楊春梅，舒 健

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院放射科（瀘州 646000）

膽管癌（cholangiocarcinoma，CCA）是起源于膽管上皮及其周圍腺體的惡性腫瘤，約占肝膽腫瘤的10%，占所有惡性腫瘤的2%[1]。根據(jù)解剖部位和生長模式可分為肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和肝外膽管癌（extrahepatic cholangiocarcinoma，ECC），肝外膽管癌又以膽囊管與肝總管匯合點為界分為肝門膽管癌（perihilar cholangiocarcinoma，PCC）和遠(yuǎn)端膽管癌（distal cholangiocarcinoma，DCC）。CCA相對罕見，其預(yù)后極其不良，近10年來，其發(fā)生率和死亡率逐漸增加，總5 年生存率不超過35%。目前CCA 是肝膽腫瘤患者死亡比較常見的原因，嚴(yán)重威脅著人類的健康[2]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，男性患CCA的風(fēng)險約是女性的1.5倍[3]。

目前唯一可治愈的方法是手術(shù)切除，但術(shù)后局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率也很高[4]。CCA晚期可以侵犯血管及周圍神經(jīng)，導(dǎo)致淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，對于晚期患者目前仍缺乏明顯改善預(yù)后的有效治療方案[4]。此外，20%～50%的術(shù)前影像學(xué)評估可手術(shù)切除的CCA患者在術(shù)中探測中仍發(fā)現(xiàn)存在無法切除的病灶。因此，術(shù)前對CCA的正確診斷、準(zhǔn)確的病理生理評估甚至探測分子基因水平的改變在評估CCA的發(fā)病機(jī)制、治療方式選擇、治療效果及預(yù)后等方面具有重要意義。

近年，CCA的檢測方法逐漸增多，診斷的準(zhǔn)確性也不斷提高，包括實驗室檢查、病理活檢以及各種影像學(xué)檢查。其中影像學(xué)檢查包括超聲（ultrasonography，US）、計算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）、正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography/computerized tomography，PET/CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）[19-21]以及膽道造影。與此同時，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的提出與計算機(jī)科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，人工智能（artificial intelligence，AI）技術(shù)愈加成熟，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用日益增多，尤其在腫瘤領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。AI技術(shù)可以提供大量的醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)特征來指導(dǎo)臨床實踐，有助于疾病結(jié)果的預(yù)測及預(yù)后的評估。目前，AI 技術(shù)在CCA 診斷和評估方面的應(yīng)用也逐漸增多。

1 CCA術(shù)前的影像學(xué)評估

CCA 的診斷金標(biāo)準(zhǔn)是病理組織活檢，但作為有創(chuàng)性檢查，結(jié)果容易受到取材部位、范圍以及病人配合度的影響，且不適合在活體上重復(fù)施行。研究表明多種影像學(xué)方法已經(jīng)用于術(shù)前評估CCA，有助于指導(dǎo)治療策略并改善疾病的預(yù)后。

1.1 US

US 通常是評估膽管擴(kuò)張及肝內(nèi)腫塊的首選檢查方法，無輻射、無創(chuàng)傷、可行性高、費用低，可以很容易的發(fā)現(xiàn)膽管是否擴(kuò)張、有無腫塊、病灶周圍浸潤深度、門靜脈有無轉(zhuǎn)移以及進(jìn)行結(jié)石和腫瘤的鑒別，還可根據(jù)膽管擴(kuò)張情況推測病變梗阻部位[5]。研究證實US鑒別良惡性膽管狹窄的準(zhǔn)確性可達(dá)98%，敏感性可達(dá)89%，特異性可達(dá)100%[6-7]，表明US 對CCA的診斷具有一定的優(yōu)勢。

目前超聲造影已經(jīng)用于術(shù)前評估CCA，可實時、靈活多切面操作，能夠發(fā)現(xiàn)CT和MRI不能發(fā)現(xiàn)的病灶，評價腫瘤微循環(huán)灌注情況，提供肝內(nèi)外膽管分布特征并引導(dǎo)介入治療，且使用的微泡型造影劑不參與體內(nèi)代謝，對人體器官的損傷小[8]。導(dǎo)管內(nèi)US（intraductal ultrasonography，IDUS）是較新穎的檢查技術(shù)，能清晰顯示膽管和胰管腔，并鑒別良惡性膽管梗阻，有研究報道其診斷準(zhǔn)確率高達(dá)90%[9]。內(nèi)鏡US（endoscopic ultrasonography，EUS）成像清晰，對小病灶顯示較佳，可以觀察到黏膜、消化道深層結(jié)構(gòu)及相鄰組織情況，有助于顯示膽管狹窄的形態(tài)，對于CCA的浸潤深度、膽管外侵犯的程度及局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況顯示較佳，還可引導(dǎo)細(xì)針穿刺活檢[10]。

然而超聲技術(shù)在很大程度上會受到操作者臨床經(jīng)驗、操作熟練程度、患者肥胖度和配合程度、胃腸脹氣及肋弓遮蓋等影響，從而降低對CCA 的檢出率。IDUS需經(jīng)內(nèi)鏡逆行膽胰管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）的協(xié)助，且對局部病變及膽道支架術(shù)后的評估較差[11]。而EUS 引導(dǎo)的細(xì)針穿刺活檢獲取腫瘤組織時存在沿針道播散的風(fēng)險，并且也依賴于操作者的臨床經(jīng)驗及技能[12]。

1.2 CT

CT 是診斷CCA 的重要手段，尤其對于肝門部CCA 具有一定的優(yōu)勢。多層螺旋CT 空間分辨率高，結(jié)合增強(qiáng)及多種CT 后處理技術(shù)（如多平面重組、最大密度投影、曲面重組及容積再現(xiàn)等），可鑒別良惡性膽管梗阻，清晰顯示CCA 的部位、大小、密度、是否有局部擴(kuò)散、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、有無血管侵犯、淋巴結(jié)及鄰近器官受累、膽管擴(kuò)張程度及有無腹水等，為外科治療方案的確立提供依據(jù)[13-15]。研究表明，各種CT技術(shù)，如CT 灌注成像、增強(qiáng)CT 及雙能CT 都有助于CCA 的診斷及鑒別診斷，可指導(dǎo)臨床選擇最佳治療策略并一定程度地改善預(yù)后[16-20]。除此之外，CT能夠精確地計算肝臟體積及殘肝體積，幫助制定個體化的手術(shù)方案，從而縮短手術(shù)時間，減少術(shù)中失血，提高手術(shù)成功率，降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率[21]。

然而CT相較于US或MRI來說，具有電離輻射，對人體有一定的傷害。此外，雖然CT 探測膽管擴(kuò)張及狹窄的敏感性較高，但評估腫瘤沿膽道延伸浸潤的能力較差，且評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性不如MRI。

1.3 PET

PET是一種無創(chuàng)的評估疾病體內(nèi)代謝過程的成像技術(shù)，目前廣泛應(yīng)用于多種腫瘤的診斷及療效監(jiān)測，如肺癌、乳腺癌和結(jié)腸癌等[22-24]。目前，18F-FDG PET/CT 已經(jīng)用于CCA 的評估，其診斷的敏感性為84%～94%，特異性為79.3%～100%[25-26]，尤其對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的檢測比較敏感，其敏感性可高達(dá)100%[27]。此外，有研究報道18F-FDG PET/CT 可用于鑒別ICC 和DCC，并進(jìn)一步評估患者的生存及預(yù)后[28]。當(dāng)然，其他示蹤劑，如11C 膽堿和68Ga 前列腺特異性抗原，也用于CCA 的評估，指導(dǎo)臨床選擇最佳治療方案[29-30]。但PET/CT 費用高，不適用于常規(guī)檢查，且單純PET的時間和空間分辨率都較差。同時病灶解剖位置、胃腸道和泌尿生殖系統(tǒng)的生理性攝取以及錯誤配準(zhǔn)都會降低PET/CT的診斷效能，而且某些病灶存在假陽性或假陰性的結(jié)果，也會導(dǎo)致診斷失誤[15，31]。

最近研究發(fā)現(xiàn)18F-FDG PET/MRI 也可用于鑒別CCA與其他肝臟腫瘤，并評估CCA的病理分化程度[32-33]。除此之外，PET/MRI 還可以通過定量分析提供腫瘤更豐富的信息，有助于CCA的診斷并判斷其侵襲性及預(yù)后，指導(dǎo)制定患者的治療策略[34]。然而，PET/MRI除了存在與PET/CT 一樣的缺陷外，其掃描時間更長，禁忌癥更多，因此不適合作為常規(guī)的檢查手段。

1.4 MRI

MRI 是目前診斷CCA 最精確的、無創(chuàng)的影像學(xué)方法，軟組織分辨率高，無電離輻射，可清晰顯示肝臟和膽管的解剖學(xué)特征、腫瘤范圍及其信號特點，能夠靈敏地發(fā)現(xiàn)是否有肝臟及局部或遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、是否有血管侵犯，能夠很好地顯示膽管擴(kuò)張的程度、狹窄梗阻部位以及全面評估膽管的受累范圍[35]。因此MRI對CCA的診斷、預(yù)后評估以及監(jiān)測療效方面具有十分重要的意義。

目前研究證明磁共振胰膽管成像（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）是評估膽管系統(tǒng)最佳的MRI序列，可鑒別膽道良惡性梗阻，并評估腫瘤沿膽道延伸的情況以及外科手術(shù)切除的可能性[33]。彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）的敏感性很高，可以很容易地發(fā)現(xiàn)病灶，結(jié)合動態(tài)增強(qiáng)MRI，有助于發(fā)現(xiàn)衛(wèi)星病灶并評估CCA 的病理生理特點[36-38]。據(jù)報道，DWI 結(jié)合體素內(nèi)不相關(guān)運動可鑒別ICC 及肝細(xì)胞肝癌，指導(dǎo)臨床選擇合適的治療策略，還可以預(yù)測CCA Ki-67的表達(dá)，從而評估其增殖活性及腫瘤的惡性程度[39-40]。

但MRI 掃描時間長，需要患者長時間保持不動來確保得到高質(zhì)量的圖像。除此之外，MRI掃描存在較多的禁忌癥，不適用于有嚴(yán)重幽閉恐懼癥、心臟起搏器、人工耳蝸植入、安裝顱內(nèi)動脈夾以及體內(nèi)存在其他金屬的患者[15]。

1.5 膽道造影

膽道造影能可視化觀察膽管系統(tǒng)，鑒別腫瘤及其他原因所致的膽管狹窄，并評估腫瘤沿膽管延伸浸潤的程度[41]。常用的檢查技術(shù)包括ERCP和經(jīng)皮肝穿膽管造影（percutaneous transhepatic cholangiography，PTC），可用于CCA細(xì)胞刷檢和導(dǎo)管內(nèi)組織取樣[23]。膽道鏡可提高對膽道病變的靶向活檢，其診斷CCA的準(zhǔn)確率高達(dá)90%，更重要的是還可通過膽道造影放置引流支架達(dá)到治療的目的[41]。

然而ERCP 和PTC 是有創(chuàng)檢查技術(shù)，依賴于操作者的經(jīng)驗和技能，操作不當(dāng)容易引起十二指腸穿孔、膽汁漏、膽管炎、胰腺炎及出血等并發(fā)癥[41]。此外，膽道造影檢測惡性膽管狹窄的敏感性較低（43%～81%），對于高位膽管梗阻來說，通常不易顯示病灶周圍的膽道解剖學(xué)特征，無法做出準(zhǔn)確判斷來指導(dǎo)治療方式的選擇[41]。

2 AI在CCA中的應(yīng)用

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，影像醫(yī)學(xué)不斷精進(jìn)，使人體解剖結(jié)構(gòu)甚至某些功能特征得以清晰顯示，對于病灶檢出、疾病預(yù)后、治療療效等的評估具有十分重要的作用。但是傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查是基于醫(yī)生主觀性及半定量的評估，而無法解析包含在影像中的患者細(xì)胞、生理及遺傳變異等龐大的影像數(shù)字化特征，這些豐富的數(shù)字化信息無法為人眼所識別。因此，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的提出與科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，AI技術(shù)愈加成熟，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用日益增多，尤其在腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)疾病方面應(yīng)用廣泛。AI通過從臨床數(shù)據(jù)中提取有用的特征及信息，幫助疾病的診治、風(fēng)險的預(yù)警及預(yù)后的評估等。其利用精細(xì)的算法學(xué)習(xí)臨床大量的數(shù)據(jù)，然后修正算法使之最優(yōu)化再應(yīng)用于臨床進(jìn)行相應(yīng)的分析，從而指導(dǎo)臨床實踐，減少醫(yī)師無法避免的診斷及治療錯誤。近年來，AI技術(shù)在CCA診斷和評估方面的應(yīng)用逐漸增多。

2.1 基于CT的AI在CCA診斷和評估中的應(yīng)用

CT 是診斷CCA 的重要手段，基于CT 的AI 分析也逐漸增多。以往研究表明，基于CT 一般影像學(xué)特征及某些臨床參數(shù)建立的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可用于鑒別ICC及其他肝臟腫瘤（肝細(xì)胞肝癌、血管瘤及肝轉(zhuǎn)移瘤），其診斷的曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.961，表明人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)有助于鑒別部分肝臟腫瘤，提高影像醫(yī)生的診斷準(zhǔn)確率[42]。一些研究者通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)某些紋理參數(shù)與表皮生長因子受體及血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)相關(guān)，表明影像組學(xué)方法可以預(yù)測CCA蛋白質(zhì)表達(dá)，且可能對其治療有潛在的影響[43]。最近的幾項研究表明基于增強(qiáng)CT的影像組學(xué)模型不僅可以鑒別ICC 與其他腫塊（包括混合型肝細(xì)胞-膽管細(xì)胞癌及肝膽結(jié)石所致的炎性腫塊）（最高AUC達(dá)0.942）[44-46]，而且可以預(yù)測ICC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床預(yù)后（最高AUC達(dá)0.9224）[47-48]，還可以通過結(jié)合相關(guān)臨床病理學(xué)特征預(yù)測PCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)的情況（AUC為0.883）[49]。除此之外，Mosconi等[50]基于紋理分析的方法評估了ICC的CT紋理特征與放射性栓塞治療后的客觀緩解、無進(jìn)展生存及總生存之間的聯(lián)系。Chu等[51]通過研究比較ICC的CT影像組學(xué)特征及臨床特點，發(fā)現(xiàn)基于CT的影像組學(xué)分析有潛力預(yù)測術(shù)前ICC的無效切除。

2.2 基于MRI的AI在CCA診斷和評估中的應(yīng)用

對于CCA 來說，基于MRI 的影像組學(xué)研究已有報道。Logeswaran[52]采用多層感知器自動檢測CCA的MRCP 圖像，發(fā)現(xiàn)此方法可用于CCA 的診斷及鑒別診斷，其診斷的正確率為94%。另有文獻(xiàn)探究MRI紋理分析鑒別肝內(nèi)局灶性病變的價值，發(fā)現(xiàn)紋理分析可較好地鑒別ICC、肝轉(zhuǎn)移瘤及肝膿腫，最高AUC可達(dá)0.926[53]。Liang等[54]發(fā)現(xiàn)基于增強(qiáng)MRI影像組學(xué)特征和臨床數(shù)據(jù)的諾模圖可用于預(yù)測部分肝臟切除術(shù)后ICC 的早期復(fù)發(fā)，指導(dǎo)臨床制定個體化的治療方案。一些研究者通過整合MRI 影像組學(xué)特征及相關(guān)臨床/免疫組化特征建立相應(yīng)的預(yù)測模型成功預(yù)測了部分肝臟切除術(shù)后ICC 的早期復(fù)發(fā)，其最高AUC可達(dá)0.949，可指導(dǎo)臨床實施個體化治療[55]。

Xu 等[56]采用支持向量機(jī)（support vector machine，SVM）算法建立相應(yīng)的MRI模型，進(jìn)一步整合SVM評分、CA199水平及相關(guān)MRI影像特征，用于術(shù)前預(yù)測ICC 患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。使用機(jī)器學(xué)習(xí)算法建立的MRI預(yù)測模型可用于評估ECC的病理分化程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其最高AUC達(dá)到了0.9036，表明基于MRI 的影像組學(xué)分析有助于臨床診斷與決策，并評估患者的相關(guān)預(yù)后[57-58]。同時，利用二元邏輯回歸探討了MRI紋理分析在預(yù)測ECC腫瘤T分期級別的價值，其AUC 值達(dá)0.901，表明MRI 紋理分析有助于預(yù)測ECC 的膽管外侵犯情況[59]。Zhou 等[60]采用最小絕對收縮和選擇運算的方法建立了MRI影像組學(xué)模型成功預(yù)測了肝內(nèi)腫塊型CCA的微血管侵犯，可指導(dǎo)治療策略的制定并評估患者預(yù)后。最近的一項研究表明使用基于增強(qiáng)MRI的機(jī)器學(xué)習(xí)方法可以預(yù)測ICC 程序性細(xì)胞死亡蛋白1/程序性細(xì)胞死亡蛋白配體1（programmed cell death protein 1/programmed cell death protein ligand 1，PD-1/PD-L1）的表達(dá)及患者的總體生存率（最高AUC 達(dá)0.897），可指導(dǎo)PD-1/PD-L1表達(dá)陽性的患者實行靶向阻斷劑的治療并評估其預(yù)后[61]。Zhao 等[62]同樣利用MRI 影像組學(xué)諾模圖預(yù)測了PCC根治性切除術(shù)后的1年、3年和5年生存率，有助于評估患者預(yù)后并指導(dǎo)臨床的治療。另有研究發(fā)現(xiàn)通過整合腫瘤的MRI 和CT 影像組學(xué)特征建立的預(yù)測模型可用于鑒別肝細(xì)胞肝癌、CCA 和混合型肝細(xì)胞-膽管細(xì)胞癌，有助于指導(dǎo)臨床選擇最佳治療策略[63]。

2.3 其他的AI在CCA診斷和評估中的應(yīng)用

此外，基于US的影像組學(xué)模型也已經(jīng)被報道用于評估ICC的生物學(xué)行為，包括微血管侵犯、周圍神經(jīng)侵犯、病理分化程度、Ki-67、細(xì)胞角蛋白7及血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，進(jìn)而指導(dǎo)個體化治療并改善預(yù)后[64]。Pattanapairoj 等[65]利用C4.5 算法和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建立了分類模型可提高某些血清學(xué)標(biāo)志物診斷CCA的能力。據(jù)報道，Shao等[66]建立了人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，精確地預(yù)測了無法手術(shù)切除的CCA病人置入塑料支架的早期狹窄、閉塞的情況，有助于指導(dǎo)無法手術(shù)的CCA 病人選擇最佳的治療方式。Tsilimigras等[67]使用機(jī)器學(xué)習(xí)分析ICC 患者的流行病學(xué)及臨床病理學(xué)特征，確定了三種不同的預(yù)后集群，表明采用機(jī)器學(xué)習(xí)描述術(shù)前患者的異質(zhì)性可以幫助醫(yī)生進(jìn)行風(fēng)險分層，做出最佳的術(shù)前治療方案選擇。另一研究基于患者的血漿膽汁酸譜，比較了六種機(jī)器學(xué)習(xí)方法（包括logistic regression，k-nearest neighbors，na?ve bayes，RBF SVM，random forest and extreme gradient boosting）預(yù)測CCA 與其他良性膽管疾病的效能，其最高AUC達(dá)0.95，表明AI技術(shù)有潛力成為篩查良惡性膽管疾病的有效工具[68]。Li等[69]通過機(jī)器學(xué)習(xí)算法分析ICC患者的臨床及病理學(xué)數(shù)據(jù)建立了一個新的個體化評分系統(tǒng)，可用于預(yù)測ICC 患者手術(shù)切除后的生存預(yù)后。段依璠等[70]使用深度學(xué)習(xí)對CCA 顯微高光譜圖像中的腫瘤區(qū)域、肝纖維化區(qū)域及其他組織區(qū)域進(jìn)行識別，為CCA病理切片中不同病變區(qū)域的輔助診斷提供了一定的參考價值。另有研究基于深度學(xué)習(xí)對ICC全景病理圖像的多種組織及免疫細(xì)胞進(jìn)行定量分析，提取與患者生存期密切相關(guān)的圖像信息，從而實現(xiàn)ICC患者的生存預(yù)測[71]。

總之，上述大多數(shù)研究均是基于ICC 的CT/MRI影像組學(xué)分析，采用不同的機(jī)器學(xué)習(xí)算法建立多種預(yù)測模型評估CCA的病理生理及預(yù)后，見表1。表明AI技術(shù)可以為臨床提供一種客觀、無創(chuàng)地評估CCA的新方法，從而更好的指導(dǎo)臨床實踐，有助于CCA的診療并改善其預(yù)后。

表1 AI在CCA診斷和評估方面的應(yīng)用

3 總結(jié)與展望

眾所周知，一種疾病存在多種影像學(xué)表現(xiàn)，而不同疾病可能出現(xiàn)相同的影像學(xué)表現(xiàn)，因此無論是CCA還是其他腫瘤的診斷及鑒別診斷都存在一定的困難。傳統(tǒng)的影像診斷依賴于放射科醫(yī)師基于圖像上異常征象的主觀認(rèn)知，而AI技術(shù)則通過分析大量的影像數(shù)據(jù)，提供定量客觀的評估。通過結(jié)合AI 技術(shù)和傳統(tǒng)影像學(xué)才能更好地指導(dǎo)臨床決策并評估疾病預(yù)后。

我們期望CCA的AI分析不僅僅局限于回顧性、單中心和小樣本的研究，更需要前瞻性、多中心及大樣本的研究來進(jìn)一步評估其病理生理、生存預(yù)后及治療。此外，除了對影像圖像及臨床病理數(shù)據(jù)分析外，還應(yīng)該加入相關(guān)基因組特征以便更深入地研究CCA。目前AI在CCA診斷和評估方面的應(yīng)用還處在早期階段，我們相信在不久的將來，AI技術(shù)將極大地促進(jìn)CCA以及其他腫瘤的診療和預(yù)后，從而達(dá)到精準(zhǔn)醫(yī)療、實現(xiàn)個體化治療。