朱蕗穎， 李雨晨， 鄧?yán)A， 王晶桐

北京大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院， 北京大學(xué)人民醫(yī)院 老年科， 北京 100044

隨著我國經(jīng)濟(jì)水平的提升及生活方式的改變，非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)已成為我國主要的慢性肝病類型。NAFLD是一種與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷，其主要疾病譜包括非酒精性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、肝硬化和肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)。越來越多的證據(jù)表明，NAFLD與多種肝外疾病密切相關(guān)，且NAFLD患者的三大死亡原因?yàn)樾难懿l(fā)癥、肝外惡性腫瘤和肝臟相關(guān)并發(fā)癥，提示應(yīng)關(guān)注NAFLD相關(guān)肝外疾病的評(píng)估及干預(yù)。

1 NAFLD流行病學(xué)

NAFLD在全球范圍內(nèi)的患病率約為25.24%，其中中東和南美地區(qū)患病率最高，非洲地區(qū)最低[1]。在我國，上海、廣東、陜西等多省市近20年間先后開展了基于大樣本量人口學(xué)的患病率調(diào)查，發(fā)現(xiàn)經(jīng)B超診斷的成人NAFLD患病率在12.9%～43.3%[2]。隨著時(shí)間的推移， 我國NAFLD患病率呈上升趨勢(shì)，全國范圍內(nèi)NAFLD的總體患病率估計(jì)為29.2%[3]。

NAFLD患病率的上升帶來了沉重的疾病負(fù)擔(dān)。一項(xiàng)基于中國、法國、德國等8國數(shù)據(jù)的預(yù)測(cè)模型[4]提示，我國將成為全球NAFLD患病率最高的國家，到2030年我國NAFLD患者將達(dá)到3.15億，同時(shí)晚期肝病和肝病相關(guān)病死率將增加1倍以上。NAFLD患者中肝臟特異性病死率及總病死率分別為0.77/千人年和11.77/千人年[1]。提示應(yīng)重視對(duì)NAFLD的早期篩查，積極預(yù)防其進(jìn)展至肝硬化。

2 NAFLD相關(guān)肝外疾病

與NAFLD相關(guān)的主要肝外疾病及聯(lián)系見表1。

表1 NAFLD相關(guān)肝外疾病及二者之間的聯(lián)系

2.1 代謝綜合征 肝臟是人體內(nèi)脂質(zhì)代謝的主要器官，肝內(nèi)脂質(zhì)分解、合成以及輸出的任一環(huán)節(jié)異常均可導(dǎo)致脂質(zhì)在肝內(nèi)沉積，進(jìn)一步促進(jìn)脂肪肝的發(fā)生。目前公認(rèn)NAFLD的發(fā)生發(fā)展與胰島素抵抗和代謝綜合征組分密切相關(guān)，尤其是腹型肥胖和2型糖尿病[54]。亦有觀點(diǎn)認(rèn)為NAFLD是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)[55]。由于NAFLD與代謝功能障礙密切相關(guān)，來自22個(gè)國家的國際專家小組提出了新的命名方法——代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)[56]，明確地將NAFLD歸為代謝紊亂性疾病，其診斷基于對(duì)肝脂肪變性(肝組織學(xué)，非侵入性生物標(biāo)志物或影像學(xué))的檢測(cè)，并需要滿足以下3點(diǎn)之一：超重或肥胖、患2型糖尿病、體型正?；蚱莸橛写x紊亂[6]。相較于既往的排除性診斷，新定義根據(jù)疾病的主要驅(qū)動(dòng)因素即代謝功能障礙作為陽性標(biāo)準(zhǔn)而開發(fā)，與飲酒或其他肝病無關(guān)，這一診斷有助于縮小原命名方法中的異質(zhì)性而傾向于識(shí)別同質(zhì)的患者群體。依據(jù)這一新定義，亞太肝病學(xué)會(huì)[7]、拉丁美洲肝病學(xué)會(huì)[8]相繼公布了MAFLD的診療建議，以推動(dòng)各地區(qū)對(duì)MAFLD的研究與探討。

2.2 心血管疾病 心血管疾病也是NAFLD患者的主要死因之一。早期一項(xiàng)隊(duì)列研究[9]對(duì)420例NAFLD患者進(jìn)行了平均7.6年的隨訪，發(fā)現(xiàn)與非NAFLD患者相比，NAFLD患者的全因死亡率更高，其三大死因分別為肝外惡性腫瘤、缺血性心臟病和肝病?；诿绹谌稳珖】岛蜖I(yíng)養(yǎng)調(diào)查的前瞻性隊(duì)列研究[10]得出了同樣的結(jié)論。一項(xiàng)納入了16項(xiàng)研究的薈萃分析[11]顯示，NAFLD人群中發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)較對(duì)照人群顯著增加[比值比(OR)=1.6]。新近的證據(jù)[12-13]進(jìn)一步強(qiáng)化了二者的關(guān)系，NAFLD不但會(huì)促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，還會(huì)顯著增加患心肌病(主要是左心室肥厚)的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致瓣膜性心臟病(主動(dòng)脈瓣及二尖瓣為主)、心功能不全、心律失常(主要是房顫、QT間期延長(zhǎng))以及某些心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)缺陷(如束支傳導(dǎo)阻滯)。其間的病理生理學(xué)機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為除胰島素抵抗外,還可能涉及促炎通路、氧化應(yīng)激和腸道菌群等其他途徑[57]。基于現(xiàn)有證據(jù)，2018年美國肝病學(xué)會(huì)的實(shí)踐指南建議所有NAFLD患者都應(yīng)考慮對(duì)共存的心臟代謝危險(xiǎn)因素進(jìn)行積極的干預(yù)。

2.3 肝外腫瘤 肝外腫瘤是NAFLD三大死因之一，已有報(bào)道NAFLD患者患肝外惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，包括結(jié)直腸癌[風(fēng)險(xiǎn)比(HR)=2.01～2.96][14-15]、結(jié)直腸腺瘤(HR=1.42)[16]、乳腺癌(HR=1.20～1.92)[16-17]、食管癌(HR=1.46)[18]、胃癌(HR=1.26～3.58)[15,18]、皮膚癌(HR=1.22)[17]、胰腺癌(OR=2.12)[19]、前列腺癌(OR=1.36)[19]等?；谖覈鐓^(qū)居民的隊(duì)列研究[20]提示，男性NAFLD患者患甲狀腺癌(HR=2.79)、肺癌(HR=1.23)的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。NAFLD與肝外腫瘤發(fā)病的相關(guān)機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為NAFLD患者的胰島素抵抗、胰島素樣生長(zhǎng)因子軸上調(diào)、脂聯(lián)素表達(dá)下調(diào)、腫瘤壞死因子α(TNFα)表達(dá)增加等可能是潛在的致癌因素[15]。

2.4 慢性腎臟病 多項(xiàng)研究表明NAFLD患者患慢性腎臟病的風(fēng)險(xiǎn)增加。一項(xiàng)納入了約64 000名受試者的薈萃分析[21]顯示，NAFLD患者合并慢性腎臟病的比例顯著高于對(duì)照組(OR=2.12)。新近一項(xiàng)納入9個(gè)隊(duì)列研究、約96 000名受試者的薈萃分析[22]提示，NAFLD人群發(fā)生慢性腎臟病的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于對(duì)照組(HR=1.37)。一項(xiàng)NASH患者的隊(duì)列研究[23]觀察到，經(jīng)過1年的生活方式干預(yù)后，肝臟組織學(xué)的改善與腎功能的改善獨(dú)立相關(guān)。這些證據(jù)進(jìn)一步強(qiáng)化了NAFLD與慢性腎臟病之間的相關(guān)性。

2.5 內(nèi)分泌疾病

2.5.1 多囊卵巢綜合征 越來越多的橫斷面研究證實(shí)了多囊卵巢綜合征與NAFLD患病率相關(guān)。針對(duì)肥胖女性的小樣本量臨床研究[24-25]發(fā)現(xiàn)，NAFLD女性患多囊卵巢綜合征的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加(分別為51%、71%)。2020年一項(xiàng)病例對(duì)照研究[26]顯示，患有多囊卵巢綜合征的成年女性患NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)較非多囊卵巢綜合征女性高3倍以上。近期墨西哥的臨床研究[27]也驗(yàn)證了多囊卵巢綜合征與NAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。有學(xué)者[28]發(fā)現(xiàn)合并NAFLD的多囊卵巢綜合征患者較其他多囊卵巢綜合征患者游離雄激素水平更高，考慮二者的關(guān)系可能與高雄激素血癥有關(guān)，而另有學(xué)者[29-30]認(rèn)為多囊卵巢綜合征對(duì)NAFLD的促進(jìn)作用應(yīng)歸因于肥胖、胰島素抵抗等代謝綜合征的共同通路。

2.5.2 甲狀腺功能減退癥 因甲狀腺激素參與體質(zhì)量、脂質(zhì)代謝和胰島素抵抗的調(diào)節(jié)，甲狀腺功能減退癥可能通過血脂異常和肥胖促進(jìn)NAFLD的發(fā)展。一項(xiàng)病例對(duì)照研究[31]顯示， NAFLD患者患甲狀腺功能減退癥的風(fēng)險(xiǎn)較對(duì)照組顯著增加。系統(tǒng)評(píng)價(jià)[32]提示NAFLD中甲狀腺功能減退的患病率為15.2%～36.3%。一項(xiàng)橫斷面研究[33]觀察到在原發(fā)性甲狀腺功能減退癥的患者中，其NAFLD的患病率較高。

2.5.3 生長(zhǎng)激素缺乏癥 生長(zhǎng)激素缺乏可減少內(nèi)臟脂肪堆積，并直接抑制肝細(xì)胞的脂肪生成，同時(shí)通過生長(zhǎng)激素-胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor 1, IGF-1)軸上調(diào)IGF-1，后者可加速細(xì)胞凋亡并使肝星狀細(xì)胞失活，從而改善纖維化[34]。日本一項(xiàng)小樣本量研究[35]探究了NAFLD與成人生長(zhǎng)激素缺乏癥之間的潛在聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)該群體中NAFLD患病率顯著高于對(duì)照組，生長(zhǎng)激素替代療法明顯降低了患者外周血中肝酶濃度，改善了肝組織學(xué)變化，同時(shí)肝纖維化評(píng)分改善。但成人生長(zhǎng)激素缺乏癥發(fā)病率較低、研究樣本量較少，仍需大樣本、多中心研究來驗(yàn)證兩者間的相關(guān)性。

2.6 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS) 患有代謝綜合征和NAFLD的患者往往因?yàn)榉逝謱?dǎo)致上呼吸道塌陷、氣道水腫，導(dǎo)致睡眠中慢性間歇性缺氧，而致使肝脂質(zhì)代謝關(guān)鍵步驟功能異常、動(dòng)脈粥樣硬化、加重胰島素抵抗、促進(jìn)肝脂肪變性和纖維化，每一種均與NAFLD的發(fā)生發(fā)展相關(guān)[42]。一項(xiàng)薈萃分析[43]提示OSAHS與NAFLD、NASH和肝纖維化的患病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。另一項(xiàng)針對(duì)兒童及青少年的薈萃分析[44]也得出了相似結(jié)果。睡眠呼吸暫停-低通氣指數(shù)不僅是衡量OSAHS嚴(yán)重程度的標(biāo)志，也是NAFLD患者中肝纖維化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[45]。但連續(xù)氣道正壓治療對(duì)NAFLD是否存在保護(hù)作用尚存爭(zhēng)議[58-59]，有待更多的研究指導(dǎo)合并疾病的治療。

2.7 骨質(zhì)疏松癥 骨質(zhì)疏松癥與NAFLD的關(guān)系近年來逐漸引起關(guān)注。上海的一項(xiàng)基于當(dāng)?shù)?0歲以上的人群的橫斷面研究[36]顯示，男性NAFLD患者患骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，而在女性中未觀察到類似改變。一項(xiàng)薈萃分析[37]顯示NAFLD組患者與對(duì)照組患者的骨礦物質(zhì)密度無顯著差異。另一項(xiàng)薈萃分析[38]得出了相似結(jié)論，NAFLD患者與對(duì)照組患者其不同部位(全身、腰椎或股骨)的骨礦物質(zhì)密度均無顯著差異，而與既往的骨質(zhì)疏松病史顯著相關(guān)。

2.8 血液系統(tǒng)疾病 有證據(jù)表明，血清鐵蛋白水平升高與胰島素抵抗、肝臟鐵和脂肪含量升高有關(guān)。一項(xiàng)基于肝活檢證實(shí)的成人NAFLD的研究[51]發(fā)現(xiàn)，血清鐵蛋白>1.5倍正常上限的NAFLD患者肝組織學(xué)表現(xiàn)更重、NASH的比例更高，此外血清鐵蛋白還是NAFLD患者晚期肝纖維化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。另一項(xiàng)研究[52]探究了NAFLD患者肝內(nèi)鐵染色定位與組織學(xué)特點(diǎn)的聯(lián)系，研究者根據(jù)鐵染色的肝內(nèi)定位將患者分為肝細(xì)胞染色組、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)染色組和肝細(xì)胞/網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)混合染色組，發(fā)現(xiàn)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)組的患者表現(xiàn)為更重的門靜脈炎癥、肝細(xì)胞氣球樣變、纖維化水平及更高的NASH比例。上述證據(jù)已經(jīng)過反復(fù)的驗(yàn)證，基于鐵蛋白與NAFLD之間的關(guān)系，日本開發(fā)出一種基于血清鐵蛋白、空腹胰島素水平和Ⅳ型膠原7S三者加權(quán)得分的無創(chuàng)臨床評(píng)分系統(tǒng)——NAFIC評(píng)分系統(tǒng)，經(jīng)驗(yàn)證可作為良好的預(yù)測(cè)NASH的臨床篩查工具[5,53]。

2.9 皮膚病變 多項(xiàng)觀察性研究[46-48]發(fā)現(xiàn)，銀屑病與NAFLD存在較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，在調(diào)整了代謝等混雜因素后，二者仍顯著相關(guān)。銀屑病患者中NAFLD的估計(jì)患病率較健康對(duì)照人群高2倍以上[49]。一項(xiàng)基于老年人群(年齡>55歲)的大型前瞻性隊(duì)列研究[50]通過構(gòu)建多變量邏輯回歸模型評(píng)估銀屑病和NAFLD之間的關(guān)系，在調(diào)整人口學(xué)特征、生活方式和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果后發(fā)現(xiàn)銀屑病是NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。病理生理研究[46,60]提示脂肪組織代謝異常導(dǎo)致的慢性低度炎癥為始動(dòng)因素，其后通過持續(xù)釋放TNF、IL-6、IL-17等促炎介質(zhì)參與銀屑病的發(fā)生發(fā)展。

2.10 肌少癥 亞洲肌少癥工作組[61]將肌少癥定義為“與年齡相關(guān)的肌肉質(zhì)量減少，并存肌肉力量和/或軀體功能下降”，在實(shí)際研究中常用骨骼肌指數(shù)進(jìn)行估算。實(shí)驗(yàn)和臨床數(shù)據(jù)[39]表明，NAFLD與肌少癥之間的關(guān)系在病理生理學(xué)上是復(fù)雜且雙向的。一項(xiàng)來自美國的大樣本量橫斷面調(diào)查提示NAFLD與肌少癥患病率獨(dú)立相關(guān)[62]。韓國一項(xiàng)大型回顧性隊(duì)列研究[40]發(fā)現(xiàn)，與增齡相關(guān)的骨骼肌質(zhì)量減少是NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，骨骼肌指數(shù)增加與NAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)降低顯著相關(guān)(HR=0.69)。最近一篇納入了19項(xiàng)研究的薈萃分析[41]顯示，肌少癥的受試者患NAFLD、NASH的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(OR值分別為 1.33、2.42)。目前認(rèn)為衰老、肥胖及胰島素抵抗、脂肪組織功能障礙、GH-IGF-1軸等可能參與了肌少癥與NAFLD的相互作用。

3 總結(jié)

NAFLD作為一種多系統(tǒng)疾病，其疾病負(fù)擔(dān)已經(jīng)從肝臟相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)延伸到心血管疾病、肝外腫瘤、慢性腎臟病、阻塞性睡眠呼吸暫停、內(nèi)分泌疾病、血液系統(tǒng)問題、銀屑病及骨骼肌肉相關(guān)疾病。根據(jù)當(dāng)前證據(jù)，有必要提高對(duì)這些疾病的認(rèn)識(shí)和篩查。同時(shí)應(yīng)注意，現(xiàn)有的證據(jù)以觀察性研究為主，由于樣本量及地域差異等因素，有必要進(jìn)行前瞻性研究，以更全面準(zhǔn)確地評(píng)估當(dāng)前結(jié)論。對(duì)NAFLD合并上述疾病風(fēng)險(xiǎn)增加的認(rèn)識(shí)能夠促使臨床醫(yī)生以前瞻性的觀點(diǎn)建議患者進(jìn)行生活方式的改變、藥物的干預(yù)以期延緩或遏制上述合并疾病的發(fā)生，并在制定NAFLD的治療策略時(shí)充分考慮上述合并癥的風(fēng)險(xiǎn)與收益。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：朱蕗穎負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，查閱文獻(xiàn)，撰寫論文；李雨晨、鄧?yán)A參與文獻(xiàn)審核、修改論文；王晶桐負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。