章燕

長(zhǎng)期以來(lái)，人類(lèi)面對(duì)不斷出現(xiàn)的病毒和疾病，探索和尋求著各種解決辦法，藥物研發(fā)的腳步一直在路上，新冠疫情的發(fā)生，未來(lái)全球醫(yī)藥領(lǐng)域格局勢(shì)必會(huì)釋放出新一輪的信號(hào)。醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域由于涉足人類(lèi)健康的特殊性，具有嚴(yán)謹(jǐn)性、投入大、風(fēng)險(xiǎn)高、長(zhǎng)期性的特點(diǎn)，新藥從靶向篩選、調(diào)研立項(xiàng)、臨床前研究、臨床試驗(yàn)、申報(bào)注冊(cè)、CMO/API供應(yīng)及上市后臨床Ⅳ期大范圍安全有效性監(jiān)測(cè)等經(jīng)過(guò)一系列過(guò)程復(fù)雜而堅(jiān)定，每個(gè)環(huán)節(jié)都有可能會(huì)出現(xiàn)許多令人無(wú)法預(yù)料的狀況，成敗直接關(guān)系著企業(yè)未來(lái)的命運(yùn)。藥物研發(fā)，如何進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)防控和規(guī)避，從而將藥物創(chuàng)新效能釋放發(fā)揮到極致，是全球藥企都在思考的問(wèn)題。本文從藥物研發(fā)流程和主要關(guān)鍵技術(shù)秘密入手，挖掘醫(yī)藥研發(fā)過(guò)程中主要涉及的專(zhuān)利技術(shù)種類(lèi)及相關(guān)主題，針對(duì)風(fēng)險(xiǎn)防控下實(shí)施專(zhuān)利技術(shù)布局提出相關(guān)建議和策略。

一、2021年上半年全球醫(yī)藥領(lǐng)域新藥獲批情況

2021年上半年，全球批準(zhǔn)新藥數(shù)量呈上升，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)18款創(chuàng)新藥物，我國(guó)共批準(zhǔn)21款創(chuàng)新藥物。 2021年6月，全球醫(yī)藥達(dá)成項(xiàng)目交易共計(jì)72筆，其中與中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)相關(guān)的交易有23筆（包括境內(nèi)和各跨境），交易總金額創(chuàng)同期歷史新高，主要涉及領(lǐng)域集中分布在腫瘤領(lǐng)域、神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域、感染領(lǐng)域和免疫領(lǐng)域。中國(guó)市場(chǎng)向來(lái)是全球醫(yī)藥企業(yè)的兵家必爭(zhēng)之地，2021年上半年，全球在中國(guó)獲批臨床的前10家企業(yè)的139個(gè)創(chuàng)新藥中，排名前5的分別為恒瑞21個(gè)，羅氏16個(gè)，阿斯利康14個(gè)，正大天晴12個(gè)，默沙東9個(gè)。 2021年包括諾華羅氏（雷珠單抗）、艾爾建（鹽酸奈必洛爾）、輝瑞（舒尼替尼）在內(nèi)的十大創(chuàng)新專(zhuān)利藥物即將到期，即將迎來(lái)一批仿制藥企業(yè)搶占市場(chǎng)。

二、藥物研發(fā)流程和各階段涉及的主要技術(shù)秘密

（一）臨床前研究：涉及的技術(shù)秘密主要是藥學(xué)研究綜述資料、藥學(xué)研究資料、藥理毒理研究資料、試驗(yàn)方法、試驗(yàn)記錄、結(jié)果及試驗(yàn)報(bào)告等，其中包括化合物篩選和合成、藥代動(dòng)力學(xué)研究、制劑處方、穩(wěn)定性分析、質(zhì)量研究、理化分析、小中試工藝研究、制備和工藝方法、包材信息等等。此階段涉及包括物質(zhì)結(jié)構(gòu)、藥物處方、制劑處方、生產(chǎn)工藝等核心信息。

（二）臨床研究申請(qǐng)：主要涉及臨床研究申請(qǐng)相關(guān)資料，其中包括藥物臨床實(shí)驗(yàn)申請(qǐng)表和審批表、SFDA批件、研究者手冊(cè)、臨床試驗(yàn)方案、知情同意書(shū)、試驗(yàn)用藥合格檢測(cè)報(bào)告、生產(chǎn)廠家資質(zhì)、GMP證書(shū)及相關(guān)資質(zhì)證明、倫理批件、主要研究者履歷及GCP證書(shū)、招募受試者相關(guān)材料、藥理毒理研究資料、臨床研究資料、主要參考文獻(xiàn)等等。

（三）臨床試驗(yàn)研究

1.啟動(dòng)階段：藥物臨床試驗(yàn)批件、制作研究者手冊(cè)、篩選研究者、準(zhǔn)備試驗(yàn)文件、召開(kāi)研究會(huì)議、獲得倫理委員會(huì)批件、準(zhǔn)備試驗(yàn)樣品、簽訂協(xié)議、啟動(dòng)臨床試驗(yàn)等。

2.試驗(yàn)階段：訪(fǎng)視、監(jiān)察項(xiàng)目、記錄問(wèn)題、交流和解決問(wèn)題、藥品和文件存檔、填寫(xiě)訪(fǎng)視表、更新記錄表格、追蹤和解決問(wèn)題、安排后續(xù)訪(fǎng)視計(jì)劃、及時(shí)報(bào)備方案等改動(dòng)及嚴(yán)重不良事件、收集病理報(bào)告并建立數(shù)據(jù)庫(kù)、清理和解決問(wèn)題數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析等。

3.數(shù)據(jù)分析總結(jié)階段：分析數(shù)據(jù)、校驗(yàn)數(shù)據(jù)、鎖定數(shù)據(jù)庫(kù)、統(tǒng)計(jì)分析、召開(kāi)臨床試驗(yàn)總結(jié)會(huì)、臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告、臨床試驗(yàn)資料歸檔、提交臨床試驗(yàn)總結(jié)及相關(guān)文件等。

臨床試驗(yàn)階段是整個(gè)藥物研發(fā)過(guò)程中風(fēng)險(xiǎn)最高、資本投入最大、時(shí)間較長(zhǎng)的環(huán)節(jié)，涉及的藥物信息、患者信息、藥品供應(yīng)、試驗(yàn)方案、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、試驗(yàn)結(jié)果、統(tǒng)計(jì)方法、分析方法、臨床進(jìn)展等敏感信息。

（四）新藥審批申請(qǐng)：主要包括提供臨床前的藥學(xué)研究資料、臨床試驗(yàn)資料、GMP認(rèn)證申請(qǐng)申報(bào)資料等，全部均為技術(shù)保密內(nèi)容。

（五）商業(yè)化生產(chǎn)：主要針對(duì)生產(chǎn)工藝、工藝制備技術(shù) 、機(jī)械設(shè)備優(yōu)化參數(shù) 、生產(chǎn)系統(tǒng)參數(shù) 、產(chǎn)品生產(chǎn)周期、質(zhì)量保證信息、質(zhì)量控制信息、質(zhì)量保證和控制方法、質(zhì)量控制手冊(cè)、質(zhì)量控件、質(zhì)量控制記錄、特殊的生產(chǎn)機(jī)器、涉及生產(chǎn)工藝專(zhuān)有的信息等與生產(chǎn)相關(guān)的信息作為技術(shù)秘密進(jìn)行保護(hù)。

（六）上市：主要涉及藥品外包裝外觀設(shè)計(jì)注冊(cè)商標(biāo)、說(shuō)明書(shū)等專(zhuān)利保護(hù)。

三、醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域需要防控主要技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)

（一）醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域面臨的主要技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)：

1.由于研發(fā)立項(xiàng)前期相關(guān)目標(biāo)產(chǎn)品數(shù)據(jù)信息檢索調(diào)研和分析缺乏全面了解及深入分析，從而造成技術(shù)開(kāi)發(fā)與其他國(guó)內(nèi)外研發(fā)技術(shù)重疊，導(dǎo)致項(xiàng)目可能存在重復(fù)開(kāi)發(fā)或面臨專(zhuān)利技術(shù)侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn);

2.藥物研發(fā)臨床前研究、臨床試驗(yàn)過(guò)程中可能遇到和出現(xiàn)因?yàn)槿舾杉夹g(shù)缺陷使藥品開(kāi)發(fā)遭受失敗的風(fēng)險(xiǎn)，或因各種關(guān)鍵技術(shù)問(wèn)題出現(xiàn)瓶頸無(wú)法解決，在采取措施仍無(wú)法實(shí)現(xiàn)達(dá)標(biāo)的情況。

3.因?yàn)殡A段性專(zhuān)利申報(bào)未對(duì)關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn)進(jìn)行有效全面涵蓋從而導(dǎo)致新技術(shù)被侵權(quán)，從而造成規(guī)?；a(chǎn)及上市受影響。

4.藥物上市后廣泛人群使用后的產(chǎn)生的不良反應(yīng)，可能需要進(jìn)行再次重新評(píng)價(jià)，專(zhuān)利期限時(shí)間上將會(huì)面臨專(zhuān)利過(guò)期的情況。

（二）風(fēng)險(xiǎn)防控應(yīng)對(duì)策略可以采取的主要方式：

1.規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，即通過(guò)采取各種措施，提前進(jìn)行專(zhuān)利全面布局，以確保風(fēng)險(xiǎn)完全不發(fā)生，可使用規(guī)避設(shè)計(jì)、提出無(wú)效、主動(dòng)尋求專(zhuān)利許可等手段;

2.降低風(fēng)險(xiǎn)，積極采取控制方式，將風(fēng)險(xiǎn)降到最低，可以通過(guò)專(zhuān)利購(gòu)買(mǎi)、專(zhuān)利并購(gòu)、專(zhuān)利聯(lián)盟提高相關(guān)主體專(zhuān)利對(duì)抗實(shí)力;

3.風(fēng)險(xiǎn)接受，風(fēng)險(xiǎn)在不得已接受的情況下，采取其他風(fēng)險(xiǎn)防控舉措來(lái)盡量規(guī)避和減小風(fēng)險(xiǎn)可能產(chǎn)生的負(fù)面影響，此策略一般在承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)比控制更為經(jīng)濟(jì)的情況下使用。

四、風(fēng)險(xiǎn)防控下的醫(yī)藥企業(yè)知識(shí)產(chǎn)權(quán)布局策略

（一）目標(biāo)產(chǎn)品立項(xiàng)前期

1.做好目標(biāo)產(chǎn)品國(guó)內(nèi)外專(zhuān)利信息檢索、分析及利用。醫(yī)藥企業(yè)專(zhuān)利布局立項(xiàng)前期市場(chǎng)調(diào)研階段，必須對(duì)所選定目標(biāo)產(chǎn)品建立專(zhuān)利風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警，其中主要包括專(zhuān)利檢索和分析、專(zhuān)利的分類(lèi)和規(guī)避、專(zhuān)利權(quán)的法律狀態(tài)和到期時(shí)間、專(zhuān)利技術(shù)內(nèi)涵分析、專(zhuān)利競(jìng)爭(zhēng)格局分析 、專(zhuān)利風(fēng)險(xiǎn)篩查、專(zhuān)利風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)判定和專(zhuān)利風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)對(duì)等。通過(guò)前期專(zhuān)利信息檢索，重點(diǎn)對(duì)已上市或即將上市的藥物專(zhuān)利信息進(jìn)行充分、全面的調(diào)研和了解，提前找出后期開(kāi)發(fā)可能會(huì)面臨的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)行決策判斷。