郭先文 梁運(yùn)嘯 張 國(guó)

(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，廣西南寧市 530021)

【提要】 胃靜脈曲張(GV)比食管靜脈曲張的發(fā)生率低，但GV患者具有更高的出血率和死亡率。目前對(duì)于GV出血的治療方案主要采用血管栓塞。雖然內(nèi)鏡下注射組織膠治療GV出血的方式最為廣泛，但異位栓塞或復(fù)發(fā)性出血等并發(fā)癥的發(fā)生率較高。隨著超聲內(nèi)鏡(EUS)技術(shù)的快速發(fā)展，通過(guò)EUS引導(dǎo)細(xì)針穿刺(EUS-FNA)栓塞治療GV等新方法不斷涌現(xiàn)，特別是EUS-FNA置入彈簧線圈聯(lián)合注射組織膠(或明膠海綿)治療GV出血已成為一種前景廣闊的新方法，其能顯著提高治療GV出血的療效和安全性，明顯減少GV再出血和異位栓塞的發(fā)生，值得臨床推廣應(yīng)用。

胃靜脈曲張(gastric varices，GV)最常見(jiàn)的病因是門(mén)靜脈高壓，由門(mén)脈系統(tǒng)梗阻和肝硬化所致[1-2]。GV通過(guò)胃左靜脈與奇靜脈之間或(和)胃靜脈與左膈下靜脈之間形成分流，使血液進(jìn)入體循環(huán)，代償性降低門(mén)靜脈壓力，常伴自發(fā)性胃腎分流和自發(fā)性脾腎分流[3-4]。此外，單獨(dú)存在的GV常因門(mén)靜脈異常或脾靜脈堵塞所致，患者肝功能一般正常[5-6]。GV出血約占整體靜脈曲張出血患者的10%～30%[4]。但GV具有較高的死亡率(30%～50%)[7]，并且易反復(fù)出血，再發(fā)出血率為35%～90%[5，8]。因此，及時(shí)有效地治療GV非常重要。

1 GV出血的栓塞治療

目前對(duì)于GV出血的治療以栓塞曲張靜脈為主，包括逆行性經(jīng)靜脈球囊栓塞術(shù)(balloon-occluded retrograde transvenous obliteration，BRTO)和消化內(nèi)鏡下栓塞術(shù)[3，9]。BRTO僅適用于部分存在自發(fā)性門(mén)體分流的孤立性GV患者，其在X線引導(dǎo)下，球囊導(dǎo)管通過(guò)胃腎分流道進(jìn)入曲張的胃靜脈，用球囊阻塞分流血管，注射硬化劑，破壞分流血管和曲張的胃靜脈[4]。研究表明合并自發(fā)性分流的GV患者行BRTO治療可增加肝臟血流灌注，改善肝功能，減少肝性腦病的發(fā)生[10]。但BRTO也存在局限：(1)僅適用于合并門(mén)體分流的孤立性GV；(2)因分流道狹窄或與腎靜脈間夾角小，導(dǎo)管難通過(guò)致手術(shù)失敗[4]；(3)不適用于脾靜脈血栓引起的GV；(4)破壞自發(fā)性分流道，會(huì)誘發(fā)或加重食管靜脈曲張和腹水[3]；(5)存在硬化劑損傷異位血管而栓塞的風(fēng)險(xiǎn)；(6)以介入放射為基礎(chǔ)，操作難度大、費(fèi)用高；(7)需要介入和內(nèi)鏡等多學(xué)科協(xié)作；(8)患者和術(shù)者長(zhǎng)時(shí)間暴露于強(qiáng)輻射中?；谏鲜鲇^點(diǎn)，我國(guó)仍將傳統(tǒng)的內(nèi)鏡下栓塞治療推薦為GV出血急診止血、一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防的首選方案[11]。

2 胃鏡下注射組織膠治療

根據(jù)國(guó)際Baveno VI共識(shí)的建議，治療GV出血的主要方法是胃鏡下組織膠注射術(shù)[12]。在內(nèi)鏡直視下，通過(guò)注射針于曲張靜脈中注入組織膠(cyanoacrylate，CYA)，CYA與血液接觸后，聚合并凝固成一團(tuán)堅(jiān)硬的物質(zhì)，堵塞曲張靜脈[10]。胃鏡下注射CYA治療GV出血的止血率超過(guò)90%，血管閉塞率高達(dá)90%[13-14]，再出血率約15%[15]。因此，目前胃鏡下注射CYA是治療GV出血應(yīng)用最廣泛的方法。然而，由于普通胃鏡下注射CYA屬于“盲穿”，經(jīng)驗(yàn)不足者難以將注射針精準(zhǔn)刺入曲張靜脈內(nèi)，如果遇到活動(dòng)性大出血時(shí)，會(huì)嚴(yán)重影響內(nèi)鏡視野，進(jìn)一步降低CYA注射的精準(zhǔn)性，不僅會(huì)導(dǎo)致止血失敗和排膠再出血的風(fēng)險(xiǎn)增高，也常使術(shù)者多次多點(diǎn)追加注射CYA，進(jìn)而增加了并發(fā)異位血管栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。異位栓塞是CYA治療GV出血的嚴(yán)重并發(fā)癥，尤其是合并有脾腎或胃腎分流時(shí)，CYA可通過(guò)分流道進(jìn)入體循環(huán)到達(dá)重要臟器，發(fā)生嚴(yán)重甚至致命的臟器栓塞風(fēng)險(xiǎn)[16]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，由CYA導(dǎo)致的癥狀性異位栓塞率為0.7%～2.0%，而無(wú)癥狀性異位栓塞的比例更高[2，17]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)CYA注入曲張靜脈后的無(wú)癥狀性肺栓塞率為47%，而每次注射CYA量?jī)H1 mL[18]。研究已證實(shí)出現(xiàn)異位栓塞的患者，CYA注射量較無(wú)異位栓塞的患者顯著增加(4.2 mLvs. 1.8 mL)[19-20]。另外，CYA必須注入靜脈腔內(nèi)才能有效封堵血液，如果注射在靜脈壁外，術(shù)后的排膠反應(yīng)會(huì)形成局部潰瘍，引發(fā)大出血。因此，如何精準(zhǔn)注射以減少異位栓塞、術(shù)后出血等并發(fā)癥的發(fā)生尤為重要。

3 EUS-FNA注射組織膠治療

超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasound，EUS)是在內(nèi)鏡前端裝上超聲探頭，使其具有白光觀察及超聲探查的雙重功能。EUS可以準(zhǔn)確地看到胃壁周?chē)牟∽冄埽軌蚩煽康刈R(shí)別和評(píng)估靜脈曲張程度，還可找到與曲張靜脈相連的分流血管，從而精準(zhǔn)定位目標(biāo)血管[21]。EUS引導(dǎo)細(xì)針穿刺 (endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration,EUS-FNA)是EUS的應(yīng)用擴(kuò)展，通過(guò)超聲波實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)細(xì)針路徑，能確保細(xì)針準(zhǔn)確進(jìn)入目標(biāo)血管內(nèi)，從而進(jìn)行靶向注射CYA。EUS-FNA注射CYA治療GV出血具有如下優(yōu)勢(shì)：(1)能將CYA精準(zhǔn)注入曲張靜脈腔內(nèi)，避免CYA過(guò)量注射而損傷周?chē)M織[14]；(2)多普勒血流信號(hào)能實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)止血過(guò)程[3]，評(píng)估血管閉塞效果，確認(rèn)曲張靜脈完全消失[22]；(3)不受胃內(nèi)血液及食物的干擾[20，23]。Romero-Castro等[24]率先發(fā)現(xiàn)通過(guò)EUS-FNA能將CYA精準(zhǔn)注入曲張靜脈內(nèi)，并明顯減少了CYA的用量。之后，Gubler等[25]通過(guò)EUS-FNA對(duì)40例GV患者注射CYA以閉塞曲張靜脈，成功率100%，術(shù)后2例患者出現(xiàn)短暫發(fā)熱和潰瘍相關(guān)的出血。Bick等[26]的研究表明，與胃鏡直視下注射CYA相比，EUS-FNA注射CYA后GV的再出血(23.7%vs.8.8%)和非GV相關(guān)出血(27.5%vs.10.9%)發(fā)生率均較低；EUS-FNA注射CYA治療GV的平均耗膠量更小(3.3 mLvs.2.0 mL)，但閉塞的曲張靜脈數(shù)量卻更多(1.6vs.3.0 )；兩者不良事件的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(20.3%vs.17.5%，P>0.05)。此外，對(duì)于晚期肝癌合并GV出血的患者，與胃鏡下注射CYA相比，EUS-FNA注射CYA治療能100%成功止血，術(shù)后無(wú)明顯異位栓塞，顯著降低了患者術(shù)后30 d、90 d再出血相關(guān)的死亡率(42.4%vs.14.8%、60.6%vs.18.5%)，提高了患者術(shù)后3個(gè)月和6個(gè)月GV無(wú)出血生存率(21.2%vs.51.9%和15.2%vs.40.7%)[27]。由此可見(jiàn)，EUS-FNA注射CYA治療GV具有較好的療效，因其微創(chuàng)無(wú)輻射，越來(lái)越受到術(shù)者和患者的歡迎。但由于靜脈流出道沒(méi)有被提前封堵，EUS-FNA注射CYA不能完全消除異位栓塞的風(fēng)險(xiǎn)[28]。

4 EUS-FNA置入彈簧線圈治療

近年來(lái)，介入科應(yīng)用彈簧線圈(簡(jiǎn)稱(chēng)“線圈”)栓塞血管逐漸走向成熟。這種纏繞著合成纖維的線圈在血管內(nèi)能減緩血液流動(dòng)，促進(jìn)血凝塊形成，使血管閉塞[29]。如果借助于EUS-FNA將線圈通過(guò)穿刺針?biāo)椭燎鷱堨o脈腔內(nèi)，能夠精準(zhǔn)地閉塞曲張靜脈[23]。Romero-Castro等[30]首次采用EUS-FNA置入線圈治療4位嚴(yán)重的GV患者，3例GV完全閉塞。另一項(xiàng)研究顯示，與EUS-FNA注射CYA相比，EUS-FNA置入線圈治療GV的技術(shù)成功率更高(96.7%vs.100.0%)，并發(fā)癥發(fā)生率更低(20%vs.10%)；術(shù)后9個(gè)月，線圈組患者無(wú)復(fù)發(fā)出血，也無(wú)需輸血，而CYA組中38%的患者再出血，其中超過(guò)50%的患者需要輸血；線圈組10%的患者需要再次干預(yù)，而CYA組需要再次干預(yù)的患者約占60%[31]。因此，EUS-FNA置入線圈治療GV在提高止血成功率、降低不良事件發(fā)生率、預(yù)防再出血及再輸血、減少再次干預(yù)等方面更具優(yōu)勢(shì)。此外，CYA初次止血失敗或術(shù)后再出血時(shí)，EUS-FNA置入線圈可作為一種有效的搶救治療措施[32]。研究發(fā)現(xiàn)對(duì)初次注射CYA治療GV后再出血的患者，給予EUS-FNA置入線圈補(bǔ)救治療，術(shù)后1年再出血的比例為20%；而給予重復(fù)注射CYA補(bǔ)救治療的患者，術(shù)后1年再出血的比例高達(dá)51%[33]。因此，EUS-FNA置入線圈補(bǔ)救治療比多次重復(fù)注射CYA補(bǔ)救治療的效果更好。

然而，一項(xiàng)前瞻性多中心的研究顯示，相較于EUS-FNA注射CYA，雖然EUS-FNA置入線圈治療GV出血的療效更好，栓塞等不良事件減少，但18.2%的患者在置入線圈后不能完全閉塞血管[18]。另外，術(shù)后存在線圈移位栓塞的風(fēng)險(xiǎn)[34]。因此，EUS-FNA置入線圈治療巨大GV時(shí)，如何做到完全閉塞血管和防止線圈移位形成栓塞，需要進(jìn)一步的優(yōu)化和改良該方案。

5 EUS-FNA置入線圈聯(lián)合注射組織膠治療

理論上線圈置入曲張靜脈后，形成一個(gè)骨架支撐于血管腔內(nèi)，當(dāng)CYA注入血管腔內(nèi)后，與血液混合黏附于線圈表面的合成纖維處，形成堅(jiān)硬的團(tuán)塊，并且與線圈形成一個(gè)整體而堵塞血管，可避免線圈和CYA異位移動(dòng)，也將減少CYA的注射量，進(jìn)一步降低異位栓塞的風(fēng)險(xiǎn)[23，29]。因此，通過(guò)EUS精確靶血管定位，并在EUS實(shí)時(shí)監(jiān)控下將線圈通過(guò)細(xì)針穿刺進(jìn)入曲張靜脈內(nèi)，隨后注射CYA，這將是一種治療GV出血的新方法。

近年來(lái)，EUS-FNA置入線圈聯(lián)合注射CYA治療(簡(jiǎn)稱(chēng)“EUS-FNA聯(lián)合治療”)GV出血的報(bào)道逐漸增多，一方面加深了業(yè)內(nèi)人士對(duì)該技術(shù)的認(rèn)識(shí)，另一方面該技術(shù)作為一種更具優(yōu)勢(shì)的治療手段，醫(yī)生在面對(duì)GV出血，尤其伴有自發(fā)性門(mén)體分流時(shí)，可選擇該手術(shù)方式，對(duì)提高手術(shù)安全性、挽救患者生命和改善預(yù)后將起到積極的作用。2011年Binmoeller等[22]率先采用EUS-FNA聯(lián)合治療GV，30例出血的患者均立即止血，隨訪193 d，單次治療后96%患者的曲張靜脈被成功閉塞，無(wú)線圈或CYA異位栓塞及其他并發(fā)癥的發(fā)生。Bhat等[35]于2016年報(bào)道了EUS-FNA聯(lián)合治療GV的為期6年的研究，99%(151/152)的患者取得了技術(shù)上的成功，止血率為100%；通過(guò)EUS檢查隨訪436 d，93%(93/100)的患者達(dá)到曲張靜脈完全閉塞，其中3%(3/100)的患者出現(xiàn)輕微腹痛，另有3%(3/100)的患者出現(xiàn)輕微遲發(fā)性消化道出血，1例患者出院1周后發(fā)生肺栓塞，考慮其與CYA可能并無(wú)關(guān)聯(lián)。近期，一項(xiàng)前瞻性研究采用EUS-FNA聯(lián)合治療30例GV患者，技術(shù)成功率為100.0%；血管造影顯示96.6%的患者曲張靜脈完全閉塞，80.0%的患者曲張靜脈立即消失；并發(fā)癥發(fā)生率為6.7%[36]。上述研究均證明EUS-FNA聯(lián)合治療GV出血是安全、有效和可行的。然而，國(guó)內(nèi)關(guān)于EUS-FNA聯(lián)合治療GV的報(bào)道仍較少。2016年陳明鍇等[37]采用EUS-FNA聯(lián)合治療GV伴脾腎分流的患者，取得了較好的療效；趙海英等[38]也采用該技術(shù)治療GV出血，技術(shù)成功率100%，止血率100%，未發(fā)現(xiàn)異位栓塞。

總之，EUS-FNA置入線圈聯(lián)合注射CYA對(duì)GV出血的急診止血和初級(jí)預(yù)防或二級(jí)預(yù)防是安全有效的，它比單純置入線圈或單純注射CYA治療具有更多優(yōu)勢(shì)。2020年的一項(xiàng)研究比較了EUS-FNA聯(lián)合治療與EUS-FNA置入線圈單獨(dú)治療GV出血的效果，結(jié)果顯示兩組技術(shù)成功率均為100%；聯(lián)合治療組中86.7%患者的曲張靜脈立即消失，單獨(dú)線圈組曲張靜脈立即消失的患者比例僅為13.3%(P<0.01)；聯(lián)合治療組患者的中位生存時(shí)間為16.4個(gè)月，單獨(dú)線圈組為14.2個(gè)月(P≥0.05)；聯(lián)合治療組患者再出血率為3.3%，單獨(dú)線圈組為20.0% (P≤0.05)；聯(lián)合治療組83.3%的患者無(wú)需再干預(yù)，而單獨(dú)線圈組60.0%患者無(wú)需再干預(yù)(OR=0.27；95%CI：0.095～0.797；P=0.01)[20]。因此，EUS-FNA聯(lián)合治療GV出血的臨床效果優(yōu)于單獨(dú)線圈治療，前者在降低患者再出血率和再干預(yù)率方面更具優(yōu)勢(shì)。另一項(xiàng)Meta分析顯示[39]，EUS-FNA聯(lián)合治療GV出血的技術(shù)成功率為100%，止血成功率為98%，需再次治療率為15%，再出血率為14%，不良事件發(fā)生率為10%；EUS-FNA注射CYA單獨(dú)治療GV出血的技術(shù)成功率為97%，止血成功率為96%，需再次治療率26%，再出血率為30%，不良事件發(fā)生率為21%；EUS-FNA置入線圈單獨(dú)治療GV出血的技術(shù)成功率為99%，止血成功率為90%，需再次治療率25%，再出血率為17%，不良事件發(fā)生率為3%。提示與單獨(dú)注射CYA或者單獨(dú)置入線圈栓塞相比，聯(lián)合治療可顯著提高臨床止血成功率。最近一項(xiàng)研究也顯示[28]，EUS-FNA聯(lián)合治療GV出血(245例患者)的技術(shù)成功率為99.3%～100.0%, 血管完全消失率91.7%～100.0%，內(nèi)鏡干預(yù)次數(shù)1～4次，并發(fā)癥發(fā)生率0～56.2%；EUS-FNA注射CYA單獨(dú)治療GV出血(80例患者)的技術(shù)成功率為100.0%，血管完全消失率75.0%～94.7%，內(nèi)鏡干預(yù)次數(shù)1～7次，并發(fā)癥發(fā)生率2.5%～68.7%；EUS-FNA置入線圈單獨(dú)治療GV出血(59例患者)的技術(shù)成功率75.0%～100.0%，血管完全消失率75.0%～91.0%，內(nèi)鏡干預(yù)次數(shù)1～4次，并發(fā)癥發(fā)生率0～71.4%。由此可知，EUS-FNA聯(lián)合治療能明顯提高曲張靜脈消除率，并且安全性更高。去年一項(xiàng)納入23項(xiàng)研究(851例患者)的Meta分析表明[40]，EUS-FNA聯(lián)合治療GV出血的有效率為96.7%，GV閉塞率為86.2%，GV復(fù)發(fā)率為5.2%，術(shù)后早期再出血率為7.7%、晚期再出血率為9.2%，異位栓塞發(fā)生率為4.3%，輕微不良事件發(fā)生率為5.3%、中度不良事件發(fā)生率為4.0%，整體死亡率為9.0%，因GV出血死亡率為4.5%；EUS-FNA注射CYA單獨(dú)治療GV出血的有效率為91%，GV閉塞率為90%，GV復(fù)發(fā)率為15%，術(shù)后早期再出血率為6%、晚期再出血率為16%，異位栓塞發(fā)生率為8%，輕微不良事件發(fā)生率為5%、中度不良事件發(fā)生率為9%，整體死亡率為28%，因GV出血死亡率為12%；EUS-FNA置入線圈單獨(dú)治療GV出血的有效率為84.2%，術(shù)后晚期再出血率為16.8%，異位栓塞發(fā)生率為4.0%，輕微不良事件發(fā)生率為3.9%、中度不良事件發(fā)生率為4.0%。此外，普通胃鏡下注射CYA治療GV出血的有效率為91.4%，GV閉塞率為62.6%，GV復(fù)發(fā)率為18.0%，術(shù)后早期再出血率為5.0%、晚期再出血率為17.0%。由此可知，EUS-FNA比普通胃鏡直視下治療GV出血的療效更好，特別是采用EUS-FNA聯(lián)合治療GV患者的曲張靜脈復(fù)發(fā)率和術(shù)后晚期再出血率最低，明顯比單獨(dú)注射CYA或單獨(dú)線圈治療GV的遠(yuǎn)期療效更好。

此外，對(duì)于胃鏡下注射CYA或放射介入止血失敗的GV患者， EUS-FNA聯(lián)合治療也是一種有效的補(bǔ)救措施。Binmoeller等[22]對(duì)30例普通胃鏡下注射CYA治療后再次出血的GV患者給予EUS-FNA置入1個(gè)線圈后注射CYA，手術(shù)均成功，活動(dòng)性出血可立即停止。因此，在其他方法治療GV出血失敗后，可選擇EUS-FNA置入線圈聯(lián)合注射CYA進(jìn)行補(bǔ)救治療。

6 EUS引導(dǎo)線圈置入聯(lián)合明膠海綿注射治療

近兩年，有學(xué)者提出利用人體可吸收的明膠海綿(absorbable gelatin sponge， AGS)代替CYA進(jìn)行栓塞治療GV出血[41]。AGS是一種純化的膠原蛋白，進(jìn)入血管后吸收其45倍體積的血而形成一個(gè)塞子，引起血管機(jī)械性栓塞并中斷血流，14～90 d后被人體降解吸收[6]。與CYA不同，AGS對(duì)內(nèi)鏡沒(méi)有損害，并且退針時(shí)GV去頂?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)小，也不會(huì)形成注射后潰瘍[3]。鑒于AGS這些理化優(yōu)點(diǎn)，國(guó)外學(xué)者采用EUS-FNA置入線圈聯(lián)合注射AGS治療GV出血，技術(shù)100%成功，未見(jiàn)系統(tǒng)性異位栓塞；EUS平均隨訪6個(gè)月，GV均100%消失，患者無(wú)復(fù)發(fā)及無(wú)需再次治療[6]。與CYA相比，EUS-FNA置入線圈聯(lián)合注射AGS是一種治療GV出血的新方法，還需要更多研究來(lái)證實(shí)其療效和安全性。

綜上所述，胃鏡直視下注射CYA栓塞血管治療GV出血，仍是應(yīng)用最廣泛的治療方式，但存在療效欠佳、術(shù)后復(fù)發(fā)出血率高和異位栓塞風(fēng)險(xiǎn)大等缺憾。隨著EUS-FNA技術(shù)的迅速發(fā)展，EUS-FNA注射CYA或(和)置入彈簧線圈等逐漸應(yīng)用于GV出血的治療，顯現(xiàn)出更好的臨床療效和更高的安全性，特別是EUS-FNA置入線圈聯(lián)合注射CYA或AGS治療GV出血前景光明，未來(lái)可能成為治療GV及預(yù)防出血的首選策略，但還需要更多樣本量較大的前瞻性研究進(jìn)行驗(yàn)證。