劉曉燕， 胡瑾華， 李 晨， 陳 婧， 童晶晶， 關崇丹， 彭宇輝， 寧 鵬， 嚴立龍， 蘇海濱

解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心 肝病學部， 北京 100039

感染不僅是慢加急性肝衰竭(ACLF)的常見并發(fā)癥，也是引起患者死亡的主要原因之一[1]；嚴重感染甚至會導致患者失去肝移植機會。有關ACLF合并感染的發(fā)生部位及致病菌，不同地區(qū)報道不一[2-3]，且院內(nèi)感染是感染相關ACLF發(fā)生的獨立風險因素。由此可見，感染的及時診斷和治療有著重要的意義。對既往收治的合并感染的ACLF患者進行了回顧性研究，分析患者臨床感染特點及90 d生存率的相關影響因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2014年1月—2015年12月本院收治的ACLF合并細菌感染患者，ACLF診斷符合《肝衰竭診治指南(2012年版)》[4]；原發(fā)性腹膜炎、胸腔感染、肝性腦病等并發(fā)癥診斷符合《肝硬化腹水及相關并發(fā)癥的診療指南》[5]；急性腎損傷診斷符合2015年國際腹水俱樂部共識建議：肝硬化患者急性腎損傷的診斷與管理[6]；肺炎、泌尿系感染、敗血癥等診斷標準參考《終末期肝病合并感染診治專家共識》[7]。排除標準：(1)年齡<18歲；(2)其他臟器嚴重器質性病變；(3)惡性腫瘤患者；(4)肝、腎移植術后患者；(5)妊娠。

1.2 研究方法 采集ACLF患者基線資料，包括性別、年齡、基礎肝病病因；所有患者記錄自診斷ACLF至出院時感染發(fā)生的相關情況，包括感染發(fā)生時間、發(fā)生率、感染部位、微生物陽性率及種類等指標；發(fā)生感染時血常規(guī)、生化、降鈣素原、乳酸以及并發(fā)癥；通過電話隨訪采集患者自診斷ACLF合并感染后28 d和90 d預后(包括存活、死亡和肝移植)信息。

1.3 倫理學審查 本研究方案經(jīng)由解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心倫理委員會審批，批號： 2019089D。

2 結果

2.1 ACLF患者感染發(fā)生率及基本情況 共收治ACLF患者1074例，其中合并細菌感染者609例，發(fā)生率為56.7%。入組患者中有16例在90 d內(nèi)行肝移植手術，其余593例均完成了相關數(shù)據(jù)統(tǒng)計。593例患者中，男女性別比為1∶4.44(109/484)，平均年齡(49.83±18.94)歲；525例患者有肝硬化基礎；肝衰竭的基礎病因包括：HBV感染388例，HCV感染8例，酒精性肝病121例，自身免疫性肝病29例(自身免疫性肝炎16例，原發(fā)性膽汁性膽管炎10例，自身免疫性肝炎重疊原發(fā)性膽汁性膽管炎綜合征3例)，藥物性肝損傷14例及其他7例(肝竇阻塞綜合征、肝豆狀核變性各2例，血吸蟲、進行性家族型肝內(nèi)膽汁淤積、非酒精性脂肪性肝炎各1例)，不明原因26例。409例為住院48 h內(nèi)診斷感染，余184例考慮為院內(nèi)感染。

在合并感染的593例ACLF患者中，感染部位比率由高到低依次為腹腔感染(416例， 70.15%)、肺部感染(244例，41.15%)、敗血癥(71例，11.97%)、泌尿系統(tǒng)感染(32例，5.40%)、胸腔感染(29例，4.89%)，其他部位(口腔、膽道、肛周、膽囊、腸道、皮膚、鼻竇等)或感染部位不明患者51例。64.76%(384例)的患者為單部位感染，29.34%(174例)的患者為2個部位感染，其余合并3、4、5個部位感染的比率分別為5.23%(31例)、0.51%(3例)、0.17%(1例)。

2.2 不同部位細菌培養(yǎng)陽性情況 對懷疑感染的患者均行了血培養(yǎng)，培養(yǎng)陽性患者診斷為敗血癥。416例原發(fā)性腹膜炎患者中有392例行腹水培養(yǎng)，陽性89例，陽性率為22.70%；244例肺部感染患者中有142例行痰培養(yǎng)，陽性75例，陽性率為52.82%；29例胸腔感染患者中有28例行胸水培養(yǎng)，陽性9例，陽性率為35.71%；32例泌尿系統(tǒng)感染患者均行中段尿細菌培養(yǎng)，陽性13例，陽性率為40.63%；此外，有2例為膽道系統(tǒng)感染患者，膽汁引流液培養(yǎng)均為陽性(分別為膠凍羅斯氏菌和大腸埃希菌)。 具體細菌培養(yǎng)陽性結果詳見表2。

表2 不同部位細菌培養(yǎng)陽性情況

2.3 ACLF合并感染患者的生存分析 593例ACLF患者合并感染后28 d生存率為56.66%(336/593)，90 d生存率為38.11%(226/593)。生存曲線見圖1。

圖1 診斷ACLF合并細菌感染后生存曲線

2.4 單因素分析 593例患者診斷ACLF合并感染90 d后，存活226例，死亡367例，兩組患者單因素分析結果顯示，年齡、病因、感染部位數(shù)、肺炎、肝性腦病、上消化道出血、胸腔感染、國際標準化比值、總膽紅素、血肌酐、肝衰竭分期、白細胞、中性粒細胞、MELD評分比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)(表3)。

表3 生存組和死亡組單因素分析結果

2.5 多因素分析 將單因素分析結果中對預后有影響的部分指標進一步行多因素logistic回歸分析，因國際標準化比值、MELD評分與肝衰竭分期相關，因此僅選擇肝衰竭分期進入方程；血清肌酐是急性腎損傷的診斷指標，因此在方程中未將血肌酐作為因變量處理。結果顯示，年齡、肝性腦病分期(Ⅲ/Ⅳ期)、肝衰竭分期(晚期)和急性腎損傷均為影響ACLF合并細菌感染患者90 d生存的獨立危險因素(P值均<0.05)(表4)。

表4 影響ACLF合并感染患者90 d生存的多因素logistic回歸分析

3 討論

ACLF患者易合并細菌感染，感染率高達66.1%[8]，發(fā)生感染患者的病死率是無感染患者的4倍[9]。目前，相關指南[7,10]提出了終末期肝病患者抗生素應用建議，但各地病原學流行情況、病原菌對抗生素的敏感度存在差異，常規(guī)進行血液和體液的病原學檢測是合并感染時的基本準則。此外，與抗生素代謝和體內(nèi)分布密切相關的感染部位的判定也具有重要的意義。因此，充分了解ACLF易合并感染的特點、部位、常見致病微生物，對患者合理治療有著重要的影響。

本研究結果顯示ACLF患者細菌感染率為56.7%，位居細菌感染前3位的分別是腹腔感染、肺部感染和敗血癥，這一結果與國外報道不同。來自歐洲的報道[3]顯示，ACLF患者最常見的細菌感染為腹腔感染，其次為尿路及肺部感染；除泌尿系統(tǒng)感染外，其余部位均以革蘭陰性菌為主。在不同感染部位，主要微生物菌群不同。本研究結果顯示，腹腔感染及血流感染均以大腸埃希菌為主，肺炎克雷伯菌次之；而肺部感染中前3位是銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌。因此，在經(jīng)驗性選擇廣譜抗生素時應有不同側重。革蘭陽性菌方面，主要為葡萄球菌、腸球菌和鏈球菌。雖然大部分患者盡可能給予微生物檢查，但不足之處為細菌培養(yǎng)陽性率較低，腹水和痰培養(yǎng)陽性率分別為22.70%、52.82%，對指導臨床用藥的作用有限。

ACLF合并細菌感染者預后差，短期內(nèi)病死率高，本研究中患者28 d、90 d生存率分別為56.66%和38.11%，與文獻[9]報道相符。筆者對多項臨床指標進行了單因素分析，發(fā)現(xiàn)年齡、病因、感染部位數(shù)、國際標準化比值、總膽紅素、血肌酐、MELD評分、白細胞及中性粒細胞、降鈣素原、肺部感染、肝性腦病、上消化道出血、胸腔感染、肝衰竭分期等為患者生存的影響因素。排除組間例數(shù)偏差較大(如病因)及重疊因素(如國際標準化比值與肝衰竭分期)等指標，對單因素分析中有顯著性差異的部分指標進行多因素logistic回歸分析，結果表明年齡、肝性腦病分期、肝衰竭分期和急性腎損傷是影響ACLF合并細菌感染患者90 d生存的獨立危險因素，與臨床報道[11-12]相符。因此，對高齡、出現(xiàn)肝性腦病以及急性腎損傷的感染患者，需高度警惕。作為目前在感染領域日益受到重視的降鈣素原，本研究結果顯示其并不是影響ACLF合并細菌感染患者生存的獨立危險因素，考慮存在以下因素：(1)臨床應用標準值偏低，文獻[13]報道，在敗血癥的診治中，以2.2 ng/ml作為臨界值，敏感度達97.47%，而本研究中患者標準值上限為0.5 ng/ml；(2)降鈣素原檢測結果受多種因素干擾，在某些情況如肌酐升高也會出現(xiàn)非特異性升高[14]。由于本研究為回顧性研究，可能在ACLF患者總體感染率統(tǒng)計方面有所偏差，所得結論仍需大樣本、前瞻性研究進一步明確。

綜上，臨床工作中應該警惕ACLF基礎上發(fā)生的感染，對于懷疑感染者，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，根據(jù)本地細菌流行特點，積極抗感染治療，避免延誤病情甚至造成不良后果。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：蘇海濱、劉曉燕負責課題設計，資料分析，撰寫論文；胡瑾華、李晨、童晶晶、關崇丹、彭宇輝、寧鵬、嚴立龍、陳婧參與收集和整理數(shù)據(jù)；蘇海濱負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。