鄒志業(yè)，何習(xí)斯，文莎，馮永文，吳明

深圳市第二人民醫(yī)院(深圳大學(xué)第一附屬醫(yī)院)重癥醫(yī)學(xué)科，廣東深圳 518035

中國(guó)重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)的發(fā)展始于20世紀(jì)80年代[1]，該學(xué)科給重癥患者提供了有效的器官功能支持系統(tǒng)理論。自2003年發(fā)生嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)疫情后，中國(guó)重癥醫(yī)學(xué)發(fā)展迅速，越來越多的重癥患者得到了重癥監(jiān)護(hù)治療[2]。低體重通常與營(yíng)養(yǎng)狀況差及不良的健康狀況相關(guān)[3]。在重癥患者中，體重指數(shù)(BMI)低可能使患者面臨肌肉減少癥及功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)[4]；肌肉減少癥會(huì)影響患者的運(yùn)動(dòng)能力[5]，功能障礙則可導(dǎo)致并發(fā)癥高發(fā)且預(yù)后較差。一項(xiàng)Meta分析證實(shí)，患者的BMI與病死率之間存在“U形”或“J形”關(guān)聯(lián)[6]。低體重患者不僅需要更高的醫(yī)療費(fèi)用[7]，而且預(yù)后更差。在成人外科危重癥患者中，BMI＜18.5 kg/m2是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]。在兒科監(jiān)護(hù)病房中，低體重亦為患兒短期及長(zhǎng)期預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[4,9]；而在不同年齡的成人重癥患者中，低體重與預(yù)后關(guān)系的研究報(bào)道較少。本研究利用大樣本量數(shù)據(jù)庫(kù)探討低體重對(duì)不同年齡重癥患者28 d死亡及其他臨床結(jié)局的影響。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)庫(kù)介紹 研究數(shù)據(jù)提取自在線國(guó)際數(shù)據(jù)庫(kù)——Medical Information Mart for Intensive CareⅢ(MIMIC-Ⅲ)，它是在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)的資助下，由來自貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心、麻省理工學(xué)院、牛津大學(xué)及麻省總醫(yī)院的急診科醫(yī)師、重癥科醫(yī)師、計(jì)算機(jī)科學(xué)專家等共同建立的，包含2002－2011年Beth Israel Deaconess醫(yī)療中心重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)患者的數(shù)據(jù)。為保護(hù)隱私，數(shù)據(jù)庫(kù)中所有患者身份均被取消，不需要知情同意。

1.2 數(shù)據(jù)獲取流程及許可 在完成合作機(jī)構(gòu)培訓(xùn)倡議(CTCI)課程后，對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)的訪問獲得了貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心及美國(guó)麻省理工學(xué)院附屬機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)的批準(zhǔn)；同時(shí)通過了保護(hù)人類研究參與者考試(證書編號(hào)：35951237)，并獲得了該數(shù)據(jù)庫(kù)的下載及使用權(quán)。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)在ICU停留時(shí)間超過24 h；(3)初始體重及身高數(shù)據(jù)均無缺失。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)于多次入住ICU的患者，只使用第一次入住ICU的數(shù)據(jù)。納入符合上述標(biāo)準(zhǔn)的17 134例重癥患者。

1.4 數(shù)據(jù)提取 從數(shù)據(jù)庫(kù)中提取17 134例患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、基礎(chǔ)疾病、生命體征、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及疾病嚴(yán)重程度評(píng)分等數(shù)據(jù)。所有實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)均提取患者入住ICU后首個(gè)24 h內(nèi)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)(即基線值)，以及入住ICU期間的極值[即最大值(max)、最小值(min)]。

1.5 分組及臨床結(jié)局 根據(jù)入住ICU時(shí)患者的年齡分成兩組：低齡組(＜65歲)7986例與高齡組(≥65歲)9148例。根據(jù)BMI分成兩組：低體重組(BMI＜18.5 kg/m2)458例與非低體重組(BMI ≥18.5 kg/m2)16 676例。臨床結(jié)局：主要結(jié)局為28 d病死率；次要結(jié)局包括膿毒癥、膿毒癥休克與急性腎功能不全患病率，序貫器官衰竭評(píng)分(SOFA)、機(jī)械通氣時(shí)間及ICU住院時(shí)間等。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Stata 15.1軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。各變量異常值處理方式為刪除數(shù)據(jù)框里99%以上及1%以下的數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(Q1，Q3)表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。使用單因素logistic回歸篩選變量，并將P＜0.05的變量納入多因素logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 不同體重及年齡重癥患者基本資料比較17 134例重癥患者篩選流程見圖1。對(duì)于全部17 134例重癥患者，低體重組的年齡，近期體重下降及急診入院比例，慢性阻塞性肺疾病(COPD)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及癌癥、膿毒癥、急性腎功能不全患病率，機(jī)械通氣時(shí)間及28 d病死率均高于非低體重組，男性、高血壓、糖尿病比例及BMI低于非低體重組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。對(duì)于7986例低齡重癥患者，低體重組的近期體重下降、急診入院比例，COPD、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、癌癥、膿毒癥、急性腎功能不全患病率及28 d病死率比例均高于非低體重組，男性及高血壓比例、年齡、BMI及最高白細(xì)胞低于非低體重組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。對(duì)于9148例高齡重癥患者，低體重組的年齡，近期體重下降、急診入院比例，COPD、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、癌癥及急性腎功能不全患病率，機(jī)械通氣時(shí)間及28 d病死率均高于非低體重組，BMI，男性、高血壓及糖尿病比例低于非低體重組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，表1)。

圖1 MIMIC-Ⅲ數(shù)據(jù)庫(kù)重癥患者篩選流程圖Fig.1 Flow diagram of screening subjects from MIMIC-ⅢMIMIC-Ⅲ. 重癥患者醫(yī)療信息數(shù)據(jù)庫(kù)

P＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001 χ2/t/Z 6.407 62.335-29.474 128.590＜0.001 16.590＜0.001＜0.001 0.852 0.042 0.012 0.002 23.490 33.934 0.035 4.135 6.307 9.454 0.831 0.322-0.214-1.017 0.131 0.172 0.121 0.019＜0.001 0.512 0.852 0.002 2.330 1.883-1.567 5.545 3.588-0.653-0.184 9.574(n=9148)組(n=8887)重6.08 13.14體組低4(3, 7)齡非76.8±7.3 5047(56.8)27.92±322(3.6)6446(72.5)4888(55.0)2717(30.6)3146(35.4)203(2.3)316(3.6)746(8.4)14.56±869.05±511.24 3366(37.9)445(5.0)811(9.1)18.0(6.0, 82.2)3.05(1.82, 5.95)1069(12.0)組(n=261)(n=7986)高重1.41 10.61體低79.8±7.9 84(32.2)16.82±46(17.6)219(83.9)104(39.8)36(13.8)91(34.9)11(4.2)17(6.5)36(13.8)14.38±554.67±365.14 111(42.5)18(6.9)4(2, 6)35(13.4)36.5(14.0, 106.0)8.23(5.25, 13.61)8.30(5.55, 13.38)3.18(1.75, 5.32)48(18.4)0.041 P＜0.001＜0.001 0.010＜0.001 0.062 0.771 0.018 0.019 0.007 0.026 0.322 0.032 0.421 0.190 0.013 0.142 0.211 0.481 0.008 χ2/t/Z-2.043 56.639-23.644 167.950＜0.001 6.575 37.792 3.491 0.085 5.551 5.480 7.406-2.233-0.987 4.583 0.664-1.298 6.204 1.483 1.255-0.700 7.023較比料組(n=7789)7.82 8.66 914.69資體重本低287(3.7)70(0.9)164(2.1)553(7.1)376(4.8)4(2, 6)672(8.6)531(6.8)基組非50.9±11.3 5170(66.4)29.87±5732(73.6)3155(40.5)1914(24.6)1365(17.6)14.61±2483(31.9)者齡1153.42±19.6(5.3, 107.6)7.84(4.94, 14.16)2.81(1.59, 5.96)分患評(píng)癥竭重衰的1.79 8.24官齡組(n=197)器年貫(n=17 134)低80(40.6)重體44(22.4)37(18.8)37(18.8)33(16.8)5(2.5)9 (4.6)24(12.2)77(39.1)12(6.1)4(2, 6)27(13.7)23(11.7)和低49.3±11.9 16.68±161(81.7)13.21±重922.63±753.67 25.2(11.4, 102.0)8.05(4.84, 17.08)2.56(1.78, 5.00)體同；SOFA. 序不P 0.012 0.996 0.002 0.191 0.201 0.008 0.110 0.057 0.671 0.541病疾1＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001肺表Tab.1 Comparison of basicdata of intensivecare patients with differentBMIandage χ2/t/Z 2.524 121.002-36.795 291.084＜0.001 22.511 54.371 31.330 0.001 9.264 12.136 17.217-1.320-1.274 6.971 2.500-1.900 11.719 3.599 0.424-0.615 17.675性塞阻性組(n=16 676)重7.02 11.27 892.82體低部非64.7±15.9 609(3.7)8043(48.2)4631(27.8)4511(27.1)273(1.6)480(2.9)1299(7.8)5849(35.1)821(4.9)4(2, 6)1483(8.9)1600(9.6)；COPD. 慢全10217(61.3)28.83±12 178(73.0)14.58±1131.63±18.7(5.7, 93.8)2.95(1.71, 5.95)數(shù)指重組(n=458)重1.59 9.67 BMI. 體體低66.6±18.0 164(35.8)16.76±90(19.7)380(83.0)141(30.8)73(15.9)124(27.1)16(3.5)26(5.7)60(13.1)13.87±864.53±712.15 188(41.0)30(6.6)4(2, 6)62(13.5)29.2(12.0, 106.0)8.13(5.17, 14.17)8.10(5.23, 13.80)2.78(1.78, 5.21)71(15.5)＞10%；輕減(%)]106/L)重(%)]體意[例刻非全(%)]炎109/L)(×[例[h, M(Q1, Q3)]指(%)]* [例胞(%)](%)]胞(×[d, M(Q1, Q3)], x±s)細(xì)(%)][例克節(jié)全不間(%)]降間巴細(xì)[例休不, M(Q1, Q3)]下能時(shí)[d, M(Q1, Q3)]關(guān)時(shí)征[例濕降[例[例壓院果病能(x±s)白淋局癥癥功氣間重特(歲下入癥血尿功風(fēng)癥結(jié)高低結(jié)毒毒腎通時(shí)院亡床齡性重診并高糖心COPD類癌驗(yàn)最最床膿膿性械院*體臨年男BMI (kg/m2, x±s)體急合化臨SOFA[分急機(jī)住ICU住28 d死

2.2 Logistic回歸分析重癥患者28 d死亡的危險(xiǎn)因素

以28 d死亡為因變量(死亡=1，存活=0)，分別以年齡(高齡=1，低齡=0)、性別(男性=1，女性=0)、體重(低體重=1，非低體重=0)、體重下降(有=1，無=0)、入院方式(急診入院=1，其他=0)、高血壓、糖尿病、心功能不全、COPD、癌癥、急性腎功能不全、膿毒癥、膿毒癥休克(均為有=1，無=0)、SOFA評(píng)分、最高白細(xì)胞、最低淋巴細(xì)胞(均為連續(xù)變量)為自變量進(jìn)行單因素logistic分析，結(jié)果顯示高齡、低體重、體重下降、急診入院、心功能不全、COPD、癌癥、SOFA評(píng)分、急性腎功能不全、膿毒癥、膿毒癥休克、最高白細(xì)胞和最低淋巴細(xì)胞均為死亡的影響因素。將上述影響因素納入多因素logistic分析，因?yàn)榧毙阅I功能不全與SOFA評(píng)分、膿毒癥與膿毒癥休克等變量有多重共線性問題，根據(jù)對(duì)logistic模型影響的大小，最終只納入SOFA評(píng)分與膿毒癥休克，另外，COPD納入多因素分析后也顯示出多重共線性問題，且其對(duì)最終模型影響小，故將其排除。最后結(jié)果顯示，癌癥及SOFA評(píng)分高為重癥患者28 d死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)。

2.3 體重與年齡的交互效應(yīng) 根據(jù)表2結(jié)果，采用logistic多元回歸分析方法調(diào)整P＜0.05及有臨床意義的變量(性別、糖尿病、心功能不全、癌癥、SOFA評(píng)分及膿毒癥休克)后，相對(duì)于非低體重的低齡組，低體重低齡(OR=1.77，95%CI 1.24～3.14，P=0.004)、非低體重高齡(OR=1.84，95%CI 1.64～2.08，P＜0.001)及低體重高齡(OR=2.95，95%CI 2.09～4.17，P＜0.001)均為重癥患者28 d死亡的危險(xiǎn)因素(圖2)。

圖2 重癥患者體重與年齡的交互效應(yīng)Fig.2 Interaction between weight and age of intensive care patients

表2 單因素及多因素logistic回歸分析重癥患者28 d死亡的影響因素Tab.2 Univariate and multivariate logistic regression analysis of influencing factors of 28-day mortality of intensive care patients

3 討 論

隨著重癥醫(yī)學(xué)的發(fā)展，重癥患者得到重癥監(jiān)護(hù)及治療的比例越來越高，對(duì)重癥疾病危險(xiǎn)因素的研究也越來越多[10]。雖然體重過輕的人群較以前減少[11]，但體重過輕患者仍是住院的高危人群[3]。Rajala等[12]對(duì)722例80歲以下患者進(jìn)行的前瞻性縱向隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，體重過輕(BMI＜18.5 kg/m2)的成年人死亡率增高。Gupta等[8]對(duì)793例外科手術(shù)患者進(jìn)行分析也發(fā)現(xiàn)，與正常體重的患者相比，體重過輕成年人的手術(shù)病死率高。Luchsinger等[13]使用Medicare數(shù)據(jù)集分析也得出，低體重的老年人住院相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加了1.22(95%CI 1.1～1.4)倍。Locher等[14]進(jìn)行了一項(xiàng)縱向研究，發(fā)現(xiàn)平均年齡為75.3歲的983例體重過輕患者的3年死亡率高于BMI較高者。本研究對(duì)大樣本量的重癥患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示與非低體重的低齡組患者相比，低體重低齡、非低體重高齡及低體重高齡均為重癥患者短期死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，低體重是不同年齡重癥患者短期死亡的危險(xiǎn)因素。

低體重患者的其他臨床結(jié)局也相對(duì)較差。Takahashi等[3]對(duì)21 019例60歲以上人群進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，BMI＜18.5 kg/m2者在一年內(nèi)住院的風(fēng)險(xiǎn)是BMI≥18.5 kg/m2者的1.6倍。本研究的全隊(duì)列及各年齡亞組結(jié)果均顯示，低體重組急診入院的比例均明顯高于非低體重組。有研究發(fā)現(xiàn)，體重減輕可以改善肥胖或超重患者的預(yù)后[15]，但患者體重下降至低體重是全因死亡、癌癥死亡及心血管死亡的一個(gè)重要預(yù)測(cè)因素[16]。本研究行單因素logistic分析也發(fā)現(xiàn)體重下降是重癥患者28 d死亡的危險(xiǎn)因素。橫斷面調(diào)查研究顯示，在發(fā)展中國(guó)家6個(gè)月～15歲的低BMI兒童中，寄生蟲感染的患病率較高[17]。在美國(guó)，2～19歲的體重過輕兒童及青少年接受骨科手術(shù)時(shí)，手術(shù)部位感染的發(fā)生率也較高[18]。很多研究已經(jīng)證實(shí)，低體重患者更易發(fā)生感染[19]。本研究亦顯示，低體重患者的膿毒癥患病率更高。體重與血壓相關(guān)，低體重患者的高血壓患病率低[20]，與本研究相符。膿毒癥3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定膿毒癥患者的目標(biāo)血壓≥65 mmHg[21]，而對(duì)于低體重的膿毒癥患者，其目標(biāo)血壓是否與肥胖患者一樣，尚需要進(jìn)一步探討。有研究表明，在低體重的嬰幼兒或兒童中，機(jī)械通氣時(shí)間會(huì)更長(zhǎng)[22-23]。Budweiser等[24]研究發(fā)現(xiàn)，隨BMI下降，肺功能減弱。本研究亦證實(shí)，低體重重癥患者的機(jī)械通氣時(shí)間明顯長(zhǎng)于非低體重患者。另外，本研究還觀察到低體重患者的腎功能不全發(fā)生率更高。

重癥患者的低體重會(huì)影響預(yù)后，考慮與以下原因有關(guān)：(1)營(yíng)養(yǎng)不良是低體重的重要原因，在兒童重癥監(jiān)護(hù)室中很常見[25]。根據(jù)歐洲腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)(ESPEN)2015年發(fā)表的關(guān)于營(yíng)養(yǎng)不良的專家共識(shí)，BMI＜18.5 kg/m2可診斷為營(yíng)養(yǎng)不良[26]。營(yíng)養(yǎng)不良的患者通常表現(xiàn)為體重低、厭食、肌肉及脂肪消耗、能量?jī)?chǔ)備低及對(duì)壓力的代謝反應(yīng)紊亂[27]。這些臨床特征與患者的病情重、機(jī)械通氣時(shí)間長(zhǎng)有密切關(guān)系。Sahebjami等[28]研究發(fā)現(xiàn)，低體重患者的呼吸困難程度比正常體重者嚴(yán)重，其機(jī)制可能與呼吸肌力量及耐力受損，從而引起呼吸肌功能障礙有關(guān)。(2)低體重通常是由某些長(zhǎng)期的慢性疾病引起的。早在20世紀(jì)70年代，就有關(guān)于COPD與低體重關(guān)系的報(bào)道，隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)COPD并不僅是肺部炎癥與結(jié)構(gòu)的重建，而是一種全身性疾病[29]。本研究也證實(shí)，低體重組患者的部分基礎(chǔ)疾病(COPD、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等)發(fā)病率明顯高于非低體重組，提示某些慢性病在體重過低患者中可能起著重要作用。(3)體重急劇下降與腫瘤相關(guān)的惡病質(zhì)有關(guān)[30]。食欲下降伴體重減輕在癌癥患者中很常見[31]。然而，惡病質(zhì)患者的體重明顯減輕不能完全歸因于熱量攝入不足，經(jīng)口攝入不足并發(fā)于復(fù)雜性代謝異常，后者可導(dǎo)致基礎(chǔ)能量消耗增加，最終因骨骼肌消耗而使體重降低。單純饑餓的特征是熱量缺乏，可由恰當(dāng)?shù)奈桂B(yǎng)逆轉(zhuǎn)，而惡病質(zhì)患者的體重減輕不能通過積極喂養(yǎng)而充分治療。本研究也發(fā)現(xiàn)低體重患者的腫瘤比例遠(yuǎn)高于非低體重患者。

綜上所述，低體重是不同年齡重癥患者短期死亡的危險(xiǎn)因素，其不良預(yù)后可能與低體重患者人群中癌癥患病率高、病情重及機(jī)械通氣時(shí)間更長(zhǎng)有關(guān)。