蔣佳敏 熊 焰 俞宏燕

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 (湖南 長(zhǎng)沙， 410208) 2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病科

肝硬化是各種慢性肝病進(jìn)展至以肝臟彌漫性纖維化、假小葉形成、肝內(nèi)外血管增殖為特征的病理階段,代償期無明顯臨床癥狀,失代償期以門靜脈高壓和肝功能嚴(yán)重?fù)p傷為特征[1]。肝硬化一旦進(jìn)入失代償期，可出現(xiàn)多種并發(fā)癥，治療困難，預(yù)后差，死亡率高，因此，吾師十分注重肝硬化代償期的治療。

熊焰教授從事中西醫(yī)結(jié)合肝病學(xué)臨床、教學(xué)、科研工作三十余載，筆者從熊焰教授治療肝硬化代償期的門診病例入手，借助數(shù)據(jù)挖掘軟件，運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘方法，總結(jié)其用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 處方來源 收集2017年1月1日至2019年12月31日湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院熊焰教授門診肝硬化代償期患者的處方。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照2019年修訂的《肝硬化診治指南》[2]，中醫(yī)診斷參照2011年修訂的《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)》[3]。

1.3 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷為肝硬化代償期的患者；②明確記載熊焰教授開具處方且治療有效的病例(包括顯效和有效)；③復(fù)診次數(shù)不少于2次者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；②病例資料不完整者。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定[4]。①臨床痊愈:主要癥狀、體征消失或基本消失, 療效指數(shù)≥90%；②顯效:主要癥狀、體征明顯改善, 療效指數(shù)<90%但≥70%；③有效:主要癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn), 療效指數(shù)<70%但≥30%；④無效:主要癥狀、體征無明顯改善, 甚或加重, 療效指數(shù)<30%。

1.5 數(shù)據(jù)錄入與核對(duì) 最終納入首診有效處方106張，將處方錄入Excel表，藥物名稱按《中藥學(xué)》規(guī)范化處理并分類合并[5]。錄入完成后，由兩人負(fù)責(zé)審核，以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用SPSS 25.0和SPSS modeler 18.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)功效、性味、歸經(jīng)、用藥進(jìn)行頻數(shù)分析，對(duì)高頻藥物進(jìn)行聚類分析和關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料 熊焰教授門診就診的肝硬化代償期患者106例，其中男65例，女41例，最小年齡32歲，最大年齡73歲，中位年齡52歲。

2.2 中藥功效統(tǒng)計(jì) 見圖1。圖中顯示主要以補(bǔ)虛藥(276次)、利水滲濕藥(211次)、清熱藥(182次)、活血化瘀藥(181次)為主。

圖1 治療肝硬化的中藥功效分布圖

2.3 中藥四氣、五味統(tǒng)計(jì) 見圖2和圖3。 圖中顯示藥性主要以寒性(727次)為主，溫性(287次)、平性(221次)次之；藥味以苦味(704次)使用最多，辛味(567次)、甘味(548次)次之。

圖2 治療肝硬化的中藥四氣分布圖

圖3 治療肝硬化的中藥五味分布圖

2.4 中藥歸經(jīng)統(tǒng)計(jì) 見圖4。圖中顯示藥物歸經(jīng)主要以肝經(jīng)(754次)為主，脾(695次)、肺(567次)、胃(421次)次之。

圖4 治療肝硬化的中藥歸經(jīng)分布圖

2.5 中藥用藥頻次統(tǒng)計(jì) 見表1。106張?zhí)幏剑傆盟庮l次為1 308次，涉及藥物共66種。使用頻率>1%的藥物有26種，前十味依次是丹參、柴胡、郁金、甘草、枳實(shí)、白花蛇舌草、茵陳、赤芍、厚樸、車前子。

表1 治療肝硬化處方中頻率>1%的中藥

2.6 藥物聚類分析 見圖5。對(duì)使用頻率超過1%的26味中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，可得到核心藥對(duì)共10組，具體如下：鱉甲和地龍、白術(shù)和茯苓、黃芪和黨參、柴胡和郁金、澤瀉和山楂、五味子和甘草、丹參和茜草、枳實(shí)和厚樸、白花蛇舌草和半枝蓮、茵陳和赤芍。取距離=21，聚類結(jié)果顯示良好，26味藥物聚成6類，聚類結(jié)果見表2。

表2 26味高頻藥物聚類分析結(jié)果

圖5 高頻藥物聚類分析冰柱圖

2.7 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 見表3。首先設(shè)置初始最小支持度和置信度均為10%，然后依次上調(diào)，經(jīng)過調(diào)式，最終選擇最小支持度為80，最小置信度為10，共得到關(guān)聯(lián)規(guī)則10組，且其提升度均大于1，為有效規(guī)則，結(jié)果顯示柴胡與郁金關(guān)聯(lián)最強(qiáng)。

表3 支持度前十的二階關(guān)聯(lián)規(guī)則

3 討論

3.1 藥物性味歸經(jīng)功效分析 四氣中，寒、溫、平性藥物使用頻次明顯多于涼、熱性藥物，溫?zé)釋訇?yáng)，寒涼屬陰，在同性質(zhì)中又有程度上的差異，溫次于熱，涼次于寒，而寒性藥物多為性微寒，而非大寒之品，取其清熱解毒利濕之功，過熱之品易耗傷津液，故臨床很少使用。五味以苦、辛、甘為主，《黃帝內(nèi)經(jīng)》曰：“肝苦急，急食甘以緩之”、“脾苦濕， 急食苦以燥之”、“肝欲散，急食辛以散之”，甘能滋補(bǔ)和中，苦能清熱燥濕,辛主行氣行血，能散結(jié)，助痰化，而痰在肝內(nèi)表現(xiàn)為肝纖維化[6]，所以藥味以苦、辛、甘為主是有理可循的。歸經(jīng)中，以入肝經(jīng)藥為主，直達(dá)病所，其次入脾、肺、胃經(jīng)。熊焰教授認(rèn)為本病病位在肝，歸經(jīng)主要以肝經(jīng)為主，又肝病日久，肝氣橫逆易犯脾胃，故用藥選擇易兼顧脾胃，意在“先安未受邪之地”，再有脾為生痰之源，肺為儲(chǔ)痰之器，肺氣通暢，脾氣健旺，水濕疏泄正常，則痰濕無所聚，故常兼顧肺經(jīng)。補(bǔ)虛藥使用頻率最高，其次為利水滲濕、清熱、活血化瘀藥。熊焰教授認(rèn)為肝主疏泄，主藏血，喜條達(dá)，若情志不暢或毒邪侵襲人體則肝失疏泄，氣機(jī)阻滯則百病生。故臨床上多有“虛、毒、瘀、濕、熱”互結(jié)的特性，病機(jī)多為肝郁脾虛，瘀血入絡(luò)，濕熱阻滯，治療多以疏肝健脾扶正、清熱利濕解毒、活血化瘀通絡(luò)為主。

3.2 主藥分析 頻數(shù)分析結(jié)果顯示，前10位的依次是丹參、柴胡、郁金、甘草、枳實(shí)、白花蛇舌草、茵陳、赤芍、厚樸、車前子。丹參苦、微寒，活血祛瘀，活血而不傷正，其可通過抑制肝星狀細(xì)胞活化、增殖，降低門靜脈壓力，改善肝內(nèi)微循環(huán)，促進(jìn)損傷肝細(xì)胞修復(fù)[7]。柴胡味辛、苦，性微寒，長(zhǎng)于疏肝解郁，研究發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷具有抗脂質(zhì)過氧化的作用，從而保護(hù)肝臟[8]。郁金辛、苦、寒，活血涼血，行氣解郁，利膽退黃，能清除自由基、抗脂質(zhì)過氧化、保肝降酶、改善蛋白質(zhì)合成、抗肝纖維化、增強(qiáng)肝臟解毒能力[9]。甘草性甘、平，健脾益氣，清熱解毒，調(diào)和諸藥。根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果得出使用頻率較高但不能定義為核心藥物，可能存在一定的偏差，需根據(jù)專業(yè)知識(shí)加以鑒別。枳實(shí)辛、苦、酸、微寒，破氣消積，化痰散痞。白花蛇舌草甘、寒，清熱解毒，利濕通淋，其具有一定的抗氧化活性，可明顯提高肝臟的抗氧化能力[10]。茵陳味苦、辛，性微寒，能清利濕熱、利膽退黃、利膽保肝、調(diào)血脂[11]。有報(bào)道茵陳含有豐富的微量元素，可直接參與酶的合成，調(diào)節(jié)酶的活性，促進(jìn)肝細(xì)胞再生[12]。赤芍苦、微寒，善走血分，既能涼血散瘀，又能清肝瀉火，具有抗血栓、抗氧化、抗內(nèi)毒素、保肝、抗腫瘤等多種藥理作用[13]。厚樸味苦、辛，性溫，燥濕消痰，行氣除滿，和厚樸酚可增強(qiáng)肝組織抗氧化能力起到護(hù)肝作用[14]。車前子性味甘、寒，利水道，善清膀胱熱結(jié)，主治小便不利，研究表明車前子乙醇提取物能明顯增加大鼠的排尿量。這10味藥屬于清熱利濕、理氣活血的范疇，與肝硬化的病機(jī)相契合，可為臨床治療肝硬化的常用藥。

3.3 核心藥對(duì)分析 “藥對(duì)”是相對(duì)固定的配伍方式，而不是隨意的組合，是多年來諸多醫(yī)家臨床經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)。熊焰教授治療肝硬化常用藥對(duì)有鱉甲、地龍，白術(shù)、茯苓，黃芪、黨參，柴胡、郁金，澤瀉、山楂，五味子、甘草，丹參、茜草，枳實(shí)、厚樸，白花蛇舌草、半枝蓮，茵陳、赤芍。尤以柴胡、郁金為要，此藥對(duì)直入肝經(jīng)，疏肝行氣，活血化瘀恢復(fù)“肝主疏泄、主藏血”的生理功能，是臨床常用的組合。鱉甲與地龍，活血化瘀理氣健脾。白術(shù)苦溫燥濕，茯苓甘淡利濕，兩者燥濕相濟(jì)，水濕除則脾氣健。黃芪與黨參兩者補(bǔ)氣以行氣，氣行則血行，血行則瘀去，兩藥相伍，益氣之力更強(qiáng)。澤瀉利水滲濕泄熱，山楂消食化積，活血散瘀，吾師臨證常佐以山楂、雞內(nèi)金等消食和胃藥。丹參配伍茜草可加強(qiáng)活血之功，血行則水行。熊焰教授常用丹參、茜草行氣除滿。白花蛇舌草與半枝蓮：清熱解毒、化瘀利尿，兩者配伍使用比單獨(dú)用藥療效更顯著[15]。茵陳與赤芍兩者配伍既增強(qiáng)清熱之功，又加強(qiáng)利膽退黃、活血化瘀之效。由此可見，熊焰教授治療肝硬化以“攻補(bǔ)兼施”為治則，注重健脾益氣、清熱利濕、活血化瘀，并輔以疏肝理氣、消食化滯之法。

3.4 聚類分析 臨床上肝硬化患者病程較長(zhǎng)，久病多虛，多瘀，所以熊教授治療此類患者從健脾立法，正如聚類結(jié)果所示白術(shù)、茯苓、黃芪、黨參、白芍、當(dāng)歸組成的新處方以健脾補(bǔ)虛。濕濁內(nèi)蘊(yùn)，郁久化熱，濕與熱結(jié)，留戀不去，停留腹中成積聚，可選擇第二類由白花蛇舌草、半枝蓮、大腹皮、茵陳、赤芍、車前草、虎杖組成的新處方以清熱利濕，其療效有待進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。

肝硬化的中醫(yī)臨床證治有其獨(dú)特的規(guī)律，熊焰教授以攻補(bǔ)兼施為治則，注重健脾益氣、清熱利濕、活血化瘀，并輔以疏肝理氣、消食化滯。但本研究的樣本量較小，今后將擴(kuò)大樣本量，深入研究。