盧元麗 張志國 張 穎 盧桂龍 李 莉 韓 磊

北京市大興區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科 (北京， 102600)

結(jié)、直腸癌是消化道常見惡性腫瘤之一，其發(fā)病率呈上升趨勢。有資料顯示，3/4的結(jié)、直腸癌患者年齡在65歲以上[1]。肝轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致晚期結(jié)、直腸癌患者死亡的獨立危險因素，報道顯示晚期結(jié)、直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者5年生存率不足5%[2]。但晚期患者機體耐受性極差已經(jīng)失去手術(shù)治療最佳時機，臨床上多采用化療盡量延長患者生命。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)靶向藥物聯(lián)合化療藥物能夠顯著提升患者的臨床療效[3]。相較于化學(xué)藥物，靶向藥物副作用較小，能夠改善患者的生存質(zhì)量。貝伐珠單抗作為分子靶向藥物可以抑制血管內(nèi)皮生長因子和細(xì)胞表面受體之間的結(jié)合，從而抑制癌細(xì)胞生長。本研究探討XELOX化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗對老年晚期結(jié)、直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年2月至2019年2月收治的老年晚期結(jié)、直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者82例，按照隨機數(shù)字表法分成兩組。對照組患者41例，男25例，女16例；年齡60～82歲，平均(71.29±2.73)歲；結(jié)腸癌23例，直腸癌18例；高分化11例，中分化22例，低分化8例；肝功能分級：Child A級27例，Child-B級14例；肝轉(zhuǎn)移瘤病灶1個9例，2個19例，≥3個13例；轉(zhuǎn)移灶直徑在1.85～5.62 cm，平均(3.52±0.63)cm。觀察組患者41例，男23例，女18例；年齡60～79歲，平均(72.70±3.51)歲；結(jié)腸癌26例，直腸癌15例；高分化9例，中分化23例，低分化9例；肝功能分級：Child A級29例，Child-B級12例；肝轉(zhuǎn)移瘤病灶1個6例，2個病灶23例，≥3個12例；轉(zhuǎn)移灶直徑1.60～5.70 cm，平均(3.55±0.60)cm。兩組患者基本資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)手術(shù)病理、細(xì)胞學(xué)等方式確診為晚期結(jié)、直腸癌，多學(xué)科會診評估無法行手術(shù)切除原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶者；②預(yù)計生存期>3個月；③近30 d內(nèi)未進(jìn)行任何放、化療治療；④對試驗知情且自愿參與并簽訂知情同意書。經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)實施。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有肝腎等器質(zhì)性病變者；②精神疾病、交流障礙者；③對試驗用藥有明顯禁忌證者；④參與其他藥物、臨床研究的患者。

1.3 治療方法 對照組患者采用XELOX化療，第1天用奧沙利鉑130 mg/m2靜脈輸注2 h；第1～14天口服卡培他濱1 000 mg/m2/次，2次/d。觀察組患者在對照組患者治療基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗，僅第1天靜脈滴注7.5 mg/kg，1次。兩組均以21 d為1個周期。

1.4 觀察指標(biāo) ①患者功能狀態(tài)：分別于治療前、治療后采用卡氏(KPS)評分對兩組患者功能狀態(tài)進(jìn)行評估。量表分為正常無癥狀、可正?；顒?伴輕微癥狀、勉強活動/伴有某些體征等10個條目，滿分為100分。得分增長10分為改善；不變且浮動在0～10分間為穩(wěn)定；得分降低>10分為加重。改善率=(改善+穩(wěn)定)/總例數(shù)×100%。②患者生活質(zhì)量：依據(jù)生活質(zhì)量調(diào)查表QLQ-C30中文版從角色、軀體、認(rèn)知、情緒和社會功能5個維度，共30個條目，1～28條目采用4級評分法，29～30條目采用7級評分法，功能項目得分越高表示功能越好，癥狀子量表項目得分越高表示癥狀越重。③肝功能：于治療前和治療后使用全自動生化免疫檢測系統(tǒng)測定兩組患者血清中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT)、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBil)水平。④不良反應(yīng)：記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效評價標(biāo)準(zhǔn) 參照WHO制定《實體瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)》于治療前后采用增強CT掃描原位癌和肝轉(zhuǎn)移癌，依據(jù)腫瘤改變情況評估療效。完全緩解(CR)：治療結(jié)束時靶病灶基本消失，影像學(xué)檢查顯示無新病灶，且持續(xù)時間>4周；部分緩解(PR)：治療結(jié)束時腫瘤最大徑之和較治療前減小超過30%，且維持時間>4周；穩(wěn)定(SD)：較治療前病灶最大徑之和減小不足30%，或者較治療前增加低于20%；進(jìn)展(PD)：病灶最大徑之和較治療前增加超過20%，或發(fā)現(xiàn)新病灶。客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 治療后兩組患者功能狀態(tài)改善情況 見表1。

表1 兩組患者功能狀態(tài)改善比較 [n(%)]

2.2 兩組患者治療前后生活質(zhì)量評分情況 見表2。

表2 兩組患者治療前后生活質(zhì)量評分比較分)

2.3 兩組患者治療前后肝功能檢測結(jié)果 見表3。

表3 兩組患者治療前后肝功能檢測結(jié)果比較

2.4 兩組患者臨床療效 見表4。

表4 兩組患者臨床療效比較 [n(%)]

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [n(%)]

3 討論

資料顯示，我國結(jié)、直腸癌患病率占所有癌癥的10%，且隨著環(huán)境污染、生活及飲食習(xí)慣的改變，其發(fā)病率逐年升高[4，5]。早期結(jié)直腸癌患者無特異性癥狀，因此容易被忽略以致耽誤最佳治療時機，隨著病情進(jìn)展會逐漸出現(xiàn)腹痛、貧血、腹部包塊以及便血等癥狀，多數(shù)患者確診時已進(jìn)展至中晚期，并且出現(xiàn)癌細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況，只能通過化療手段延長其生命[6]。有報道表示，治療后病情復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是結(jié)、直腸癌患者死亡的主要原因，肝轉(zhuǎn)移占比為50%～60%[7，8]。目前，針對錯過手術(shù)時機的晚期結(jié)、直腸癌患者主要采用以奧沙利鉑為主的XELOX和FOLFOX聯(lián)合方案，相較于后者，XELOX方案的毒副作用較小，臨床使用該方案較多[9]。

XELOX方案中奧沙利鉑是第三代鉑類抗腫瘤藥物，其靶作用部位為癌細(xì)胞的 DNA，鉑原子能夠和DNA形成交叉聯(lián)結(jié)，抑制其轉(zhuǎn)錄和復(fù)制。臨床研究發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑可清除25% 以上的癌細(xì)胞及鄰近病灶，但是毒副作用較強特別對肝臟損傷明顯，嚴(yán)重影響患者預(yù)后質(zhì)量[10，11]。卡培他濱作為新型氟尿嘧啶藥物具有選擇特異性靶向作用特性，給藥后經(jīng)肝臟后轉(zhuǎn)化為中間體5-脫氧-5氟胞苷，在病灶組織中催化形成氟尿嘧啶直接作用于癌細(xì)胞，具有吸收快、針對性強、安全性高的特點[12]。惡性腫瘤另外一主要特征是血管新生，其為腫瘤代謝和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移提供條件，因此目前以血管內(nèi)皮生長因子為靶點的治療也成為重要手段[13]。貝伐珠單抗作為單克隆抗體藥物，直接作用于血管內(nèi)皮生長因子抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖、新生血管生長，達(dá)到阻礙病灶生長的目的。

本研究結(jié)果提示貝伐珠單抗聯(lián)合XELOX方案可更好地消除癌灶、改善患者整體功能，近期療效顯著。貝伐珠單抗是一種適用范圍比較廣的分子靶向藥物，在以往的研究中人們發(fā)現(xiàn)結(jié)、直腸癌患者血漿中可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體-1(sFlt-1)含量較低，因此貝伐珠單抗不僅可以確保療效，不良反應(yīng)發(fā)生也較低[14，15]。貝伐珠單抗是重組人源化單克隆抗體，目前已成為世界衛(wèi)生組織批準(zhǔn)的用于抑制血管生成、生長的生物抗體類藥物，其作用靶點是血管內(nèi)皮生長因子，不僅抑制新血管生成，還會使現(xiàn)存的腫瘤血管發(fā)生退化，直接阻斷癌細(xì)胞分裂、增殖所需的血氧及營養(yǎng)物質(zhì)[16]。在對原發(fā)病灶血管作用的同時也會抑制肝轉(zhuǎn)移灶血管的生成和生長，促進(jìn)損傷肝臟細(xì)胞的修復(fù)。從結(jié)果來看治療結(jié)束后觀察組患者血清ALT、AST、TBil水平降幅均優(yōu)于對照組，推測可能是XELOX化療效用和貝伐珠單抗殺滅轉(zhuǎn)移灶癌細(xì)胞的同時抑制肝轉(zhuǎn)移灶新血管生成，加速導(dǎo)致癌細(xì)胞凋亡，快速改善肝臟功能。

化療藥物的毒副效應(yīng)會導(dǎo)致患者骨髓抑制、胃腸道及皮膚異常反應(yīng)等，貝伐珠單抗也會導(dǎo)致靶器官內(nèi)出血、胃腸道穿孔等不良反應(yīng)。本研究中兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異，可能與樣本量較少有關(guān)，臨床治療中需要加強對患者不良反應(yīng)的關(guān)注，提前制定預(yù)防措施，改善患者的生存質(zhì)量。

綜上所述，老年晚期結(jié)、直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者采用貝伐珠單抗聯(lián)合XELOX方案治療，可以直接殺滅癌細(xì)胞，抑制病灶血管生成，改善患者肝臟功能狀態(tài)，提高臨床療效，安全性滿足要求，值得推廣。