江 陽(yáng)，王禹毅，刁慶春，呂 靜，鄧抒琴，王 莎

(重慶市中醫(yī)院皮膚科，重慶 400011)

化妝品不良反應(yīng)是指正常使用化妝品所引起的皮膚及其附屬器官的病變[1]，以及人體局部或者全身性的損害?；颊叱３霈F(xiàn)紅斑、丘疹、色素沉著、脫屑、毛發(fā)及甲損害、黏膜干燥，并伴有瘙癢、灼熱、刺痛等不適，嚴(yán)重時(shí)可造成系統(tǒng)損害。隨著化妝品的廣泛使用，化妝品皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生率也逐漸增高，發(fā)病類型及臨床特征呈多樣性。自2013年以來(lái)，重慶市啟動(dòng)在全市范圍內(nèi)的化妝品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作，目前已經(jīng)建立了由重慶市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心具體負(fù)責(zé)，覆蓋全市40個(gè)區(qū)縣基層單位的化妝品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)報(bào)告體系。重慶市2017年共診斷及上報(bào)4 040例化妝品不良反應(yīng)病例，較2016年增加了2 180例，上報(bào)數(shù)量提高了2倍，報(bào)告質(zhì)量也顯著提高?，F(xiàn)將患者的臨床資料總結(jié)分析如下。

1 資料與方法

1.1資料來(lái)源 所有病例均來(lái)源于重慶市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心確認(rèn)的化妝品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)點(diǎn)。各監(jiān)測(cè)點(diǎn)通過重慶市統(tǒng)一的化妝品不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)將病例上報(bào)到重慶市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，并上傳患者的皮膚局部受損照片及斑貼試驗(yàn)結(jié)果。見圖1、2。

A.某眼霜引起的化妝品接觸性皮炎，接觸部位見邊界清楚的水腫性紅斑；該患者化妝品原物斑貼試驗(yàn)提示陽(yáng)性反應(yīng)(評(píng)分等級(jí)為1級(jí))。

A.某面膜引起的化妝品接觸性皮炎；B.該患者化妝品原物斑貼試驗(yàn)提示陽(yáng)性反應(yīng)(評(píng)分等級(jí)為2級(jí))。

1.2病例診斷標(biāo)準(zhǔn) 臨床診斷依據(jù)我國(guó)衛(wèi)生部1997年頒布的《化妝品皮膚病診斷標(biāo)準(zhǔn)及處理原則總則(GB 17149.1-1997)》[2]制定的7項(xiàng)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)及2007年衛(wèi)生部衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)在原標(biāo)準(zhǔn)上補(bǔ)充的兩項(xiàng)新的病變類型：接觸性蕁麻疹和接觸性唇炎。同時(shí)根據(jù)患者意愿完善化妝品原物斑貼試驗(yàn)和不同濃度稀釋后斑貼試驗(yàn)，斑貼試驗(yàn)結(jié)果判讀依照《斑貼試驗(yàn)臨床應(yīng)用專家共識(shí)》(2020修訂版)[3]。

1.3數(shù)據(jù)采集 各監(jiān)測(cè)點(diǎn)采用統(tǒng)一的化妝品不良反應(yīng)登記表記錄患者的個(gè)人信息(年齡、性別、民族、居住地等)、信息病史記錄(過敏史、潛伏期等)、臨床癥狀(皮損部位、皮損形態(tài)等)、化妝品信息(名稱、批號(hào)等)及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查(化妝品原物封閉型斑貼試驗(yàn)和不同濃度稀釋的斑貼試驗(yàn))。采集患者的局部皮損照片，收集患者的斑貼試驗(yàn)結(jié)果。

1.4數(shù)據(jù)處理 所有上報(bào)的病例數(shù)據(jù)從化妝品不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)導(dǎo)出Excel格式，采用SPSS20.0軟件對(duì)上報(bào)的數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)。采用Excel2010行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，比較不同斑試濃度皮膚陽(yáng)性反應(yīng)例數(shù)的差異及不同濃度、不同觀察時(shí)間點(diǎn)斑貼試驗(yàn)陽(yáng)性反應(yīng)例數(shù)之間的差異。

2 結(jié) 果

2.1患者數(shù)量與分布 2017年，重慶市共上報(bào)4 040例審核合格的化妝品不良反應(yīng)病例，每100萬(wàn)人口報(bào)告數(shù)量為134例。病例上報(bào)涉及重慶所有40個(gè)區(qū)縣，報(bào)告覆蓋率100%。其中，重慶主城報(bào)告數(shù)量較多，分別為渝中區(qū)589例、渝北區(qū)196例、巴南區(qū)166例、綦江區(qū)155例、萬(wàn)州區(qū)136例、江北區(qū)132例、江津區(qū)119例、九龍坡區(qū)64例、北碚區(qū)107例、南岸區(qū)103例，占所有區(qū)縣報(bào)告數(shù)量的43.7%(1 767/4 040)。

2.2患者性別與年齡分布 4 040例化妝品不良反應(yīng)上報(bào)患者中，男172例(4.3%)，女3 868例(95.7%)，女性明顯多于男性。年齡分布上，主要集中在>20～50歲，其中>20～30歲年齡段最多，共1 284例(31.8%)，年齡在20歲以下及60歲以上的患者較少。見圖3。

圖3 2017年重慶市化妝品不良反應(yīng)報(bào)告患者年齡分布

2.3患者既往過敏史及乳酸刺痛試驗(yàn) 在上報(bào)患者中，有297例患者報(bào)告有既往化妝品過敏史，占所有報(bào)告患者的7.4%，對(duì)藥品過敏的有39例(1.0%)，對(duì)食物過敏的有107例(2.6%)，對(duì)其他接觸物等過敏的有54例(1.3%)。見表1。對(duì)100例患者進(jìn)行乳酸刺痛試驗(yàn)，≥3分的有18例，診斷為敏感性皮膚。

表1 2017年重慶市化妝品不良反應(yīng)報(bào)告既往過敏史[n(%),n=4 040]

2.4化妝品不良反應(yīng)的潛伏期 化妝品不良反應(yīng)的潛伏期普遍較短，其中，潛伏期<1 d的上報(bào)患者數(shù)量為778例，占19.3%；潛伏期在1～3 d的上報(bào)患者數(shù)量為1 984例，占49.1%；潛伏期>3～10 d的患者數(shù)量為1 052例，占26.0%；潛伏期>10 d的患者為226例，占5.6%。

2.5化妝品不良反應(yīng)發(fā)生部位 化妝品不良反應(yīng)發(fā)生的部位主要在頭面部，兩個(gè)部位加起來(lái)共3 776例，占93.5%，其他部位包括頸部118例，手部74例，腋窩40例，全身38例，四肢61例，背部20例，胸部19例等。

2.6化妝品不良反應(yīng)患者自覺癥狀 在4 040例化妝品不良反應(yīng)上報(bào)患者中，有3 255例患者感覺瘙癢，占80.6%；其次為灼熱感、緊繃感、干燥、疼痛、其他等，分別有1 969例(48.7%)、1 472例(36.4%)、1 322例(32.7%)、775例(19.2%)、112例(2.8%)。

2.7化妝品不良反應(yīng)患者皮損形態(tài) 化妝品不良反應(yīng)患者的皮損形態(tài)主要為紅斑、丘疹、水腫、斑塊、鱗屑，分別有2 881例(71.3%)、1 499例(37.1%)、784例(19.4%)、406例(10.0%)和362例(9.0%)。其他還包括粉刺、毛細(xì)血管擴(kuò)張、丘皰疹、色素沉著或減退、毛發(fā)改變、甲周皮炎等。

2.8化妝品原物斑貼試驗(yàn)及結(jié)果 共有70例患者做了化妝品原物斑貼試驗(yàn)，其中，結(jié)果為陽(yáng)性的有65例，占參加斑貼試驗(yàn)總?cè)藬?shù)的92.9%，結(jié)果為陰性的有5例。在這65例斑貼陽(yáng)性的患者中，7例患者結(jié)果為可疑(±)，19例患者為弱陽(yáng)性(+)，22例患者為陽(yáng)性(++)，剩余的17例患者為強(qiáng)陽(yáng)性(+++)。共選擇20例化妝品原物斑貼試驗(yàn)出現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)(+～+++)的患者測(cè)試不同時(shí)間、不同濃度的評(píng)分等級(jí)，斑試物的濃度：分別選用原液及將原液稀釋為50.0%、25.0%、12.5%的濃度，同時(shí)采用蒸餾水作為斑貼試驗(yàn)的陰性對(duì)照。貼敷48 h后去除斑試器，待30 min壓痕消失后觀察第1次皮膚反應(yīng)。去除斑試器第24小時(shí)(即自貼敷斑試器起第72小時(shí)和96小時(shí))分別觀察皮膚反應(yīng)。18例斑貼試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性的患者在不同的觀察時(shí)間點(diǎn)即48、72、96 h，陽(yáng)性反應(yīng)例數(shù)呈現(xiàn)減少的趨勢(shì)。在觀察至96 h，12.5%濃度時(shí)斑貼陽(yáng)性反應(yīng)只有9例。不同濃度稀釋的斑貼試驗(yàn)結(jié)果表明：20例受試者原液反應(yīng)在48、72 h和96 h均為陽(yáng)性。當(dāng)采用不同濃度稀釋后陽(yáng)性反應(yīng)例數(shù)逐步減少，以96 h為例，50.0%稀釋后陽(yáng)性例數(shù)為18例，25.0%稀釋后陽(yáng)性例數(shù)為11例，12.5%陽(yáng)性反應(yīng)例數(shù)只有9例。這說(shuō)明在20例斑貼試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性的患者中有大部分是刺激反應(yīng)。故通過原物斑貼試驗(yàn)、不同濃度的斑貼試驗(yàn)有助于區(qū)分刺激性反應(yīng)還是過敏性反應(yīng)。見表2。

表2 斑貼試驗(yàn)不同時(shí)間、不同濃度評(píng)分等級(jí)

2.9化妝品不良反應(yīng)的類型 上報(bào)的化妝品不良反應(yīng)病例中，主要診斷為接觸性皮炎的有3 428例(84.9%)，其次為激素依賴性皮炎、痤瘡、光感性皮炎、毛發(fā)損害、唇炎等。見表3。

表3 2017年重慶市化妝品不良反應(yīng)報(bào)告類型

2.10引起化妝品不良反應(yīng)的可疑化妝品分析 本研究按照《化妝品衛(wèi)生監(jiān)督條例》將化妝品分為特殊用途化妝品和非特殊用途化妝品，分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。產(chǎn)品來(lái)源主要來(lái)自于商場(chǎng)購(gòu)買(1 240例)、網(wǎng)絡(luò)購(gòu)買(940例)、美容美發(fā)機(jī)構(gòu)(354例)等。(1)非特殊用途化妝品：使用非特殊用途化妝品報(bào)告3 592例，其中護(hù)膚類占絕大多數(shù)，共有3 143例，占87.5%。其次為美容修飾類、發(fā)用類、香水類及其他，分別有267、147、10例和25例。(2)特殊用途化妝品：使用特殊用途化妝品報(bào)告512例，排名前3的分別為祛斑類(126例)、防曬類(114例)、染發(fā)類(98例)，其次為美乳類(88例)、除臭味(28例)、脫毛類(15例)、燙發(fā)類(14例)、育發(fā)類(11例)、健美類(10例)及染發(fā)類(8例)。(3)化妝品品牌分布：在4 040例化妝品不良反應(yīng)上報(bào)病例中，涉及可疑化妝品12類、502種，其中進(jìn)口產(chǎn)品涉及56個(gè)品牌、284種產(chǎn)品，占56.6%；國(guó)產(chǎn)及合資企業(yè)產(chǎn)品涉及40個(gè)品牌、180種產(chǎn)品，占35.9%； 美容院自制產(chǎn)品和“三無(wú)”產(chǎn)品38種，占7.6%。其中不乏國(guó)際知名品牌化妝品，可能與使用這些品牌的人群基數(shù)較大有關(guān)。

3 討 論

化妝品已成為每個(gè)人生活必備品，其作用由簡(jiǎn)單的美容修飾向追求生物學(xué)功效性方向發(fā)展，而使用化妝品后因出現(xiàn)不良反應(yīng)而就診患者數(shù)量在不斷增加，化妝品不良反應(yīng)的關(guān)注度亦日趨增加[4]。化妝品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)是指化妝品不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)、報(bào)告、評(píng)價(jià)和控制的過程。上報(bào)化妝品不良反應(yīng)是遵循可疑即報(bào)的原則：要保證報(bào)告的真實(shí)性、準(zhǔn)確性、及時(shí)性、完整性?；瘖y品不良反應(yīng)報(bào)告的內(nèi)容和統(tǒng)計(jì)資料是加強(qiáng)化妝品監(jiān)督管理的依據(jù)，是化妝品上市后安全監(jiān)管的重要手段之一[5]。本院皮膚科作為國(guó)家化妝品注冊(cè)和備案檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)及重慶市化妝品皮膚病診斷機(jī)構(gòu)，負(fù)責(zé)重慶范圍的化妝品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作，對(duì)當(dāng)年監(jiān)測(cè)的數(shù)據(jù)(發(fā)病率、病變類型、發(fā)病人群、發(fā)病特點(diǎn)、致病的化妝品品種等)進(jìn)行總結(jié)，定期上報(bào)重慶市藥品監(jiān)督管理局[6-8]。自2008年以來(lái)，本院已累計(jì)上報(bào)化妝品不良反應(yīng)2 000余例，其中包括一些特殊類型化妝品不良反應(yīng)及群體事件。

在2017年上報(bào)工作中，我們發(fā)現(xiàn)有297例患者既往有化妝品、藥品、食品等過敏史，占所有報(bào)告患者的7.3%，說(shuō)明有明確過敏史的患者更易發(fā)生化妝品不良反應(yīng)，臨床醫(yī)生應(yīng)詳細(xì)詢問病史。本次調(diào)查中對(duì)100例來(lái)就診的化妝品不良反應(yīng)患者做了乳酸刺痛試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)其中乳酸刺痛試驗(yàn)≥3分的有18例，診斷為敏感性皮膚，該類患者表現(xiàn)為對(duì)多種化妝品不耐受，可能與其皮膚屏障功能減弱、對(duì)外界各種正常刺激的閾值升高有關(guān)[9-10]。而相當(dāng)一部分患者是因?yàn)殚L(zhǎng)期使用劣質(zhì)化妝品、含激素的化妝品或過度去角質(zhì)等皮膚護(hù)理不當(dāng)所致。還有部分患者可能與未能正確掌握化妝品的使用方法有關(guān)，如面膜使用時(shí)間太長(zhǎng)、未及時(shí)清洗等。建議化妝品不良反應(yīng)患者在穩(wěn)定期盡量完善乳酸刺痛試驗(yàn)，以評(píng)估自身皮膚的敏感程度，選擇溫和無(wú)刺激的化妝品，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生[11]。

關(guān)于不良反應(yīng)的發(fā)生部位，本次調(diào)查顯示不僅局限于頭面部，也可發(fā)生于頸部、手部、軀干等部位，提示致敏化妝品的多樣性，除美白祛斑類、防曬類以外，還包括除臭類產(chǎn)品、淋洗類產(chǎn)品、育發(fā)類產(chǎn)品等，均可引起化妝品接觸性皮炎。另有部分化妝品非法添加違禁成分或限用成分的濃度超標(biāo)，比如重金屬、抗生素和糖皮質(zhì)激素，可引起糖皮質(zhì)激素依賴性皮炎、重金屬中毒，嚴(yán)重者甚至?xí)霈F(xiàn)系統(tǒng)的損害，為嚴(yán)重的不良反應(yīng)。這類化妝品屬于假冒偽劣產(chǎn)品，有學(xué)者認(rèn)為不屬于化妝品不良反應(yīng)的范疇，尚有爭(zhēng)議。此外，患者如患有玫瑰痤瘡、痤瘡、特應(yīng)性皮炎等基礎(chǔ)皮膚病或糖尿病、干燥綜合征等系統(tǒng)性疾病，或長(zhǎng)期服用激素、維A酸類藥物等也可導(dǎo)致皮膚高度敏感，容易造成化妝品不良反應(yīng)發(fā)生。

本次分析結(jié)果提示化妝品接觸性皮炎患者最多，共3 428例(84.9%)，這與我國(guó)往年及各地區(qū)監(jiān)測(cè)情況[12-13]相似，說(shuō)明化妝品接觸性皮炎仍是目前防治的重點(diǎn)。其他如激素依賴性皮炎、痤瘡、光感性皮炎、毛發(fā)損害、唇炎、色素異常等化妝品不良反應(yīng)的發(fā)病率均有上升趨勢(shì)。斑貼試驗(yàn)是診斷化妝品接觸性皮炎并查找過敏物質(zhì)的有效方法[14]，但采用化妝品原液進(jìn)行的單次斑貼試驗(yàn)的陽(yáng)性結(jié)果很難準(zhǔn)確區(qū)分是刺激性反應(yīng)或過敏性反應(yīng)，尤其在可疑陽(yáng)性反應(yīng)的情況下。本次調(diào)查中通過將斑貼試驗(yàn)陽(yáng)性的化妝品原液進(jìn)行系列稀釋，觀察不同稀釋濃度斑貼試驗(yàn)結(jié)果的變化，通過稀釋化妝品原液的方法來(lái)區(qū)分刺激反應(yīng)和變態(tài)反應(yīng)。試驗(yàn)結(jié)果顯示：(1)呈變態(tài)反應(yīng)時(shí)，提示患者對(duì)該化妝品過敏，接觸極少量的變應(yīng)原也可發(fā)生反應(yīng)，不同濃度梯度均呈現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)，變應(yīng)原濃度呈梯度變化時(shí)，反應(yīng)程度也呈梯度變化；(2)刺激反應(yīng)常不呈梯度變化，反應(yīng)可以在某個(gè)濃度突然消失。刺激反應(yīng)說(shuō)明在此種情況下，該化妝品對(duì)患者有刺激，而在降低濃度或改變其他條件下，仍有接觸該化妝品的可能。在本試驗(yàn)中不同稀釋濃度的3個(gè)判讀時(shí)間點(diǎn)陽(yáng)性表現(xiàn)為先上升再下降的趨勢(shì)，提示在48 h判讀時(shí)出現(xiàn)的陽(yáng)性反應(yīng)中很大比例均為刺激反應(yīng)，這些刺激反應(yīng)可能由許多外界因素所致(如產(chǎn)品中添加水楊酸、維A酸、乙醇、推進(jìn)劑等，或受試者出汗較多等因素)，而真正的變態(tài)反應(yīng)比例是較低的，濃度稀釋后出現(xiàn)的陽(yáng)性反應(yīng)多為變態(tài)反應(yīng)。因此我們?cè)谶M(jìn)行判讀結(jié)果時(shí)，應(yīng)對(duì)3個(gè)判讀時(shí)間點(diǎn)的變化趨勢(shì)進(jìn)行分析以鑒別變態(tài)反應(yīng)和刺激反應(yīng)。本科分析了重慶地區(qū)193例化妝品變應(yīng)性接觸性皮炎患者斑貼試驗(yàn)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)兩種及以上變應(yīng)原陽(yáng)性的患者比率達(dá)50.3%,考慮由于對(duì)某種化妝品成分過敏后,對(duì)含有相似成分的其他化妝品也可能發(fā)生化妝品變應(yīng)性接觸性皮炎,提示消費(fèi)者在購(gòu)買化妝品時(shí),不僅要注意規(guī)避某一種特定的成分,還應(yīng)考慮某一類成分致敏的可能,這樣才能更加安全地使用化妝品[15]。

本文對(duì)2017年重慶地區(qū)化妝品不良反應(yīng)情況進(jìn)行綜合分析，有效地反映了本地區(qū)化妝品不良反應(yīng)的特點(diǎn)，如不良反應(yīng)類型、斑貼試驗(yàn)開展情況、醫(yī)療機(jī)構(gòu)的上報(bào)及判定情況等，同時(shí)收集到引起不良反應(yīng)化妝品的信息，包括化妝品名稱、來(lái)源、化妝品生產(chǎn)企業(yè)信息等。結(jié)合斑貼試驗(yàn)進(jìn)一步明確致敏的化妝品原物及可疑致敏成分，指導(dǎo)消費(fèi)者如何正確選擇和使用化妝品，進(jìn)而減少不良反應(yīng)的發(fā)生。在今后的工作中擬建立化妝品成分及其相應(yīng)不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)常用成分、不同成分的交叉疊加作用、不同濃度等產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行全面研究，探索化妝品成分、濃度與不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)性，為開展成分的監(jiān)測(cè)做好相關(guān)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)制定，從而找出不良反應(yīng)發(fā)生的根本原因，為化妝品企業(yè)生產(chǎn)及本市的化妝品監(jiān)督管理提供參考依據(jù)。