黃行志，劉高，曾建倫，魯志兵

（萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院腫瘤科，江西 萍鄉(xiāng) 337000）

非小細(xì)胞性肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）為臨床常見(jiàn)的肺癌類型，多見(jiàn)于吸煙或被動(dòng)吸煙人群，且發(fā)病具有年輕化趨勢(shì)，主要表現(xiàn)為咯血、胸痛、呼吸困難等癥狀[1]。目前，臨床治療非小細(xì)胞性肺癌多采用化學(xué)、放射治療等，而調(diào)強(qiáng)適形放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）是在三維適形放療的基礎(chǔ)上演變而來(lái)的放療手段，可通過(guò)精準(zhǔn)量化控制腫瘤照射劑量降低對(duì)正常組織的損傷，增強(qiáng)肺癌的治療效果[2]。相關(guān)研究表明，多數(shù)患者在行IMRT放療后會(huì)出現(xiàn)不同程度的放射性肺損傷（radiation induced lung injury，RILI），嚴(yán)重影響患者預(yù)后[3]。因此，及時(shí)明確NSCLC患者IMRT放療后發(fā)生RILI的相關(guān)因素，并予以針對(duì)性的干預(yù)措施尤為重要。鑒于此，本研究旨在分析NSCLC患者行IMRT放療后發(fā)生IMRT的影響因素，為改善患者預(yù)后提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年5月至2020年5月于本院行IMRT治療的NSCLC患者80例為研究對(duì)象。其中男49例，女31例；年齡45～81歲，平均年齡（61.45±4.64）歲；BMI 21～28 kg/m2，平均（25.37±2.19）kg/m2；腫瘤位置：中上肺49例；下肺31例；病理類型：鱗狀細(xì)胞癌54例，腺癌26例；TNM分期：Ⅰ期18例，Ⅱ期24例，Ⅲ期38例。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員審核批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南（2018版）》[4]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)且經(jīng)病理學(xué)檢查確診為非小細(xì)胞肺癌；卡氏評(píng)分（Karnofsky，KPS）≥60分；初次采用根治性放療，且治療模式為IMRT放療；患者及家屬均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在肝腎功能障礙；放療過(guò)程中出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；放療后隨訪時(shí)間＜3個(gè)月；嚴(yán)重神經(jīng)功能障礙；放療期間進(jìn)行手術(shù)治療；語(yǔ)言溝通能力障礙。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 ①所有患者均予以IMRT放療：取仰臥位，使用水解塑料成型技術(shù)將患者固定，使其雙臂交叉抬至額頂；患者保持平靜呼吸，采取螺旋電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT），掃描范圍為頸中線至膈肌下3 cm，層厚為3 mm；獲取定位圖像后核準(zhǔn)Z線值、患者體表標(biāo)記點(diǎn)的坐標(biāo)參數(shù)與重復(fù)擺位讀數(shù)，將定位掃描所獲得的圖像上傳至Pinnacle 3治療計(jì)劃系統(tǒng)。靶區(qū)勾畫：在CT圖像的肺組織窗逐層勾畫大體腫瘤體積（gross tumor volume，GTV），腺癌GTV外放8 mm得到臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV），鱗癌GTV外放6 mm得到CTV，將CTV外擴(kuò)5 mm可得到計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）。若患者的CTV較大或肺功能較差，應(yīng)根據(jù)其呼吸幅度手動(dòng)修改CTV，適當(dāng)加大PTV的外擴(kuò)范圍，最大為10～15 mm。放射劑量為45～70 Gy，每次1.8～2.1 Gy，每周5次。不同組織劑量范圍：肺V30≤20%，肺V20≤25%，肺V5≤65%，脊髓Dmax≤45 Gy。連續(xù)放療5～7周。②化療方案：于化療第1天緩慢靜脈滴注紫杉醇注射液（辰欣藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20161002、20181103，規(guī)格：10 mL∶60 mg）150 mg/m2，于化療第1～4天靜脈滴注順鉑注射液（錦州九泰藥業(yè)有限責(zé)任公司，生產(chǎn)批號(hào)：20161101、20180801，規(guī)格：10 mg）70 mg/m2，21 d為1個(gè)周期，其中38例患者為同期化療，與放療同期進(jìn)行，治療2～6個(gè)周期；其他42例患者采用新輔助化療，在放療前實(shí)施化療，治療3個(gè)周期后予以放療。

1.3.2 IMRT放療后發(fā)生RILI的判定 RILI診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：①肺部受照劑量為8 Gy以上，且發(fā)生于首次放療后6個(gè)月內(nèi)；②CT影像學(xué)改變主要表現(xiàn)為照射區(qū)域的斑片影、肺實(shí)變影、條索影、蜂窩樣改變、通氣支氣管征，且少部分患者在照射區(qū)域改變的同時(shí)，伴有放射區(qū)域外的對(duì)應(yīng)影像學(xué)變化；③至少出現(xiàn)發(fā)熱、氣短、咳嗽等臨床癥狀之一，且上述癥狀為放療后出現(xiàn)或明顯加重，或經(jīng)放療減輕、消失后重新出現(xiàn)甚至加重，輕者為活動(dòng)后氣促，重者平靜呼吸時(shí)亦氣短，且部分患者存在發(fā)熱現(xiàn)象；④排除下列因素導(dǎo)致的上述3項(xiàng)：肺部真菌或病毒感染、藥物性肺炎、心源性疾病、肺梗死、腫瘤進(jìn)展、貧血等。

1.3.3 基線資料 統(tǒng)計(jì)所有患者的基線資料，包括性別（男、女）、年齡、糖尿?。ㄓ?、無(wú)）、慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）（有、無(wú)）、KPS、病理類型（鱗癌、腺癌）、腫瘤位置（上中肺、下肺）、化療方式（同期化療、新輔助化療）、化療周期數(shù)、腫瘤分期（Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期）、總放療劑量、GTV、PTV與V20等。糖尿病判定標(biāo)準(zhǔn)：①兩次空腹血糖≥7.8 mmol/L；②第1次口服75 g葡萄糖耐量試驗(yàn)1～2 h血糖均≥11.1 mmol/L，或重復(fù)1次空腹血糖≥7.8 mmol/L。COPD判定標(biāo)準(zhǔn)：①長(zhǎng)期吸煙史或職業(yè)、環(huán)境有害物質(zhì)接觸等高危因素史；②慢性咳嗽、胸悶、喘息、咳痰或呼吸困難；③不完全可逆性氣流受限[即支氣管舒張?jiān)囼?yàn)第1秒用力呼氣容積（FEV1）＜80%預(yù)計(jì)值]；④排除其他心肺疾病，如支氣管擴(kuò)張、支氣管哮喘、充血性心衰、間質(zhì)性肺炎等。腫瘤分期參照《臨床疾病診斷與療效判斷標(biāo)準(zhǔn)》[5]中TNM分期內(nèi)容，包括Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以“±s”表示，行t檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)；NSCLC患者行IMRT放療后發(fā)生RILI的影響因素采用Logistic回歸分析檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NSCLC患者行IMRT放療后RILI發(fā)生情況 初次放療后90 d內(nèi)，80例非小細(xì)胞性肺癌患者行IMRT放療后發(fā)生RILI 29例，發(fā)生率為36.25%。

2.2 NSCLC患者行IMRT放療后發(fā)生RILI的單因素分析單因素分析結(jié)果顯示，NSCLC患者發(fā)生RILI不受年齡、性別、糖尿病、KPS評(píng)分、病理類型、腫瘤位置、化療周期數(shù)、腫瘤分期的影響，但可能受COPD、化療方式、總放療劑量、GTV、PTV、V20的影響（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 NSCLC患者行IMRT放療后發(fā)生RILI的單因素分析Table 1 Univariate analysis of RILI after IMRT radiotherapy in patients with NSCLC

2.3 NSCLC患者行IMRT放療后發(fā)生RILI影響因素的Logistic回歸分析 以NSCLC患者RILI狀況為因變量，發(fā)生為“1”，未發(fā)生為“0”，以單因素分析結(jié)果顯示為可能的影響因素納為自變量并賦值，見(jiàn)表2。Logistic回歸分析，COPD、化療方式、總放療劑量、GTV、PTV及V20均為NSCLC患者行IMRT放療后發(fā)生RILI的影響因素（OR＞1，P＜0.05），見(jiàn)表3。

表2 自變量說(shuō)明Table 2 Argument description

表3 NSCLC患者行IMRT放療后發(fā)生RILI的影響因素的Logistic回歸分析Table 3 Logistic regression analysis of influencing factors of RILI after IMRT radiotherapy in patients with NSCLC

3 討論

NSCLC為肺泡或支氣管黏膜上常見(jiàn)的惡性腫瘤，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，多與吸煙、電離輻射、遺傳等因素有關(guān)，早期無(wú)明顯癥狀，晚期多伴有痰血、呼吸困難等臨床表現(xiàn)。目前，IMRT放療為治療NSCLC的一線方案，但部分患者在放療后易出現(xiàn)不同程度的RILI，包括早期急性RILI和后期的肺纖維化，一般表現(xiàn)為氣促、干咳等，嚴(yán)重者可因呼吸衰竭導(dǎo)致病死[6]。因此，準(zhǔn)確分析NSCLC患者放療后發(fā)生RILI的影響因素并予以提早干預(yù)對(duì)改善患者預(yù)后具有重要意義。

本研究中，80例NSCLC患者行IMRT放療后發(fā)生RILI 29例，發(fā)生率為36.25%，且經(jīng)初步單因素與進(jìn)一步的多項(xiàng)Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，合并COPD、同期化療、總放療劑量較大、GTV、PTV體積大及V20水平高均為造成NSCLC患者IMRT放療后發(fā)生RILI的影響因素。分析影響因素：①原發(fā)病灶處合并COPD患者肺功能相對(duì)較低，且由于NSCLC的影響，全身器官與機(jī)體免疫力較差，進(jìn)而導(dǎo)致肺部更易受射線損傷，增加RILI的發(fā)生率。因此，早期對(duì)患者的肺功能進(jìn)行密切檢測(cè)，對(duì)于合并COPD的NSCLC患者予以機(jī)械通氣或藥物干預(yù)控制病情，可有效降低IMRT放療后RILI發(fā)生率。②同期化療可影響患者的肺功能，雖化療藥物對(duì)放療具有增敏作用，但同時(shí)也加重了肺組織的負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致肺部的正常彌散功能受損。有研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者采用放療同步化療會(huì)降低肺部彌散能力，且降低幅度比單純放療患者更顯著[7]。因此，應(yīng)合理制定放療計(jì)劃，保護(hù)NSCLC患者的正常肺組織，減輕化療藥物對(duì)肺部組織的損傷。③V20是指肺部組織接受大于20 Gy照射劑量的體積占總體積的百分比，當(dāng)V20水平提高則反映放療照射劑量過(guò)高，進(jìn)而加重肺功能受損，引起RILI的發(fā)生。因此，根據(jù)患者的實(shí)際情況，合理調(diào)整放療劑量可有效減少IMRT放療后RILI的發(fā)生。④GTV是臨床或影像學(xué)可見(jiàn)的腫瘤，主要包括轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)、原發(fā)病灶或其他轉(zhuǎn)移灶，通過(guò)給予GTV一定的照射劑量可實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的局部控制。而PTV指計(jì)劃靶區(qū)，表示臨床靶區(qū)因靶體積的移動(dòng)、擺位活體位的重復(fù)性所出現(xiàn)的誤差，PTV的水平在一定程度上決定照射野面積大小，而肺部所受照射劑量或體積比例的增加可直接加重放射性反應(yīng)。因此，根據(jù)GTV、PTV情況及時(shí)調(diào)整吸收劑量可有效降低NSCLC患者IMRT放療后RILI發(fā)生率，對(duì)患者的預(yù)后改善具有重要意義。唐正中等[8]研究表明，行三維適形放射治療局部晚期NSCLC老年患者，若同期化療、放療總劑量高、計(jì)劃靶體積大，則需高度重視防治RILI，與本研究結(jié)果一致。

綜上所述，NSCLC患者IMRT放療后存在一定的RILI發(fā)生率，且同期化療、合并COPD、總放療劑量大、PTV、GTV大、V20處劑量高均可提升RILI發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，早期對(duì)患者肺功能予以密切監(jiān)測(cè)、制定合理的放療計(jì)劃、嚴(yán)格控制照射劑量可有效改善NSCLC患者預(yù)后。