李 日， 郭懷斌， 梁 澤， 李 娜， 溫軍業(yè)， 張萬星

1 華北理工大學(xué) 研究生學(xué)院， 河北 唐山063000； 2河北省人民醫(yī)院 肝膽外科， 石家莊 050051

1 病例資料

患者男性，56歲，間斷上腹痛2周于2020年8月16日入院。2周前無明顯誘因出現(xiàn)上腹部間斷脹痛，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查肝膽核磁發(fā)現(xiàn)肝占位。遂就診于河北省人民醫(yī)院，患者既往3個(gè)月前工地干活時(shí)手推車撞擊上腹部，當(dāng)時(shí)自覺左上腹痛，未予重視，1周前在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查發(fā)現(xiàn)HCV抗體陽性。入院后查體皮膚及鞏膜無黃染，無蜘蛛痣，有肝掌，右上腹壓痛，余腹部查體未見明顯異常。肝功能Child-Pugh A級，腫瘤標(biāo)志物：AFP 8.4 ng/ml，CA19-9 104.9 U/ml，HCV核酸定量檢測2.98×103U/ml。肝膽胰脾CT平掃+增強(qiáng)顯示：肝S5動(dòng)脈期見結(jié)節(jié)狀明顯強(qiáng)化密度影(圖1a)。肝右后葉及被膜下可見類圓形低或稍高密度影，邊界欠清，增強(qiáng)后未見強(qiáng)化，門靜脈期強(qiáng)化程度明顯減低(圖1b)。肝膽MRI+增強(qiáng)：肝S5異常信號，DWI呈高信號，動(dòng)脈增強(qiáng)期可見明顯強(qiáng)化。肝右后葉及被膜下多發(fā)異常信號(較大者約66 mm×69 mm×65 mm)，DWI呈現(xiàn)不均勻高信號，病變呈壞死組織表現(xiàn)，內(nèi)部增強(qiáng)未見明顯強(qiáng)化，壞死中心區(qū)域信號較周邊信號稍高，邊緣可見強(qiáng)化，腫物邊緣T1相有高信號表現(xiàn)，考慮為出血可能(圖1c、d)。吲哚菁綠實(shí)驗(yàn)(ICG)15 min滯留率為18.5%。

注：a，肝臟CT動(dòng)脈期，箭頭所示為肝S5段腫物呈結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化密度影；b，CT可見肝右后葉及被膜下類圓形低或稍高密度影，增強(qiáng)后未見強(qiáng)化；c，肝臟MRI，箭頭所示為肝右后頁可見大塊壞死區(qū)，中心區(qū)域信號較周邊信號稍高；d，肝右后葉MRI增強(qiáng)見周邊略微強(qiáng)化影。

多學(xué)科協(xié)作(multiple disciplinary team,MDT)專家組討論認(rèn)為，患者肝S5段原發(fā)性肝癌診斷明確；肝右后葉被膜下腫物結(jié)合外傷史考慮肝外傷后血腫機(jī)化可能性大；肝右后葉低回聲結(jié)節(jié)，超聲造影灌注充盈好，考慮為血管瘤或肝臟局灶性結(jié)節(jié)增生可能，亦不除外惡性腫瘤。體力狀況評分：0分；Child-Pugh評分5分。經(jīng)討論認(rèn)為可行肝S5腫瘤局部根治性切除術(shù)，術(shù)中探查明確肝右后葉腫物性質(zhì)。術(shù)中見肝右后葉膈面有血腫約7.0cm×7.0cm，其旁可見一腫物突出肝表面，大小約4.0cm×4.0cm×1.5cm，切取部分組織送檢。術(shù)中進(jìn)行超聲檢查肝臟，肝S5近肝前緣可見一直徑2.2 cm結(jié)節(jié)，肝右后葉結(jié)節(jié)其內(nèi)僅少量液性回聲。術(shù)中冰凍病理報(bào)告為惡性腫瘤，結(jié)合術(shù)前ICG15 min滯留率18.5%，決定行肝右后葉切除+S5段腫瘤局部根治性切除，術(shù)中應(yīng)用蒸餾水沖洗腹腔。手術(shù)完畢檢查標(biāo)本，肝右后葉腫瘤包膜完整，切緣距腫瘤2 mm，肝S5段腫瘤包膜完整，切緣距腫瘤>1 cm(圖2)。

術(shù)后病理診斷為：(1)肝S5段肝細(xì)胞癌，粗梁型及團(tuán)片型、Ⅲ級，未見衛(wèi)星結(jié)節(jié)，免疫組化染色CKpan、CK19陽性，為肝細(xì)胞癌的典型表現(xiàn)，Ki-67活躍區(qū)20%(圖3a)。(2)肝右后葉癌肉瘤(肝細(xì)胞癌，粗梁型及團(tuán)片型，Ⅲ級+肉瘤樣癌+梭形細(xì)胞肉瘤)，周圍肝組織見衛(wèi)星結(jié)節(jié)3個(gè)(圖3b)，免疫組化染色：梭形細(xì)胞肉瘤Vimentin(+)、CD10(+)、Ki-67 50%(圖3c)；肝細(xì)胞癌CKpan(+)、CK19(+)、HepPar-1(+)、 CD10(+)、Ki-67 60%(圖3d)；肉瘤樣癌CKpan(+)、CK19(+)、Vimentin(+)，HepPar-1(-)、CD10(弱+)、 Ki-67 60%(圖3e、f)。(3)肝組織切緣未見腫瘤。

注：a，肝S5段腫物CK染色陽性(免疫組化染色，×40)；b，肝右后葉HE染色，左側(cè)箭頭所指為梭形細(xì)胞肉瘤，右側(cè)箭頭所指為肝細(xì)胞癌(HE染色，×40)；c， 肝右后葉腫物Vimentin染色陽性(免疫組化染色，×100)；d，肝右后葉腫物CK染色陽性(免疫組化染色，×100)；e，肝右后葉肉瘤樣癌細(xì)胞Vimentin染色陽性(免疫組化染色，×100)；f，肝右后葉肉瘤樣癌細(xì)胞CK表達(dá)陽性(免疫組化染色，×100)。

患者術(shù)后持續(xù)低蛋白血癥及貧血狀態(tài)，雙下肢凹陷性水腫，反復(fù)輸注白蛋白、輸血仍無法糾正?？紤]腫瘤破裂有造成腹腔種植的可能，手術(shù)后第7天行連續(xù)3 d的腹腔熱灌注治療，首次應(yīng)用43 ℃鹽水4000 ml，灌注1 h，第2次洛鉑30 mg加入43 ℃鹽水4000 ml(15 mg/m2)，灌注1 h，第3次氟尿嘧啶1 g加入43 ℃鹽水4000 ml(0.5 g/m2)，灌注1 h，患者未訴不適癥狀，灌注液呈血性，提示預(yù)后不良。術(shù)后第28天復(fù)查腹部增強(qiáng)CT提示腹腔內(nèi)大網(wǎng)膜密度增高并多發(fā)軟組織結(jié)節(jié)，考慮為腹膜轉(zhuǎn)移，且患者感染指標(biāo)持續(xù)升高，暫不能耐受抗腫瘤治療，患者要求回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)保守對癥治療。經(jīng)隨訪得知患者于術(shù)后1個(gè)半月去世。

2 討論

原發(fā)性肝癌肉瘤(hepatic carcinosarcomas，HCS)是一種侵襲性腫瘤，常以上皮性和間葉性惡性腫瘤成分并存為其特征。世界衛(wèi)生組織明確將HCS定義為“含有癌細(xì)胞成分和肉瘤成分緊密混合物的惡性腫瘤”。本病例肝右后葉由上皮和間葉成分構(gòu)成，上皮細(xì)胞成分為粗梁型及團(tuán)片型排列的高分化的肝細(xì)胞癌，間葉成分由大量異型性明顯的梭形細(xì)胞構(gòu)成，病理切片上可見癌區(qū)、肉瘤區(qū)，兩區(qū)病變界限分明無移行過渡，并且發(fā)現(xiàn)另一類型兼有上皮和間葉形態(tài)特征的腫瘤細(xì)胞，其免疫組化兼有上皮和間質(zhì)的雙重特性，為肉瘤樣癌的表現(xiàn)，目前國內(nèi)外學(xué)者對于肉瘤樣癌的觀點(diǎn)趨近一致，認(rèn)為其本質(zhì)為一種特殊的癌，起源于上皮源性細(xì)胞,肉瘤樣成分為癌的化生，肉瘤樣癌中的梭形細(xì)胞成分仍保留肝細(xì)胞癌的特征，沒有進(jìn)一步分化。該患者病理同時(shí)包括了癌、肉瘤及肉瘤樣癌3種不同組分，免疫組化上3種組分都表現(xiàn)出CD10陽性，作者認(rèn)為3種組織可能都來源于肝細(xì)胞，所報(bào)道的病例病理所示支持癌肉瘤為單克隆起源。

關(guān)于癌肉瘤的來源存在多種假設(shè)，“結(jié)合”理論表明腫瘤組織由多能干細(xì)胞發(fā)展而來，進(jìn)一步分化成癌細(xì)胞及肉瘤成分，從細(xì)胞遺傳學(xué)角度來講，該腫瘤組織為單克隆來源；“轉(zhuǎn)化”理論同樣為單克隆來源，但與“結(jié)合”理論不同的是，癌肉瘤的發(fā)生是由部分癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肉瘤成分；Yamamoto等[1]曾用免疫組化的方法對1例HCS患者的腫瘤組織進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)存在較多的過渡組分，推測該癌肉瘤的形成是轉(zhuǎn)化的結(jié)果即癌肉瘤的單克隆來源。同樣，Zhang等[2]通過使用靶向下一代測序技術(shù)對13例HCS的雙相成分進(jìn)行分子分析，發(fā)現(xiàn)了兩種腫瘤成分的克隆相關(guān)性，支持了HCS的單克隆來源假說。尚有研究[2-3]認(rèn)為癌肉瘤為多克隆起源，“碰撞”理論表示不同來源的癌和肉瘤成分相互侵襲，強(qiáng)調(diào)腫瘤組織的發(fā)生為多克隆來源。之后Gu等[3]對3例HCS的標(biāo)本進(jìn)行病理學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)在梭形細(xì)胞和肝癌細(xì)胞中均不存在轉(zhuǎn)化區(qū)，且通過雜合性缺失和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性技術(shù)證實(shí)了腫瘤成分來自兩個(gè)獨(dú)立的克隆，即該3例癌肉瘤均為多克隆來源。

HCS是肝癌亞型中的一種，由于HCS中的肉瘤元素具有高侵襲性，因此該類患者的預(yù)后比肝細(xì)胞癌更差，國內(nèi)外關(guān)于該疾病的研究多限于個(gè)案報(bào)道。通常無法利用CT和MRI區(qū)分不同組織病理學(xué)類型的肉瘤，但這些腫瘤的某些CT和MRI 特征以及臨床發(fā)現(xiàn)可能有助于診斷。該患者核磁雖無肉瘤特征性的“火焰狀”強(qiáng)化改變，但MRI可見腫物呈現(xiàn)較大范圍壞死表現(xiàn)，壞死中心區(qū)域信號較周邊信號稍高，周邊有少量強(qiáng)化表現(xiàn)，在一定程度上提示右后葉物可能是惡性組織。曾勇超等[4]認(rèn)為病例影像學(xué)表現(xiàn)的差異可能與腫瘤細(xì)胞的占比以及分布情況有關(guān)。有研究[5]認(rèn)為，CT通常顯示低密度且通常為異質(zhì)性腫塊，靜脈內(nèi)給藥后不均勻且通常為周邊增強(qiáng)對比，顯示出囊性變性的區(qū)域。陳濤等[6]認(rèn)為MRI檢查發(fā)現(xiàn)肝臟邊界清晰的巨大包塊，強(qiáng)化顯著，信號不均勻伴中央壞死及出血，周圍有大小不等多發(fā)囊變伴囊內(nèi)出血時(shí)，應(yīng)高度警惕HCS的可能。

精準(zhǔn)肝臟外科手術(shù)切除是原發(fā)性HCS治療的首選方法[7]。對于本例患者，術(shù)中作者對不明原因的病灶果斷進(jìn)行術(shù)中冰凍病理，并進(jìn)行了術(shù)中超聲，其優(yōu)勢在于腫瘤定位、定性的準(zhǔn)確性，確定腫瘤界線和深度，并確立腫瘤與周圍血管的關(guān)系，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)微小的病灶，保證手術(shù)安全性，盡可能使切緣達(dá)到R0切除。作者完整切除了腫瘤并進(jìn)行了術(shù)中蒸餾水沖洗及術(shù)后腹腔熱灌注治療，目前多數(shù)學(xué)者經(jīng)臨床試驗(yàn)認(rèn)為術(shù)中使用蒸餾水或五氟尿嘧啶沖洗腹腔能夠有效預(yù)防癌腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生。同時(shí),腹腔熱灌注治療也是預(yù)防腹膜癌較為安全的治療方案，但是對于該患者，熱灌注并沒有達(dá)到預(yù)期的療效，分析認(rèn)為：(1)可能由于肉瘤惡性程度高，灌注應(yīng)用的化療藥物不能抑制其進(jìn)展；(2)灌注液入腹腔后的溫度難以把控，加上患者腹腔有較多腹水，熱灌注療效不顯著，最終患者仍發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移。有日本學(xué)者[1]對已經(jīng)報(bào)道的HCS文獻(xiàn)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)手術(shù)治療可明顯延長患者的生存時(shí)間，但即使進(jìn)行手術(shù)，大多數(shù)患者在1年內(nèi)死亡，中位生存時(shí)間僅為6個(gè)月，雖然治愈性切除療效明顯，但大多數(shù)患者，包括腫瘤早期患者，均表現(xiàn)出早期復(fù)發(fā)和預(yù)后不良，平均復(fù)發(fā)時(shí)間為4.9個(gè)月[8]。HCS的細(xì)胞成分復(fù)雜，分化差，經(jīng)血性轉(zhuǎn)移及肝內(nèi)轉(zhuǎn)移率高，手術(shù)時(shí)多伴有血管的侵犯，因此，即使符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)，也不主張行肝移植治療[9]。Orlando等[10]統(tǒng)計(jì)的歐洲肝臟移植登記處中22例接受肝移植的肝肉瘤患者，大多數(shù)早期復(fù)發(fā)而死亡，存活期僅為7.2個(gè)月，且沒有患者存活超過2年。

HCS是一種罕見的惡性疾病，預(yù)后較差。首選的治療方式是早期手術(shù)切除，有時(shí)與輔助化療和/或放療結(jié)合。由于該疾病病例數(shù)較少，對當(dāng)前治療的有效性知之甚少。需要更多的病例進(jìn)行更深入的研究，才能夠闡明這種罕見的臨床疾病。希望通過介紹該病例，對HCS的診斷及臨床管理提供幫助，并進(jìn)一步了解相似病例中HCS的進(jìn)展。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：李日負(fù)責(zé)收集病例，資料分析，撰寫論文；郭懷斌、梁澤、李娜、溫軍業(yè)參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；張萬星負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。