孟淑慧， 胥 瑩， 鄒松龍， 張 雪， 吳杰芳

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科， 昆明 650101

肝硬化失代償期是肝硬化的終末階段，病死率高，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，造成巨大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)[1-2]，其預(yù)后評估受到國內(nèi)外研究學(xué)者廣泛關(guān)注，肝臟儲備功能與失代償期肝硬化預(yù)后密切相關(guān)。吲哚菁綠清除試驗15 min滯留率(15-minute retention rate of indocyanine green clearance test, ICGR15)、終末期肝病模型(model of end-stage liver disease, MELD)評分是目前評估肝臟儲備功能的常用方法[3-4]，有研究[5]結(jié)果顯示ICG清除試驗及MELD評分可為失代償肝硬化患者的短期和中期預(yù)后提供可靠的死亡率預(yù)測，但因其各自存在一定的局限性，故新型優(yōu)化的失代償期肝硬化患者預(yù)后模型仍在不斷探索中。2018年，日本學(xué)者Haruki等[6]首次提出凝血酶原國際標(biāo)準(zhǔn)化比值與白蛋白比值(international normalized ratio to albumin ratio, PTAR)，已有研究[7]表明PTAR能夠有效預(yù)測重癥肝硬化患者的預(yù)后。本研究旨在探討PTAR預(yù)測失代償期肝硬化患者的預(yù)后價值，為臨床早期識別和判斷失代償期肝硬化的預(yù)后轉(zhuǎn)歸提供相關(guān)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2016年4月—2017年4月本院消化內(nèi)科收治的失代償期肝硬化患者，診斷均符合2019年版《肝硬化診治指南》[8]，即在肝硬化基礎(chǔ)上，出現(xiàn)門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥如腹水、食管胃靜脈曲張破裂出血、膿毒癥、肝性腦病、肝腎綜合征等。所有患者均經(jīng)病史、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學(xué)檢查或病理組織學(xué)檢查確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性、亞急性肝衰竭；(2)合并血液系統(tǒng)疾病、肝癌及嚴(yán)重心、肺、腎臟疾??；(3)行肝移植術(shù)者；(4)使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料及實驗室指標(biāo) 收集患者性別、年齡、病因、并發(fā)癥、入院后首次的實驗室檢查資料，如Alb、ALT、AST、GGT、ALP、TBil、SCr、TC、血清Na、PT、INR、WBC、Hb、中性粒細(xì)胞計數(shù)，檢測均由本院檢驗科完成。以患者首次入院確診為失代償期肝硬化為隨訪起點，以死亡為終點事件，隨訪2年死亡患者為死亡組，生存患者納入生存組。相關(guān)公式計算方法：PTAR=INR/Alb(g/L)；MELD評分=3.8×ln[TBil(mg/dl)]+9.6×ln[SCr(mg/dl)]+11.2×ln[INR]+6.4×病因(膽汁性或酒精性肝硬化為0，其他原因為1)。

1.2.2 ICG清除試驗檢測ICGR15 儀器型號為日本光電DDG-3300K；注射藥品為吲哚菁綠25 mg/支(丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)有限責(zé)任公司)。檢查過程：(1)碘過敏試驗，確定陰性并簽署知情同意書;(2)患者空腹至少4 h；(3)測定體質(zhì)量，按照每公斤體質(zhì)量0.5 mg用藥來計算ICG給藥量，以滅菌注射用水將ICG稀釋成5 mg/ml；(4)啟動DDG分析儀及數(shù)據(jù)分析軟件，將身高、體質(zhì)量、Hb、ICG用量等輸入儀器；(5)在靜息狀態(tài)下，患者取平臥位，將鼻感光探頭正確連接于鼻翼部；(6)由肘靜脈緩慢注入，同時觀察患者反應(yīng)，在10 s內(nèi)注射完畢。然后經(jīng)DDG分析儀繪制ICG曲線，得出ICGR15數(shù)據(jù)。

1.3 倫理學(xué)審查 本研究方案經(jīng)由昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會審批，批號： PJ-2020-119。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入172例失代償期肝硬化患者，男124例，女48例，平均(52.36±13.10)歲。其中乙型肝炎肝硬化77例，丙型肝炎肝硬化3例，酒精性肝硬化35例，原發(fā)性膽汁性肝硬化34例，藥物性肝炎肝硬化6例，非酒精性脂肪性肝硬化1例，隱源性肝硬化16例。隨訪2年內(nèi)死亡74例，男58例，女16例，平均(54.81±13.64)歲；存活98例，男66例，女32例，平均(50.51±12.44)歲。死亡組與生存組患者年齡、Alb、ALT、AST、ALP、TBil、TC、SCr、血清Na、PT、INR、Hb、PTAR、ICGR15、MELD評分、是否發(fā)生靜脈曲張破裂出血、是否有腹腔積液比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)(表1)。

2.2 PTAR、ICGR15、MELD評分預(yù)測失代償期肝硬化患者2年內(nèi)死亡的診斷價值比較 PTAR、ICGR15、MELD評分預(yù)測失代償期肝硬化患者2年內(nèi)死亡的AUC分別為0.849(95%CI：0.791～0.906，P<0.001)、0.651(95%CI：0.569～0.733，P<0.001)、0.724(95%CI：0.646～0.802，P<0.001)，敏感度分別為 0.797、0.770、0.568，特異度分別為0.786、0.561、0.827；三者聯(lián)合的AUC可提高至0.851，敏感度為0.784，特異度為0.796(圖1，表2)。

表2 3種指標(biāo)預(yù)測失代償期肝硬化患者2年內(nèi)死亡的診斷效能比較

2.3 PTAR、ICGR15、MELD評分對失代償期肝硬化患者2年預(yù)后評價的生存分析 PTAR最佳臨界值為0.05，將所有患者分為高水平PTAR組(PTAR≥0.05組，n=80)和低水平PTAR組(PTAR<0.05組，n=92)，結(jié)果顯示高水平PTAR組患者生存率明顯下降(χ2=60.07，P<0.001)(圖2a)；ICGR15最佳臨界值為41.0%，將所有患者分為高水平ICGR15組(ICGR15≥41.0%，n=100)和低水平ICGR15組(ICGR15<41.0%，n=72)，結(jié)果顯示高水平ICGR15組患者生存率明顯下降(χ2=17.848，P<0.001)(圖2b)；MELD評分最佳臨界值為37.25分，將所有患者分為高水平MELD評分組(MELD評分≥37.25，n=113)和低水平MELD評分組(MELD評分<37.25，n=59)，結(jié)果顯示高水平MELD評分組患者生存率明顯下降(χ2=33.01，P<0.001)(圖2c)。

圖2 不同PTAR、ICGR15、MELD評分患者的Kaplan-Meier生存曲線

2.4 失代償期肝硬化患者2年預(yù)后分析 單因素Cox分析中影響預(yù)后的因素有ICGR15、MELD評分、PTAR≥0.05、Alb、Hb、ALT、AST、ALP、TBil、TC、PT、INR、是否靜脈曲張破裂出血、是否有腹腔積液(P值均<0.05)；運用容忍度、方差膨脹因子檢驗自變量之間的多重共線性，排除了ICGR15、MELD評分、Hb、ALT、ALP、TBil、TC、PT、INR、是否靜脈曲張破裂出血、是否有腹腔積液，最終納入Cox比例風(fēng)險模型的是Alb、AST、PTAR≥0.05。多因素Cox回歸分析顯示，PTAR≥0.05、Alb、AST是患者預(yù)后的獨立影響因素(P值均<0.05)(表3)。

表3 單因素及多因素Cox回歸分析

3 討論

失代償期肝硬化以肝功能減退和門靜脈高壓為主要表現(xiàn)，常出現(xiàn)消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征、繼發(fā)感染等嚴(yán)重并發(fā)癥，患者預(yù)后差，據(jù)報道5年生存率僅為14%[9]。國內(nèi)外許多學(xué)者針對肝硬化發(fā)生、發(fā)展的影響因素進行了大量研究，并建立評估失代償期肝硬化預(yù)后模型，以進行早期預(yù)測。傳統(tǒng)的CTP評分體系具有經(jīng)典、簡單、實用的優(yōu)點，其包含的Alb和PT反映了肝臟合成功能，但該評分也存在固有缺陷，如腹水及肝性腦病等指標(biāo)評價的主觀性，以及尚未考慮肝硬化病因，評分范圍窄，區(qū)分力低等[10]。2001年Kamath等[11]提出了新的評價體系MELD評分，采用客觀的實驗室檢查指標(biāo)替代了CTP評分中腹水、肝性腦病等主觀性指標(biāo)，避免了不同判定者的主觀誤差[12]，TBil、Scr、INR與肝硬化病因(膽汁性、酒精性或其他原因)4項客觀變量對生存率有顯著影響[10]。翟永貞等[13]研究發(fā)現(xiàn)MELD評分是失代償期肝硬化患者1年內(nèi)死亡的獨立預(yù)測因素，AUC為0.853(95%CI：0.805～0.901)，敏感度為0.810，特異度為0.786。Jiang等[14]對198例失代償期肝硬化患者的生存分析顯示，MELD評分≥18可有效預(yù)測失代償期肝硬化患者死亡。然而，Scr和TBil可能會受到治療干預(yù)措施(特別是利尿劑)、敗血癥或溶血的影響[10]，從而導(dǎo)致MELD評分對肝臟疾病嚴(yán)重程度的誤判[11]。

另一項被廣泛用于評估終末期肝病患者的預(yù)后指標(biāo)是ICG。ICG清除試驗是目前國內(nèi)外學(xué)者公認(rèn)的動態(tài)反映肝臟儲備功能較敏感的方法[15]，能反映肝硬化的功能障礙，秦華等[16]研究認(rèn)為ICGR15可以預(yù)測肝硬化失代償期及慢性肝衰竭的發(fā)生，AUC分別為88.3%、83.9%。Stauber等[17]通過對90例失代償期肝硬化患者的研究顯示，與ICG血漿清除速率相比，MELD評分在預(yù)測90 d生存率方面具有更高的診斷準(zhǔn)確率(AUC：0.89 vs 0.71)，MELD評分最佳臨界值為22，為預(yù)測90 d生存率提供了最佳區(qū)分。Cheng等[5]對98例失代償期乙型肝炎肝硬化患者的研究亦顯示MELD評分的預(yù)測能力優(yōu)于ICG。盡管ICGR15用于評估失代償期肝硬化具有一定價值，但TBil升高會影響ICGR15評估的準(zhǔn)確性[18]，TBil在代謝過程中會與ICG競爭血漿蛋白，當(dāng)TBil達30 mg/L時，ICG檢測的準(zhǔn)確性將大大降低[19]，因此，需要新的評價指標(biāo)彌補其受TBil影響的不足。

PTAR由Alb及INR計算得出，二者反映肝臟的合成功能，作為預(yù)測患者死亡風(fēng)險的重要因素[20]，Haruki等[6]通過對199例因肝細(xì)胞癌而接受擇期肝切除術(shù)的患者進行回顧性分析顯示，PTAR可作為肝細(xì)胞癌切除術(shù)后預(yù)測遠期預(yù)后不良的新指標(biāo)，是影響總生存率的獨立預(yù)后因素，AUC為0.712(95%CI：0.617～0.806，P<0.001)，HR為2.797(95%CI：1.556～5.030)。肝硬化患者同肝細(xì)胞癌切除術(shù)后患者一樣，也存在肝功能異常和儲備減少。Gao等[7]對865例重癥肝硬化患者進行的一項大型回顧性研究中，首次從外部驗證了PTAR是重癥肝硬化患者不良預(yù)后獨立且重要的影響因素，AUC為0.72(95%CI：0.68～0.75)，HR為2.71(95%CI：1.99～3.68)，PTAR越高，患者預(yù)后越差?？祵幍萚21]研究顯示PTAR是影響乙型肝炎肝硬化患者發(fā)展為慢加急性肝衰竭(ACLF) 的獨立危險因素，PTAR及MELD評分是影響酒精性肝硬化患者發(fā)展為ACLF的獨立危險因素。其另一項研究[22]納入195例乙型肝炎肝硬化患者，并聯(lián)合ICG與PTAR建立PTAR-ICGR15模型，該模型AUC為0.860(95%CI：0.803～0.905)，對乙型肝炎肝硬化患者ACLF的發(fā)生具有較好的預(yù)測價值，當(dāng)PTAR-ICGR15≥-1.71時，提示ACLF發(fā)生風(fēng)險較高。

本研究發(fā)現(xiàn)失代償期肝硬化患者隨訪2年死亡組的PTAR明顯高于生存組，PTAR、ICGR15及MELD評分預(yù)測患者2年預(yù)后的最佳臨界值分別為0.05、41.00%、37.25分，AUC分別為0.849、0.651、0.724，三者聯(lián)合時AUC僅提高至0.851，故單獨使用PTAR其診斷效能很高(敏感度為0.797，特異度為0.786)。生存分析提示高水平PTAR組(PTAR≥0.05組)和高水平ICG組(ICGR15≥41.0%)患者生存率明顯降低。多因素Cox回歸分析顯示PTAR≥0.05及AST是患者2年死亡的獨立危險因素，而Alb可作為失代償期肝硬化患者的保護性因素。

本研究尚存在一定的局限性。首先，作為單中心回顧性研究，隨訪病例數(shù)較少，尚需多中心、大樣本、前瞻性的研究進一步驗證。其次，納入病例中乙型肝炎肝硬化占比較大，其他病因肝硬化分布較為分散且樣本量偏少，因不同病因肝硬化患者的自然病程并不完全相同，將不同病因肝硬化患者納入總體分析可能存在一定偏倚。由于此次納入病例數(shù)較少，本研究未能針對PTAR在不同病因肝硬化患者中的分布及預(yù)測價值進行分層分析，尚需進一步設(shè)計相關(guān)研究探明不同病因肝硬化患者PTAR及其對預(yù)后的影響。

綜上，以實驗室指標(biāo)為基礎(chǔ)的PTAR其優(yōu)勢是簡單、客觀、方便，能夠快速評估失代償期肝硬化患者的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后，單獨用以預(yù)測失代償期肝硬化患者預(yù)后的準(zhǔn)確性仍較高，PTAR≥0.05提示死亡發(fā)生風(fēng)險較高。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻聲明：胥瑩、孟淑慧負(fù)責(zé)課題設(shè)計，資料分析；孟淑慧負(fù)責(zé)收集數(shù)據(jù)，撰寫論文；鄒松龍、張雪、吳杰芳參與數(shù)據(jù)采集及工作支持；胥瑩負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章，修改論文，并最后定稿。