王 浩 范敬靜 許 芳 韓永平

河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院感染內(nèi)科 (河北 張家口， 075000)

慢性乙型肝炎(CHB)是乙型肝炎病毒(HBV)感染超過6個(gè)月，肝臟發(fā)生不同程度炎癥壞死和(或)纖維化的慢性疾病[1]。代謝相關(guān)脂肪性肝病(MAFLD)的明確診斷至今仍需排除過量飲酒等其他原因所導(dǎo)致的慢性肝病，是與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的獲得性代謝應(yīng)激性肝損傷[2]。相關(guān)研究表明，18%～47%的CHB患者合并MAFLD，若不積極進(jìn)行治療，會(huì)導(dǎo)致肝硬化及肝癌的發(fā)生[3]。目前藥物是治療CHB合并MAFLD的主要方法。近年來(lái)，中西醫(yī)結(jié)合藥物療法成為治療此病的新趨勢(shì)，且日益受到臨床關(guān)注。基于此，我們?cè)谖魉幹委煹幕A(chǔ)上，通過評(píng)價(jià)中藥湯劑治療濕熱蘊(yùn)結(jié)型CHB合并MAFLD患者的療效及安全性，以期為臨床提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續(xù)性納入2020年1月至12月我院收治的140例濕熱蘊(yùn)結(jié)型CHB合并MAFLD患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，每組70例。對(duì)照組患者男40例，女30例；年齡30～70歲，平均(51.47±6.33)歲；病程1～7年，平均(3.39±0.85)年。觀察組患者男42例，女28例，年齡30～70歲，平均(52.11±6.46)歲；病程1～6年，平均(3.10±0.77)年。兩組患者在性別、年齡、病程等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)過醫(yī)學(xué)倫理審查，患者均知情同意。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)和《代謝相關(guān)脂肪性肝病(MAFLD)新定義的國(guó)際專家共識(shí)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4，5]；符合《非酒精性脂肪性肝病中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)》中濕熱蘊(yùn)結(jié)證的辨證分型標(biāo)準(zhǔn)[6]；②患者年齡≥18歲；③均為核苷類抗病毒藥物初次治療者；④臨床資料完整；⑤治療依從性較好。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近3個(gè)月有肝臟疾病治療史；②近1個(gè)月服用中藥、核苷類抗病毒藥物等；③伴有嚴(yán)重肝腎功能不全、心腦血管疾病、惡性腫瘤、感染性疾病等；④對(duì)研究藥物過敏者；⑤精神異常或意識(shí)障礙；⑥妊娠及哺乳期女性。剔除、脫落標(biāo)準(zhǔn)：①改變治療方案者；②治療過程中死亡者；③其他原因終止治療者。

1.3 治療方法 對(duì)照組：富馬酸丙酚替諾福韋片(Patheon Inc.，國(guó)藥準(zhǔn)字H20180060)，口服，25 mg/次，1次/d；多烯磷脂酰膽堿膠囊[賽諾菲(北京)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20059010]，228 mg/粒/次，3次/d。觀察組：在對(duì)照組患者治療基礎(chǔ)上加服中藥湯劑，藥方組成：生地、陳皮、紫草、柴胡各10 g，茵陳9 g，茯苓、白術(shù)各15 g，山藥12 g，黃芪20 g。1劑/d，水煎2次，取汁，分早晚兩次溫服。兩組患者均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) ①觀察兩組患者治療前及治療后第1、3個(gè)月時(shí)肝功能：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、和HBV DNA載量水平。②觀察兩組患者治療前及治療后第1、3個(gè)月，代謝相關(guān)指標(biāo)：三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、空腹血糖(FBG)，胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。③觀察兩組患者治療前及治療后3個(gè)月，行肝臟B超脂肪肝分級(jí)：分為正常(-)、輕度脂肪肝(+)、中度脂肪肝(++)、重度脂肪肝(+++)，由兩名具有豐富經(jīng)驗(yàn)的B超科醫(yī)生進(jìn)行結(jié)果判定。④觀察患者的不良反應(yīng)。

1.5 臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 按照文獻(xiàn)報(bào)道的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)[7]。①顯效：臨床癥狀及體征基本消失，HBV DNA轉(zhuǎn)陰，肝臟B超脂肪肝分級(jí)為“+”及以下；②有效：臨床癥狀及體征有所改善，HBV DNA轉(zhuǎn)陰，肝臟B超脂肪肝分級(jí)為“++”及以下：③無(wú)效：臨床癥狀及體征無(wú)任何改善，甚至加重。總有效率=(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效 見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 [n(%)]

2.2 兩組患者治療前后肝功能和HBV DNA水平變化情況 見表2。

表2 兩組患者治療前后肝功能和HBV DNA水平比較

2.3 兩組患者治療前后代謝相關(guān)指標(biāo)變化情況 見表3。

表3 兩者患者治療前后代謝相關(guān)指標(biāo)比較

2.4 兩組患者治療前后肝臟B超脂肪肝分級(jí)情況 見表4。

表4 兩組患者治療前后肝臟B超脂肪肝分級(jí)比較 [n(%)]

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 兩組患者均沒有發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。對(duì)照組患者發(fā)生食欲不振3例、肝區(qū)疼痛2例、乏力2例、腹脹2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.86%(9/70)；觀察組患者發(fā)生食欲不振4例、肝區(qū)疼痛2例、乏力2例、腹脹2例、皮疹1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為15.71%(11/70)。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

2020年初，由22個(gè)國(guó)家30位專家組成的國(guó)際專家小組發(fā)布了有關(guān)MAFLD新定義的國(guó)際專家共識(shí)聲明，MAFLD全球患病率高達(dá)25%[8]。近幾年來(lái)，我國(guó)出現(xiàn)CHB合并MAFLD的患者人數(shù)逐漸增多，其病變?cè)蛑饕cCHB患者合并胰島素抵抗、肥胖、血脂異常等因素緊密相關(guān)。合并MAFLD必然會(huì)加重CHB患者的肝損傷程度，患者肝臟病變的復(fù)雜程度大大加深。就目前來(lái)說(shuō)，在CHB合并MAFLD的臨床治療中，還沒有統(tǒng)一的高效治療方案。替諾福韋具有抑制HBV復(fù)制和穩(wěn)定病情的作用，并且在一定程度能降低轉(zhuǎn)氨酶水平，起到保護(hù)肝臟的功效，對(duì)CHB的治療有比較好的作用。但是替諾福韋對(duì)CHB的治療是不夠徹底的。故臨床對(duì)CHB合并MAFLD患者多采用聯(lián)合治療法。

中醫(yī)認(rèn)為，CHB多因急性乙型肝炎失治，或治療不當(dāng)，遷延日久而成，此時(shí)患者多表現(xiàn)為氣滯、濕熱、血瘀，歸屬于“肝癖”“脅痛”“積聚”等范疇。病理狀態(tài)時(shí)肝體受損，無(wú)法正常進(jìn)行疏泄調(diào)達(dá)，產(chǎn)生痰濁、血瘀等，進(jìn)而發(fā)展為濁毒之邪內(nèi)蘊(yùn)，損害肝體，形成不良循環(huán)。脾虛時(shí)運(yùn)化無(wú)能，腎虛時(shí)氣化不利，水濕停聚，進(jìn)而生痰，痰濕內(nèi)蘊(yùn)，繼而生熱化瘀，而致痰、熱、瘀、濁、濕相互糾結(jié)，導(dǎo)致肝臟受損。痰、濕、濁、瘀、熱均為病理因素，脾胃虛弱或飲食不節(jié)、攝入過多，導(dǎo)致脾胃功能不能正常運(yùn)行，水谷精微輸布異常，可以轉(zhuǎn)化為水濕、痰飲等，成為濕邪，繼而成瘀生熱。產(chǎn)生的痰、濕、濁、瘀、熱又可以蘊(yùn)結(jié)肝體，引起MAFLD[9，10]。

脂質(zhì)代謝紊亂是引起肝脂肪變性的主要原因，血液中游離脂肪酸含量增加導(dǎo)致肝臟內(nèi)TG過度積累促發(fā)氧化應(yīng)激和脂肪酸不完全氧化，引起脂毒性，使肝細(xì)胞釋放促炎因子和肝星狀細(xì)胞的活化，從而導(dǎo)致炎性損傷[11，12]。改善肝臟脂質(zhì)代謝是防治MAFLD的關(guān)鍵。胰島素抵抗被認(rèn)為是MAFLD的病理機(jī)制之一，因MAFLD患者常合并糖尿病、肥胖和高胰島素血癥，同時(shí)胰島素敏感性下降，因此改善胰島素抵抗是治療MAFLD的有效策略之一[13，14]。本研究結(jié)果顯示，治療后第1、3個(gè)月，兩組患者的TC、TG及 HOMA-IR水平均較治療前明顯降低，觀察組明顯低于對(duì)照組。本研究的中藥方劑中， 生地具有清熱涼血，養(yǎng)陰生津的功效，陳皮具有理氣健脾，燥濕化痰的功效，為君藥；紫草具有涼血活血，清熱解毒的功效，柴胡具有和解表里，疏肝解郁的功效，為臣藥；茵陳具有清利濕熱，利膽退黃的功效，茯苓具有利水滲濕，健脾寧心的功效，為佐藥；白術(shù)具有健脾益氣，燥濕利水的功效，山藥具有補(bǔ)脾胃虧損，治氣虛衰弱，黃芪具有具有益正氣，壯脾胃，排膿止痛的功效，為使藥。諸藥配伍，共奏扶正補(bǔ)虛、清熱利濕、活血化瘀的功效[15，16]。且能有效抑制病毒復(fù)制，降低AST和ALT水平，在抑制HBV復(fù)制的同時(shí)修復(fù)受損的肝細(xì)胞，對(duì)肝功能、脂質(zhì)代謝、胰島素抵抗的改善具有積極作用，但是具體靶點(diǎn)還需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，中藥湯劑治療濕熱蘊(yùn)結(jié)型CHB合并MAFLD患者安全有效，能顯著改善患者的肝功能、肝功能、脂質(zhì)代謝紊亂及胰島功能，值得臨床推廣。但是本研究也存在一定的局限性，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，對(duì)相關(guān)影響因素及遠(yuǎn)期效果進(jìn)行深入研究。