紀(jì)曉權(quán)， 張愛民， 張 弢， 李文剛， 何衛(wèi)平， 孫 靜， 段學(xué)章,

1 南方醫(yī)科大學(xué) 第二臨床醫(yī)學(xué)院， 北京 100039；

2 解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心 腫瘤放射治療科， 北京 100039

原發(fā)性肝癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，2018年約有84萬新病例，78萬人死于原發(fā)性肝癌[1]。我國原發(fā)性肝癌患者的年新發(fā)病例約37萬，年病死人數(shù)約32.6萬[2]。肝切除是肝癌治療的主要手段，5年總存活率為50%左右[3]，但在實際臨床工作中，只有10%～30%的肝癌患者符合手術(shù)切除的條件[4]。按照歐洲巴塞羅那分期標(biāo)準(zhǔn)(barcelona clinic liver cancer，BCLC)[5]，早期(BCLC 0或A)肝癌患者應(yīng)接受肝移植、手術(shù)切除或局部消融治療等根治性治療。中期(BCLC B)患者通?？山邮芫植恐委?，如經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)。但對于晚期(BCLC C)患者，按照我國頒發(fā)的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》[6]，治療方法包括局部治療如放射治療及介入治療，和系統(tǒng)治療如靶向藥物治療及免疫治療等。但目前單一方法的療效仍不盡如人意，而將局部治療與系統(tǒng)治療聯(lián)合是否能延長患者的生存時間，達到更好的療效值得進一步研究。

隨著放射治療技術(shù)的進展，已有多項前瞻性和回顧性的試驗顯示，作為放射治療手段之一的立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)有著較高的局部控制率和較低的不良反應(yīng)[7-11]。而新一代靶向藥物侖伐替尼于2018年9月在我國被批準(zhǔn)用于Ⅱb期以上的肝癌患者，侖伐替尼可雙重抑制血管內(nèi)皮生長因子和成纖維細(xì)胞生長因子血管生成途徑，在抑制腫瘤血管生成的同時，直接抑制腫瘤細(xì)胞的生長。理論上講，SBRT可有效控制腫瘤原發(fā)灶，而侖伐替尼能阻斷腫瘤細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和血管生成等環(huán)節(jié)，延緩腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，兩者聯(lián)合可達到優(yōu)勢互補。但由于目前開展SBRT治療的醫(yī)療機構(gòu)很少，侖伐替尼也剛開始臨床應(yīng)用，目前尚缺乏兩者聯(lián)合治療的相關(guān)臨床研究。筆者對本中心18例SBRT序貫侖伐替尼治療的患者進行回顧性分析，探討聯(lián)合治療的安全性及能否提高患者的療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2018年10月—2019年5月解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心收治的中晚期原發(fā)性肝癌行SBRT聯(lián)合侖伐替尼治療患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理組織學(xué)或符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的原發(fā)性肝癌BCLC B和C期肝癌患者，原發(fā)性肝癌診斷參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》[6]，分期標(biāo)準(zhǔn)參照BCLC分期標(biāo)準(zhǔn)；(2)肝功能Child-Pugh A級或B級；(3)患者一般情況好，美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評分0～2分；(4)骨髓和腎功能正常；(5)經(jīng)腫瘤多學(xué)科會診不適合其他治療，患者自愿行SBRT序貫侖伐替尼治療并簽署治療同意書。排除要求：(1)影像學(xué)檢查無法確定腫瘤邊界；(2)患者依從性差；(3)無法維持平臥位30～45 min；(4)研究期間參加另一項試驗者；(5)既往有肝臟放射治療史或腹部放射治療史；(6)有效肝體積<700 cm3。

1.2 治療方法 所有患者在行SBRT治療前在CT引導(dǎo)下植入金標(biāo)4～6枚。待植入5～7 d后，于CT模擬機引導(dǎo)下定位，以CT平掃圖像為基準(zhǔn)圖像，以CT增強/MRI增強為輔助圖像，由放射治療科醫(yī)生勾畫相應(yīng)腫瘤靶區(qū)和危及器官。計劃靶區(qū)在大體腫瘤靶區(qū)基礎(chǔ)上外放3～5 mm，根據(jù)正常器官限量制訂治療計劃，周圍正常器官受量設(shè)計參照 《美國醫(yī)學(xué)物理師協(xié)會TG101 報告》[12]，給予計劃靶區(qū)處方劑量48～55 Gy，中位值50 Gy，分6～10次，單次劑量中位值6(5～9)Gy/次。采用G4射波刀(Accuray公司)治療，連續(xù)照射(周末不休息)。在SBRT治療結(jié)束后1周開始口服侖伐替尼治療，初始劑量按照侖伐替尼Ⅲ期REFLECT試驗[13]服用，當(dāng)患者體質(zhì)量< 60 kg時，口服劑量為8 mg/d；體質(zhì)量≥ 60 kg時，口服劑量為12 mg/d。口服劑量為8 mg/d與12 mg/d的患者分別為4例及14例。治療期間嚴(yán)密關(guān)注患者不良反應(yīng)和耐受情況。如無疾病進展及無法耐受不良反應(yīng)持續(xù)口服侖伐替尼治療。18例患者侖伐替尼治療中位時間為9.5(3.6～25.8)個月，平均時間為10.3個月。

1.3 隨訪及評價標(biāo)準(zhǔn) 治療后前3個月，每月隨訪1次。治療3個月后，每3個月隨訪1次，直至2020年11月30日或者患者死亡。隨訪項目包括血常規(guī)、肝功能、凝血功能、血清腫瘤標(biāo)志物、上腹部增強CT或MRI檢查、肺部CT等。在隨訪期間，患者不良反應(yīng)評價參照美國國立癌癥研究院通用毒性標(biāo)準(zhǔn)4.0[14]。放射性肝損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)按照Pan等[15]的定義，首先應(yīng)排除由于腫瘤進展(根據(jù)影像學(xué)檢查及腫瘤標(biāo)志物判定)和肝炎病毒復(fù)制所致肝功能異常，通常發(fā)生于SBRT治療后1周～3個月。療效評價參照改良版實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST)[16]。序貫治療后3個月上腹部增強 CT 或MRI動脈期，所有目標(biāo)靶區(qū)動脈期顯影均消失且腫瘤標(biāo)志物正常維持 4 周以上為完全緩解(complete response，CR)；所有目標(biāo)靶區(qū)動脈期顯影直徑總和減小30%以上為部分緩解(partial response，PR)；所有目標(biāo)靶區(qū)動脈期顯影直徑總和增加20%以上或者出現(xiàn)新發(fā)腫瘤病灶為疾病進展(progression development，PD)；介于 PR和 PD 之間為疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)。客觀有效率=CR+PR。

1.4 倫理學(xué)審查 本研究方案經(jīng)由解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心倫理委員會審批，批號： 2020-063-D，所納入患者均簽署知情同意書。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。GraphPad 8.0軟件繪圖。采用Kaplan-Meier法計算總生存情況以及無進展生存、局部控制率。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入18例中晚期原發(fā)性肝癌行SBRT聯(lián)合侖伐替尼患者，其中男15例，女3例，年齡26～72歲，中位年齡53歲。腫瘤直徑≥5 cm者7例(39%)，中位腫瘤直徑4.2(1.0～15.6)cm。慢性HBV感染者17例(94%)，HCV慢性感染者1例(6%)，17例(94%)患者有肝硬化背景。出現(xiàn)血管侵犯及腫瘤肝外轉(zhuǎn)移者14例(78%)，其中10例(56%)僅出現(xiàn)血管侵犯，3例(17%)同時存在血管侵犯及肝外轉(zhuǎn)移，1例(6%)僅出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移。腫瘤數(shù)目1～3個10例(56%)，>3個8例(44%)。腫瘤位于右肝9例(50%)，位于左肝5例(28%)，分布于全肝4例(22%)。BCLC B期4例(22%)，BCLC C期14例(78%)。肝功能Child-Pugh A級14例(78%)，B級4例(22%)。中位AFP水平37.105(2.14～49 519)ng/ml。既往接受過其他治療(手術(shù)切除、射頻、介入等)者10例(56%)。

2.2 生存情況 隨訪至2020年11月30日，共有8例患者死亡，其中3例因肝衰竭死亡，3例因腫瘤進展死亡，1例因膽囊穿孔死亡，1例因消化道出血死亡。治療開始后3、6、9、12、18個月的總生存率分別為100%、94%、83%、72%、67%(圖1)，無進展生存率分別為100%、67%、50%、22%、17%(圖2)，局部控制率為100%、94%、94%、94%、94%。中位總生存期(median overall survival，mOS)>18個月，中位無進展生存期(median progression-free survival，mPFS)為9個月。

圖1 累積生存率

圖2 無進展生存率

2.3 腫瘤控制情況 序貫治療后3個月，CR患者為4例(22%)，PR患者為6例(33%)，SD患者為6例(33%)，PD患者為2例(11%)，客觀有效率為55.6%。

2.4 SBRT不良反應(yīng) 在治療過程中，5例(28%)患者出現(xiàn)1～2級胃腸道反應(yīng)，表現(xiàn)為納差、惡心；1例(6%)患者出現(xiàn)3級胃腸道反應(yīng)，表現(xiàn)為嚴(yán)重惡心、嘔吐，經(jīng)對癥治療后癥狀緩解。無患者因無法耐受和/或肝功能異常而使放射治療計劃周期延長，所有患者均按計劃完成放射治療。

2.5 侖伐替尼治療不良反應(yīng) 在18例患者中，12例(67%)至少出現(xiàn)1次不良反應(yīng)，其中2例(11%)患者因出現(xiàn)3級不良反應(yīng)(分別表現(xiàn)為腹痛和腹瀉)無法耐受而停藥。無患者出現(xiàn)4～5級不良反應(yīng)。不良反應(yīng)發(fā)生率由高至低依次為高血壓33%(6例)、蛋白尿17%(3例)、腹痛17%(3例)、腹瀉11%(2例)、體質(zhì)量下降11%(2例)、疲乏11%(2例)、腹脹6%(1例)(表1)。

表1 SBRT和侖伐替尼治療不良反應(yīng)

2.6 不明原因不良反應(yīng) 有7例(39%)患者出現(xiàn)1～2級白細(xì)胞、血小板減少或兩者同時減少，其中6例(33%)出現(xiàn)1～2級白細(xì)胞減少，6例(33%)出現(xiàn)1～2級血小板減少，5例(28%)出現(xiàn)1～2級白血病、血小板兩者同時減少，但原因未能明確。

3 討論

盡管在過去15年中，早/中期肝癌患者的存活率有所提高，但晚期肝癌患者的預(yù)后仍未獲得顯著改善。美國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)庫SEER數(shù)據(jù)[17]顯示，2008年—2013年與2001年—2007年相比，存在血管侵犯或轉(zhuǎn)移性腫瘤的晚期肝癌患者5年生存率未能改善。

目前，SBRT治療晚期肝癌的臨床研究報道較少，僅限于一些單中心回顧性研究。2018年，歐洲放射治療權(quán)威雜志RadiotherapyandOncology發(fā)表的研究[18]證實，SBRT治療門靜脈癌栓的有效率為70.7%，遠(yuǎn)高于其他放射治療手段。本中心研究團隊前期對射波刀SBRT治療大肝癌臨床樣本開展回顧性研究[19]，結(jié)果顯示，3年總生存率達53.5%。同時，研究發(fā)現(xiàn)SBRT治療的Ⅲa期HCC患者的腫瘤局部控制率高，在隨訪3年時局部控制率仍可達86%，但患者治療后的無疾病進展生存率在隨訪3年時僅為36%，患者仍面臨治療后腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的難題。因此，尋找阻止或者延緩復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的治療方案是目前亟待解決的問題。

近10年來，酪氨酸激酶抑制劑——索拉非尼是唯一被批準(zhǔn)用于肝功能保留的晚期肝癌患者的治療藥物。2016年，一項SBRT聯(lián)合索拉非尼Ⅰ期臨床研究[20]結(jié)果表明，當(dāng)肝臟受照體積大時，毒性反應(yīng)明顯，因此不建議兩者聯(lián)用。關(guān)于侖伐替尼的Ⅲ期臨床試驗[13]中，侖伐替尼組mOS為13.6個月，mPFS為7.4個月；而索拉非尼組mOS為12.3個月，mPFS為3.7個月。本研究首次將SBRT與侖伐替尼聯(lián)用治療中晚期原發(fā)性肝癌，結(jié)果顯示，mOS>18個月，mPFS為9個月，高于前文所述侖伐替尼Ⅲ期臨床試驗，且BCLC B期和C期占比為22%、78%，與Ⅲ期試驗相近。

2020年5月，美國食品藥品監(jiān)督管理局基于IMbrave150[21]的研究數(shù)據(jù)，批準(zhǔn)阿替麗珠單抗與貝伐單抗聯(lián)合用于治療既往未行系統(tǒng)治療、不可切除局部晚期肝癌患者。IMbrave150[21]試驗顯示，阿替麗珠單抗與貝伐單抗聯(lián)合治療組6、12個月的估計生存率分別為84.8%和67.2%，mPFS為6.8個月。而本研究6、12個月的生存率分別為94%和72%，mPFS為9個月，但BCLC C期占比為78%，低于IMbrave150試驗的82%。值得一提的是，本研究中有10例(56%)為既往接受過其他治療(手術(shù)切除、射頻、介入等)后復(fù)發(fā)的患者，而IMbrave150試驗均為初治患者。

除治療療效以外，SBRT和侖伐替尼序貫治療的副反應(yīng)也是需要關(guān)注的重點。本研究中，所有患者的毒性反應(yīng)均可耐受。有7例患者出現(xiàn)1～2級白細(xì)胞、血小板減少或兩者同時減少，但原因未能明確。由于放射治療和靶向治療均可出現(xiàn)白細(xì)胞、血小板減少不良反應(yīng)，且18例患者中有17例合并肝硬化背景，肝硬化合并脾功能亢進亦可使白細(xì)胞、血小板減少。

本研究為小樣本回顧性研究，觀察次數(shù)有限，可能對結(jié)果造成一定偏倚，且無法進行預(yù)后因素分析。

綜上所述，本研究初步證實SBRT序貫侖伐替尼治療中晚期原發(fā)性肝癌是有效、安全的治療手段。為獲取高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，尚需積極開展前瞻性隨機、對照、多中心的大型臨床試驗。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻聲明：紀(jì)曉權(quán)、孫靜負(fù)責(zé)起草及撰寫文章；張愛民、張弢、李文剛、何衛(wèi)平負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集、統(tǒng)計與隨訪；段學(xué)章負(fù)責(zé)修改文章并最終定稿。