，26歲，2020年5月于體檢時發(fā)現(xiàn)肝脾腫大，伴皮膚輕度瘙癢，無乏力、腹脹、惡心、嘔吐等不適，曾于外院診斷未明而來本院。既往史：既往無規(guī)律體檢，19年前因室間隔缺損行修補手術(shù)治療，術(shù)后恢復(fù)良好；血糖升高數(shù)月，未診治；無病毒性肝炎病史，無吸煙、飲酒史；否認近期用過其他藥物、滋補品。家族史：父母未行肝功能、基因檢測等檢查，否認類似疾病家族史。本次入院查體：生命體征平穩(wěn)，發(fā)育正常，前額突出，眼球深陷伴眼距中度增寬，尖下巴，營養(yǎng)良好。牙齒正常，皮膚、鞏膜無明顯黃染，K-F環(huán)陰性，皮膚無皮疹、出血點及瘀斑，胸正中線皮膚可見20 cm手術(shù)瘢痕。心、肺聽診未聞及異常。腹部平坦，無壓痛和反跳痛，未觸及包塊，肝臟肋下3 cm，劍突下2.5 cm，質(zhì)軟，脾臟肋下未觸及，Murphy征陰性，移動性濁音陰性，腸鳴音正常。雙下肢無水腫。四肢脊柱均無明顯畸形。

實驗室檢查顯示，ALT、AST、TBil、DBil、TBA、ALP、GGT均明顯升高，PLT降低(表1)。血氨、凝血功能、肝纖維化四項、腫瘤標志物、尿常規(guī)、糞便常規(guī)、心肌酶、腎功能、銅藍蛋白均未見明顯異常，HBsAg陰性、抗-HBs陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陰性、抗-HBc陰性、丙型肝炎抗體陰性、HIV抗體陰性、梅毒螺旋體抗體陰性、自身免疫性肝病抗體陰性。上腹部CT顯示(圖1)：肝臟各葉比例失常，右葉體積增大，呈肥大性假腫塊樣改變，增強掃描靜脈期可見門靜脈及屬支管腔擴張，門靜脈主干管徑約1.8 cm，三支肝靜脈顯影，肝中靜脈粗大，遠端與門靜脈屬支似有交通，延遲期肝右葉團塊影強化低于肝左葉，下腔靜脈顯影良好，肝內(nèi)最窄處約0.9 cm，脾臟增大，膽囊移位，膽管未見擴張。減影血管造影下靜脈造影顯示:下腔靜脈、肝右靜脈、肝中靜脈血流通暢。胃鏡未見明顯異常。肝活檢病理提(圖2)示：膽管消失、膽管發(fā)育不良；肝細胞慢性淤膽。

注：a，小葉間動脈可見，有多個分支，但未見伴行膽管，匯管區(qū)邊緣見增生的小膽管結(jié)構(gòu)，上皮排列不整、細胞輕度增生，未見明確管腔形成，提示膽管消失(箭頭)、膽管發(fā)育不良(HE染色，×200)；b，肝實質(zhì)局部見肝細胞排列呈假腺樣結(jié)構(gòu)(箭頭)(HE染色，×200)；c、d，灶狀肝細胞陽性，提示肝細胞慢性淤膽(CK7免疫組化染色，c，×40；d，×100)。

表1 臨床檢驗結(jié)果變化

注：a，靜脈期；b，動脈期。

2020年10月患者行全外顯子二代基因測序并經(jīng)Sanger測序驗證，結(jié)果顯示： JAG1基因第13外顯子第1665堿基位點T突變?yōu)锳，使第555氨基酸位點的酪氨酸發(fā)生無義突變，使蛋白翻譯異常終止，提示Alagille綜合征(圖3，表2)。

注：JAG1基因第13外顯子發(fā)生雜合突變，c.1666 T>C，p.Y555X。箭頭指示雜合突變。

表2 基因檢測結(jié)果

綜上，患者臨床表現(xiàn)為肝脾大，化驗檢查ALP高達558 U/L(>3倍正常值上限)，GGT高達1514U/L(>1.5倍正常值上限)，存在膽汁淤積。肝活組織病理檢查顯示肝內(nèi)小葉間膽管數(shù)量減少/消失，慢性膽汁淤積?；驒z測JAG1基因第13外顯子c.1666 T>C雜合突變； p.Y555X。結(jié)合患者的特殊面容，排除常見的病毒性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎及藥物性肝炎?；颊哌M一步完善眼科檢查，未發(fā)現(xiàn)角膜后胚胎環(huán)。完善胸椎CT后發(fā)現(xiàn)患者有明顯的蝶狀椎骨(圖4)。根據(jù)傳統(tǒng)診斷標準[4]：患者存在JAG1基因突變，且有前額突出，眼眶深陷，眼距增寬的特殊面容、慢性膽汁淤積2種典型表現(xiàn)以及蝶狀椎骨，可明確診斷為Alagille綜合征。

注：第7胸椎可見明顯蝶狀椎骨。

治療上從2020年6月開始，主要給予熊去氧膽酸膠囊(250 mg，3次/d)，并補充脂溶性維生素D3。3個月后患者瘙癢明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查肝功能顯示，ALT、AST、TBil、DBil、ALP、GGT均有下降(表1)。目前患者仍在隨訪中。

2 討論

ALGS是一種累及多系統(tǒng)的常染色體顯性遺傳疾病，1969年由Alagille首次報道[5]。迄今為止，全世界僅報道過500例ALGS，國內(nèi)的報道則更少。94%的ALGS由編碼JAGGED1的JAG1基因突變或缺失引起，約1.5%由NOTCH2(NOTCH-receptor2)基因突變導(dǎo)致，這2個基因都在Notch信號通路中起作用[6]。除此之外，另有4.5%未檢測到基因突變。ALGS的診斷主要是通過典型的臨床表現(xiàn)，即在肝內(nèi)膽管缺失/減少的基礎(chǔ)上具有以下5種典型表現(xiàn)中的3種即可以診斷：(1)慢性膽汁淤積；(2)眼部異常(角膜后胚胎環(huán))；(3)先天性心臟病(以肺動脈狹窄為主)；(4)脊柱畸形(蝴蝶狀椎骨)；(5)特殊面容(前額突出，眼眶深陷，眼距增寬，鼻梁扁平，尖下巴等)。存在JAG1基因突變或有ALGS家族史時,合并2種典型表現(xiàn)即可診斷[7]。

ALGS 因小葉間膽管缺失/減少，常表現(xiàn)為膽汁淤積，其往往臨床變異大、輕重不一，常導(dǎo)致漏診、延遲診斷，甚至誤診。ALGS的診斷及鑒別診斷上應(yīng)注意以下要點：(1)鑒別膽汁淤積的部位。膽汁淤積根據(jù)發(fā)生部位可分為肝內(nèi)和肝外膽汁淤積兩大類[8]。肝外膽汁淤積主要由膽道腫瘤、結(jié)石或狹窄引起膽道梗阻所致，MRCP等影像學(xué)檢查常有助于排除診斷。本患者影像學(xué)檢查膽道未發(fā)現(xiàn)異常，故患者膽汁淤積非肝外因素所致。(2)應(yīng)進一步排除肝內(nèi)膽汁淤積的常見病因。肝內(nèi)膽汁淤積根據(jù)細胞學(xué)損害的部位不同可分為膽管細胞性和肝細胞性。膽管細胞性膽汁淤積的常見病因包括PBC、小膽管PSC及合并自身免疫性肝炎。血清中的自身抗體如ANA、AMA、抗 Sp100 抗體等及病理檢查有助于診斷。肝細胞性膽汁淤積主要病因有病毒性肝炎、酒精、藥物等，經(jīng)積極詢問病史或完善病毒標志物等檢查有助于排除。本例患者上述檢查均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。(3)應(yīng)警惕遺傳代謝性肝病等罕見病、少見病。在排除膽汁淤積的等常見原因后，特別是青年患者，應(yīng)考慮遺傳代謝性肝病等少見病。結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像、病理、基因檢測等結(jié)果，進行綜合判斷，必要時可開展多學(xué)科會診，有助于正確診斷。本例患者以肝脾腫大，肝功能異常起病。經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)患者膽系酶升高，主要表現(xiàn)為膽汁淤積。首先仔細詢問患者病史，排除了藥物性肝損傷、酒精性肝病所致的膽汁淤積性肝病。經(jīng)影像學(xué)檢查排除了肝外膽道梗阻這一病因。又繼續(xù)完善自身抗體檢查及肝組織活檢，排除自身免疫性肝病。之后進一步考慮罕見的膽汁淤積性肝病，完善基因檢測，發(fā)現(xiàn)JAG1基因突變，結(jié)合患者特殊面容及典型的蝶狀椎體表現(xiàn)終得以確診。

ALGS的治療，以對癥治療為主，包括：(1)補充營養(yǎng)；(2)應(yīng)用利膽劑如熊去氧膽酸；(3)應(yīng)用降膽固醇藥物如消膽胺；(4)嚴重瘙癢藥物治療無效時可行膽道分流手術(shù)；(5)出現(xiàn)繼發(fā)性門靜脈高壓，嚴重膽汁淤積，難治性瘙癢等可進行肝移植手術(shù)[9]。本例患者住院與門診隨訪期間主要予以熊去氧膽酸等藥物保肝利膽。目前患者血清肝功能好轉(zhuǎn)，但膽固醇仍高于正常水平，在繼續(xù)予患者保肝利膽的同時可加用降膽固醇藥物。目前患者癥狀改善，隨訪期間未出現(xiàn)肝外明顯病變。

成人ALGS發(fā)病率低，據(jù)筆者所知，2017年首例成人ALGS才第一次被診斷[10]。本例患者兒童期未見明顯黃疸及其他癥狀，成年以后因體檢發(fā)現(xiàn)肝脾大就診，最終經(jīng)基因檢測確診為ALGS。但是由于患者兒童時期就診資料不全，ALGS是成人期發(fā)現(xiàn)的，還是成人期發(fā)病的，目前尚不能完全確定。一方面這提示了定期體檢的重要性，另一方面說明膽汁淤積的病因診斷需要拓寬思路。對于原因不明的成人膽汁淤積，應(yīng)警惕遺傳代謝性疾病等罕見病可能，必要時行相關(guān)基因檢測明確診斷。關(guān)于此病基因型與表型的關(guān)系還待進一步研究確定。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：湯珊、白麗負責(zé)撰寫論文；宋文艷提供影像學(xué)資料及分析；梁晨、白潔參與臨床資料收集；白潔、鄭素軍負責(zé)文章修改；鄭素軍負責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。