范元赫，楊永菊，關雪峰

(1. 遼寧中醫(yī)藥大學，遼寧 沈陽 110847；2. 遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，遼寧 沈陽 110032)

膝骨關節(jié)炎為中老年患者的高發(fā)疾病之一，是由多種原因導致的膝關節(jié)軟骨退行性病變、損傷及繼發(fā)性骨質增生為主要特征的慢性疾病，臨床上以關節(jié)疼痛、活動受限和關節(jié)畸形為主要癥狀，嚴重影響患者的日常生活質量[1-2]。歷代中醫(yī)大家對于膝骨關節(jié)炎多從痹論治，痹證是指機體、經(jīng)絡因感受風邪、寒邪、濕邪等病邪引起的以肌肉酸痛、重著、麻木以及肢體關節(jié)屈伸不利為主要癥狀表現(xiàn)的一類病證。筆者基于中醫(yī)傳承輔助平臺軟件的幫助，淺略分析了近5年中醫(yī)藥治療膝骨關節(jié)炎相關文獻組方的用藥規(guī)律，希望能為臨床上用中藥治療膝骨關節(jié)炎提供合理的指導作用，從而提高以中醫(yī)藥為主要治療手段對膝骨關節(jié)炎治療的臨床療效。

1 資料和方法

1.1處方來源 使用計算機進入中國知網(wǎng)(CNKI)檢索，以“中醫(yī)藥治療膝骨關節(jié)炎”為搜索關鍵詞，搜索近5年所有治療膝骨關節(jié)炎的處方，收集整理并篩選岀用于治療膝骨關節(jié)炎的方劑69首。

1.2篩選標準

1.2.1納入標準 ①選擇近5年中醫(yī)藥治療膝骨關節(jié)炎的文獻；②閱讀全文提取組方符合中醫(yī)辨證論治、藥味具體完整的中藥成方。

1.2.2排除標準 ①不符合上述納入標準的文獻；②全文中涉及中藥治療膝骨關節(jié)炎兼病的文獻；③民族醫(yī)藥等治療膝骨關節(jié)炎的文獻；④所列的方劑中用藥不明確的文獻；⑤治療方法不是中藥，而是針灸、穴貼等中醫(yī)外治療法或者是食療的文獻；⑥文中研究方法不科學的文獻；⑦以動物為模型的實驗類的文獻。

1.3數(shù)據(jù)規(guī)范 中藥藥名的規(guī)范：參考《中國藥典》中中藥的名稱，對所統(tǒng)計的文獻涉及的中藥藥名進行統(tǒng)一錄入，如將“炒白芍”“生白芍”“白芍”均錄為“白芍”，“炒梔子”統(tǒng)一為“焦梔子”，“蜜麻黃”統(tǒng)一為“炙麻黃”，“仙靈脾”統(tǒng)一為“淫羊藿”，“川斷”統(tǒng)一為“續(xù)斷”等。

1.4分析軟件 中醫(yī)傳承輔助平臺軟件V2.5，由中國中醫(yī)科學院中藥研究所提供。方劑錄入：核對并進入中醫(yī)輔助平臺的平臺管理-方劑管理，將篩選出的方劑逐一錄入到系統(tǒng)中，每首方劑添加完成后必須由雙人負責對數(shù)據(jù)源進行審核，以保證數(shù)據(jù)源的準確性。

1.5數(shù)據(jù)分析 打開中醫(yī)傳承平臺的“數(shù)據(jù)分析”界面，在中醫(yī)類疾病中輸入“骨痹”，點擊查詢便可對收入數(shù)據(jù)庫中的方劑進行組方分析。關聯(lián)規(guī)則：分析利用“數(shù)據(jù)查詢”功能提取已錄入處方，并進行藥物頻次統(tǒng)計、組方規(guī)律分析、核心藥物組合分析、新方分析等。

2 結 果

2.1用藥頻次 共收集中醫(yī)藥治療膝骨關節(jié)炎的成方69首，經(jīng)平臺統(tǒng)計得出134味中藥，用藥頻次出現(xiàn)過10次以上的中藥共有18味，見表1。

表1 中醫(yī)藥治療膝骨關節(jié)炎成方中用藥頻次>10次的中藥

2.2組方規(guī)律分析 使用“組方規(guī)律”分析，把支持度設為13，同時將置信度設為0.6時，經(jīng)平臺分析得出常用藥物用藥模式(見表2)，和常用藥物規(guī)則分析(見表3)，關聯(lián)規(guī)則分析的網(wǎng)絡化展示見圖1。

圖1 中醫(yī)藥治療膝骨關節(jié)炎成方中關聯(lián)規(guī)則分析的網(wǎng)絡化展示圖

表2 中醫(yī)藥治療膝骨關節(jié)炎成方中常用藥物用藥模式

表3 中醫(yī)藥治療膝骨關節(jié)炎成方中常用藥物規(guī)則分析

2.3新方分析 把相關度設置為8，同時懲罰度為2，點擊“聚類”，此時演化出3味藥的核心組合41組，見表4。點擊“提取組合”，得到10個新方聚類的核心組合(見表5)，形成9個治療膝關節(jié)骨性關節(jié)炎的新方(見表6)。選擇“網(wǎng)絡展示”，得到藥物組合之間的關系圖，見圖2。

圖2 中醫(yī)藥治療膝骨關節(jié)炎成方中用于新方聚類的組合藥物的網(wǎng)絡化展示

表4 中醫(yī)藥治療膝骨關節(jié)炎成方中基于復雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合分布

表5 中醫(yī)藥治療膝骨關節(jié)炎成方中用于新方聚類的核心組合分布

表6 中醫(yī)藥治療膝骨關節(jié)炎成方中基于熵層次聚類的新處方

3 討 論

骨關節(jié)炎屬于現(xiàn)代西醫(yī)疾病的名稱，中醫(yī)古代文獻中沒有具體的記載，但是此病所引起的癥狀，常見于古代文獻中多歸屬于“骨痹”“痹證”和“骨萎”之類的病癥。在臨床角度看來，骨關節(jié)炎這類疾病常見的病因為由于內因為肝腎不足，氣血虧虛，從而導致風寒濕等外邪乘虛而入導致筋絡痹阻，氣血不能濡養(yǎng)，虛實夾雜導致疼痛。《膝骨關節(jié)炎中醫(yī)診療專家共識》將本病的主要分型分為肝腎不足、風寒濕痹、風濕熱痹、瘀血痹阻4型。臨床醫(yī)家大多對膝骨關節(jié)炎有各自理解和應用。肝主筋，膝為筋之府，故盧敏等[3]認為膝骨關節(jié)炎的發(fā)生多與肝臟密切相關，認為應“從筋論治”。譚旭儀等[4]認為本病的病因病機為肝脾腎三臟虛損，提出“虛”“瘀”“毒”治病理論。陳澤華等[5]則認為該病乃腎虛血瘀，筋骨失養(yǎng)，血瘀不通所致。徐鵬剛[6]則認為該病多與腎虛、絡阻有關，腎主骨，腎虛則骨萎；筋絡不通，則萎痹，故為本虛標實之證，治療因人而異。本文在CNKI數(shù)據(jù)庫中收集中醫(yī)藥治療膝骨關節(jié)炎的文獻，經(jīng)過排除標準的篩選，篩選出治療膝骨關節(jié)炎的成方，運用中醫(yī)傳承輔助平臺分析用藥規(guī)律，提取治療膝骨關節(jié)炎的新處方，為臨床上治療膝骨關節(jié)炎提供新的思路和新的方法。

對治療膝骨關節(jié)炎用藥頻次進行分析，前10位用藥分別為牛膝、當歸、白芍、熟地黃、甘草、川芎、獨活、杜仲、茯苓、黃芩。其中牛膝在《神農(nóng)本草經(jīng)》記載：“主寒濕痿痹，四肢拘攣，膝痛不可屈伸，逐血氣，傷熱，火爛，墮胎。久服輕身耐老?！倍呃さ萚7]藥理研究證明，牛膝中含有的牛膝總皂苷可以降低關節(jié)滑膜液中細胞因子水平，從而產(chǎn)生減輕炎癥因子，保護軟骨的作用。當歸在《本草易讀》記載：“甘，苦，辛，溫，無毒。足厥陰肝，手少陰心藥也。養(yǎng)血滋肝……止諸般臟腑疼痛，痿痹癥瘕之邪?！毕ス顷P節(jié)炎主要發(fā)病的內因為肝腎不足，氣血虧虛，當歸養(yǎng)血補血，入肝經(jīng)，濡養(yǎng)筋脈可對癥治療。白芍的功效是平肝止痛、養(yǎng)血調經(jīng)、斂陰止汗。李麗萍等[8]藥理學研究發(fā)現(xiàn)，白芍苷是白芍的主要成分可通過調節(jié)白細胞介素-1(IL-1)、IL-2、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、核生長因子-κB(NF-κB)及IL-17表達,抑制關節(jié)滑膜細胞增殖,從而發(fā)揮治療作用。熟地黃可滋陰補血，益精填髓。現(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)，熟地黃中的熟地黃水提物能夠非?？焖俚厣哐t蛋白以及使血紅細胞數(shù)量增殖,加速造血的恢復[9]。甘草味甘性平，是臨床最常見的佐使藥 ，具有補中益氣、潤肺止咳、清熱解毒、緩急止痛、調和諸藥之功。李曉紅等[10]研究表明，甘草具有一定的抗炎作用，這是基于組成其關鍵的(E)-1-(2,4-二羥基苯基)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮以及甘草總皂苷降低IL-1和TNF-α等因子的濃度和阻斷巨噬細胞炎癥反應發(fā)生的作用。川芎辛溫香燥，走而不守，具有活血行氣，祛風止痛的功效?，F(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪能顯著增強骨髓造血細胞的表達,有利于加快造血細胞的再生以及使造血微環(huán)境中的微血管修復加快,更進一步加快造血重建[11]。獨活可祛風除濕，通痹止痛。程曉平等[12]網(wǎng)絡藥理學研究發(fā)現(xiàn)，該藥可能對鈣、催產(chǎn)素、絲裂原活化蛋白激酶、環(huán)磷酸腺苷、腫瘤壞死因子、凋亡等信號通路進行調控。杜仲有補肝腎、壯腰膝、強筋骨、安胎功效。杜仲成分中可分離得到205種化合物，其藥理作用主要有預防骨質疏松、抗炎、肝保護等[13]。茯苓味甘、淡，性平，具有利水滲濕、健脾寧心的功效?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，茯苓主要含有的化學成分是多糖類、三萜類、甾醇類等,具有抑制白細胞介素-1β (IL-1β)、IL-6、TNF-α的分泌，從而起到調節(jié)免疫的作用[14]。黃芩味苦、性寒，有清熱燥濕、瀉火解毒、止血、安胎等功效?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，黃芩提取物對機體脂質的過氧化物生成具有一定的抑制作用,進而提高抗炎效果[15]。

對生成的“組方規(guī)律”進行分析，得出常用核心藥對有：牛膝-當歸，熟地黃-牛膝，牛膝-獨活，川芎-牛膝，熟地黃-當歸，牛膝-甘草，川芎-牛膝-當歸，川芎-甘草等。從核心藥對看出，常用的配伍藥物多具有補益肝腎，祛風止痛，清熱利濕，補血活血之類的功效。在核心藥對中常用到的牛膝、地黃、川芎、獨活、當歸、甘草這6味藥也均是治療膝骨關節(jié)炎的常用藥物，此6味藥為獨活寄生湯中的重要組成部分(獨活為君，其余5味藥為佐使之藥)，故獨活寄生湯具有祛風濕、止痹痛、益肝腎、補氣血的作用?，F(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)，獨活寄生湯可使Wnt1、Wnt10b、-catenin 蛋白表達水平顯著降低，還可抑制超敏C反應蛋白(hs-CRP)的釋放，并可以增加軟骨膠原含量[16]。中醫(yī)學專著《內經(jīng)·痹論》指出“風寒濕三氣雜至，合而為痹也”。三種邪氣時有偏勝，其中風邪較勝稱為行痹，寒邪較勝稱為痛痹，濕邪較勝稱為著痹。邪氣留于骨則肢體沉重，留于筋脈則屈伸不利。在方劑的用藥規(guī)則分析中，川芎->當歸，置信度約為0.818，可看出治療膝骨關節(jié)炎側重補血活血與行氣止痛結合應用。川芎和當歸兩味藥亦是獨活寄生湯重要組成藥物，兩者祛除風濕、強壯筋骨、養(yǎng)血活血。獨活->牛膝也是祛濕止痛、補益肝腎的藥對，兩者合用，可以強壯筋骨，補益肝腎，祛濕止痛。從《膝骨關節(jié)炎中醫(yī)診療專家共識》中可以看出，膝骨關節(jié)炎重視疾病的內外因。內因外因最終結局是筋絡痹阻，醞于膝關節(jié)，導致膝關節(jié)不得屈伸，關節(jié)病變。正如《內經(jīng)》所言“邪之所湊，其氣必虛”。膝骨關節(jié)炎根源在于內虛，誘因在于外邪侵襲。治療大原則當祛邪扶正。治療膝骨關節(jié)炎常用的核心組合有活血行氣類，如川芎、當歸、細辛；祛風濕補肝腎類，如川芎、牛膝、獨活；清熱燥濕類，如蒼術、知母、澤瀉；補血活血類，如紅花、桃仁、澤蘭。此外，平臺分析出的其他剩余組合多是在補益肝腎，活血行氣，祛風除濕，止痛消骨，活血療傷止痛之間的結合。如祛濕補氣利膝威靈仙、狗脊、黃芪；補肝腎柔肝止痛山茱萸、枸杞子、白芍。提示臨床治療本病應審證求因以治其本，針對臨床癥狀靈活進行藥物加減。對69條方劑進行數(shù)據(jù)挖掘，得到治療膝骨關節(jié)炎的9個新處方。新方9為肝腎兩虛證之劑，適用于年老體虛，肝腎不足的類型。新方6為祛風除濕補益之劑，新方7亦為祛風除濕補益之劑。兩個新方都有風濕之邪形成，而前者伴有肝脾兩虛，后者伴有肝腎兩虛。新方3為補益肝腎、清熱熄風止痙之劑，新方5為補益肝腎、利水燥濕之劑。兩者都有肝腎虧虛，前者還伴有風熱之邪，后者伴有濕邪為患。新方1和新方2均為補肝益腎之劑，但前者重活血行氣，后者重祛風散寒。新方8為單純燥濕清熱之劑。膝骨關節(jié)炎往往病程較久，疾病中風濕血瘀正虛相互膠結。如果臨床上單從一方面入手，往往導致效果不良，需要結合實際辨證綜合治療。

從上述平臺分析的統(tǒng)計結果看出，醫(yī)者在臨床用藥中必須首先抓住疾病的主要原因，同時針對疾病不同的臨床表現(xiàn)靈活進行藥物加減。膝骨關節(jié)炎病因主要分內因和外因。外因先分寒熱。感受風濕熱邪，濕熱之邪傷陰耗氣；而感受風寒濕邪，寒凝水濕導致關節(jié)屈伸不利。內因主要為脾肝腎三臟之責。膝骨關節(jié)炎多發(fā)于老年人，因臟腑虛弱，肝脾腎常常虛弱。老年人臟腑虛弱，筋骨不強，正虛因導致標實。老人肝腎常不足，肝主筋，腎主骨，肝腎不盛則筋骨不強。脾主運化水谷精微，化生氣血，為后天之本；腎藏精，主命門真火，為先天之本。若二者不能相互滋生，則五臟俱虛。且脾運化水谷精微同時，更運化水液，而腎臟更是主水，調節(jié)一身水液代謝。故脾臟腎臟與一身的水液運化緊密相連，運化不及則產(chǎn)生濕邪。上述的內外因可共同導致風濕瘀邪積于膝關節(jié)，形成膝骨關節(jié)炎。

綜上所述，膝骨關節(jié)炎是臨床上常見的一種多發(fā)于老年人身上的疾病，此病往往病程較長，病因較多，最終結果是導致膝關節(jié)產(chǎn)生退行性病變，繼而產(chǎn)生一系列的癥狀，導致患者活動能力下降。臨床治療多圍繞減輕或抑制膝關節(jié)周圍筋膜、韌帶以及關節(jié)囊等軟組織的炎性改變。中醫(yī)治療應當遵循辨證論治，審證求因。根據(jù)患者的具體病情，采用補益肝腎、健脾利濕、行氣活血、祛風止痛的方法貫穿其中，將各方法靈活的結合使用，最終實現(xiàn)防止膝骨關節(jié)炎進一步惡化的目的。本研究將各醫(yī)家有效的用藥經(jīng)驗進行總結，與此同時分析出了一些新的藥物組合，為臨床上治療膝骨關節(jié)炎提供了一些新的思路。當然，新處方的臨床價值還需要醫(yī)者在以后的臨床治療中進行具體的驗證和評估。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。