張迎強(qiáng)，林巖松

1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，北京 100730；2.核醫(yī)學(xué)分子靶向診療北京市重點(diǎn)實(shí)驗室，北京 100730

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是全球發(fā)病率第3位、死亡率第2位的惡性腫瘤［1］。2015年中國癌癥發(fā)病約392.9萬人，其中9.88%為CRC［2］（37萬）。15%～25%的CRC在確診時即合并肝轉(zhuǎn)移，還有15%～25%在CRC根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移（共30%～50%），而80%～90%的肝轉(zhuǎn)移灶初始無法進(jìn)行根治術(shù)，5年生存率低于5%，成為CRC患者的主要致死原因［3］。此類初始不可手術(shù)治療的肝轉(zhuǎn)移是CRC診療中的重點(diǎn)和難點(diǎn)，目前主要采用系統(tǒng)治療聯(lián)合局部治療的模式進(jìn)行減瘤、降期，以提高生活質(zhì)量、延長生存期。

放射性核素釔-90（yttrium-90，90Y）微球微球選擇性內(nèi)放射治療（selective internal radiation therapy，SIRT）在國外已有近20年的臨床使用經(jīng)驗，大量臨床研究證明了90Y微球SIRT治療肝臟腫瘤的療效和安全性。本文從姑息治療和轉(zhuǎn)化治療等方面對90Y微球SIRT在CRLM治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展予以綜述。

1 最新指南推薦

針對不可切除轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）患者的姑息治療，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）在《結(jié)腸癌指南（2020年第4版）》和《直腸癌指南（2020年第6版）》均推薦肝動脈灌注化療（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）、經(jīng)導(dǎo)管動脈內(nèi)化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）及90Y微球SIRT等動脈介入治療、消融及外放療等治療手段。

歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（European Society for Medical Oncology，ESMO）于2016年發(fā)布的《轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌共識指南》將mCRC分為兩大類：寡轉(zhuǎn)移性疾?。╫ligometastatic disease，OMD）和廣泛轉(zhuǎn)移性疾病（metastatic disease）。OMD指“轉(zhuǎn)移部位≤2個”和“總轉(zhuǎn)移數(shù)目≤5個”的腫瘤，針對OMD的治療目標(biāo)是爭取達(dá)到無瘤狀態(tài)（no evidence of disease，NED），建議在系統(tǒng)性治療的基礎(chǔ)上考慮局部毀損性治療（local ablative treatment，LAT）。LAT手段主要包括熱力學(xué)和非熱力學(xué)治療及SIRT等動脈介入治療。中國臨床腫瘤學(xué)會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）發(fā)布的《結(jié)直腸癌診療指南（2019）》將局部治療作為Ⅲ級推薦（圖1）。

圖1 指南推薦的不可手術(shù)mCRC治療方式Fig.1 The treatments of unresectable mCRC the guidelines recommended

針對mCRC的轉(zhuǎn)化治療，NCCN建議將系統(tǒng)性治療及HAIC作為不可手術(shù)mCRC的轉(zhuǎn)化治療手段。ESMO建議一線誘導(dǎo)治療應(yīng)選擇強(qiáng)烈治療，且在系統(tǒng)性治療應(yīng)答后聯(lián)合局部治療。CSCO對于潛在可切除組mCRC患者，Ⅰ級和Ⅱ級推薦強(qiáng)烈治療，Ⅲ級推薦局部治療。

多項指南顯示局部治療的地位日益突出。SIRT是將載有核素90Y的微球經(jīng)肝動脈注入腫瘤組織，微球因無法通過腫瘤的毛細(xì)血管床而聚集在腫瘤組織，局部電離輻射劑量高達(dá)100～ 150 Gy，使瘤細(xì)胞內(nèi)DNA嚴(yán)重受損產(chǎn)生強(qiáng)大的殺瘤效應(yīng)，因90Y在肝組織中的射程僅2.5 mm，故對正常組織的損傷非常小。90Y具備作為治療用放射性核素應(yīng)具備的特性：發(fā)射純β射線、能量高（最高2.270 MeV，平均0.937 MeV）、射程短；半衰期短，殺瘤作用強(qiáng)，2周釋放95%的能量；穩(wěn)定性好，無危害性衰變后產(chǎn)物；生物相容性好，能與載體穩(wěn)定結(jié)合；選擇性聚集，腫瘤區(qū)與非腫瘤區(qū)放射劑量比值高［4］。相比其他核素，90Y穿透距離短，防護(hù)簡便，因此有報道90Y微球治療用于門診手術(shù)，治療當(dāng)天即可出院［5］。

基于2001年一項Ⅲ期研究［6］，美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）于2002年以上市前審批（premarket approval，PMA）方式正式批準(zhǔn)了90Y-樹脂微球用于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal liver metastases，CRLM）的SIRT。目前在中國大陸，90Y-樹脂微球正處于進(jìn)口申報階段，有望2021年獲批上市。

2 SIRT在mCRC中的應(yīng)用研究進(jìn)展

2.1 90Y微球SIRT用于mCRC的姑息治療

2.1.1 SIRT聯(lián)合HAIC

CRLM的局部控制對預(yù)后至關(guān)重要，然而臨床上已應(yīng)用幾十年的HAIC療效不甚理想，急需更有效的手段。Gray等［6］自1989年起就觀察到了SIRT對肝腫瘤局部控制的效果，為獲取更充足的臨床證據(jù)，開展了SIRT與氟脲苷HAIC聯(lián)用針對mCRC的研究，與單獨(dú)HAIC治療組相比，在12 d HAIC治療基礎(chǔ)上聯(lián)合SIRT組客觀緩解率（objective response rate，ORR）顯著提高（44.0%vs17.6%，P=0.010）；肝臟疾病進(jìn)展時間（time to progression，TTP）顯著更長（15.9個月vs9.7個月，P=0.001）；1、2、3、5年生存率明顯提高（72.0%vs68.0%；39.0%vs29.0%；17.0%vs6.5%；3.5%vs0.0%）；聯(lián)合組3～4級不良反應(yīng)無明顯增加，患者生活質(zhì)量無明顯降低，證實(shí)SIRT可顯著增強(qiáng)腫瘤控制效果。正是基于該研究中SIRT局部治療的優(yōu)勢，美國FDA于2002年正式批準(zhǔn)90Y樹脂微球用于CRLM的治療。

2.1.2 SIRT聯(lián)合系統(tǒng)治療

系統(tǒng)性治療是控制mCRC全身疾病進(jìn)展的首選，但對肝腫瘤的局部控制效果往往不佳，導(dǎo)致患者獲益有限。前述試驗中SIRT聯(lián)合HAIC的臨床效果顯著，提示研究者可用SIRT的局部控制效果彌補(bǔ)系統(tǒng)性治療的不足。

2.1.2.1 與一線治療聯(lián)用

為了驗證SIRT在一線治療中的效果和安全性，Van Hazel等［7］開展了SIRT與聯(lián)合治療對比單獨(dú)5-FU/LV治療以肝轉(zhuǎn)移為主的不可手術(shù)mCRC的Ⅱ期臨床試驗。聯(lián)合治療組中位無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）顯著更長（18.6個月vs3.6個月，P<0.000 5），中位生存期（overall survival，OS）顯著更長（29.4個月vs12.8個月，P=0.025）；ORR顯著升高（90.1%vs0.0%，P<0.001）；聯(lián)合組患者在治療3個月以后生活狀況顯著改善（P=0.030），這無疑證實(shí)了SIRT與mCRC一線化療聯(lián)用的有效性。

Van Hazel等［7］的研究引起了研究者對SIRT聯(lián)合化療藥物的持續(xù)關(guān)注，Sharma等［8］為明確R-SIRT與FOLFOX聯(lián)用作為結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的一線治療的耐受性開展了一項Ⅰ期單臂臨床試驗。共20例患者在FOLFOX全身化療方案中，調(diào)整奧沙利鉑的劑量（30～85 mg/m2）并結(jié)合SIRT。在8例接受至60 mg/m2患者中，5例患者有3或4級不良反應(yīng)，2例由SIRT引起的不良反應(yīng)（心動過緩加惡心和3級腹痛）在適當(dāng)處理后均改善，且未觀察到由輻射引起的肝部不良反應(yīng)。此研究證實(shí)了FOLFOX與SIRT聯(lián)用的安全性，對后續(xù)研究具有指導(dǎo)意義。

為了進(jìn)一步探索以FOLFOX為主的一線標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合SIRT的安全性和有效性，2006—2014年全球范圍內(nèi)開展了3個大型前瞻性多中心、隨機(jī)、對照Ⅲ期臨床研究，即SIRFLOX、FOXFIRE及FOXFIRE Global研究（n=1 103）。三項研究的meta分析中，聯(lián)合治療組ORR顯著優(yōu)于單獨(dú)化療組（72%vs63%，P=0.001 2），第 12個月隨訪時聯(lián)合組肝臟疾病進(jìn)展發(fā)生率顯著低于單獨(dú)化療組（22%vs39%，P<0.000 1）。該結(jié)果雖再次體現(xiàn)了SIRT對肝腫瘤的局部控制，但主要終點(diǎn)（OS）未達(dá)到，分析其原因如下：①受試者未經(jīng)過細(xì)致的篩選；② 兩組貝伐珠單抗的使用存在差異［9］。右側(cè)原發(fā)CRC由于起病隱匿，在發(fā)現(xiàn)時往往已是晚期，更易發(fā)生RAS和BRAF基因突變，無論對化療還是靶向藥都不太敏感，因此治療手段有限，預(yù)后差。一項對SIRFLOX和FOXFIRE GLOBAL研究進(jìn)行的亞組分析旨在比較腫瘤原發(fā)部位不同的患者在接受R-SIRT聯(lián)合化療后的效果，結(jié)果觀察到179例右側(cè)原發(fā)性mCRC患者的中位OS在聯(lián)合治療組顯著改善，延長了 4.9個月，而兩組左側(cè)原發(fā)患者OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示SIRT聯(lián)合一線化療可能更有利于右側(cè)mCRC患者［10］。

2.1.2.2 與二、三線治療聯(lián)用

對于一線治療失敗的患者，伊立替康和瑞戈非尼作為mCRC二線和三線標(biāo)準(zhǔn)治療的選擇與SIRT的聯(lián)合應(yīng)用也至關(guān)重要。一項單臂前瞻性研究中，使用SIRT聯(lián)合伊立替康治療5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）耐受型CRLM患者與同等情況下單用伊立替康引發(fā)的不良反應(yīng)接近，聯(lián)合治療的ORR為48%，PFS為6.0個月，OS為12.2個月，與既往研究中單用伊立替康的數(shù)據(jù)相比顯著提升［11］。Kennedy等［12］發(fā)表的一項單臂Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，既往接受過手術(shù)或全身化療mCRC患者接受SIRT聯(lián)合瑞戈非尼治療的耐受性總體良好，中位PFS及OS分別為4和12個月，不良反應(yīng)大部分為輕到中度，提示SIRT聯(lián)合化療或生物制劑作為二線、三線治療時是安全有效的。Walter等［13］發(fā)表的mCRC三線治療的meta分析顯示瑞戈非尼、TAS102和SIRT相對于最佳支持治療，所有治療均有效地改善了OS。由于各組患者疾病進(jìn)展程度不同，無法評價不同治療方案療效，但在治療決策過程中應(yīng)考慮SIRT具有較少的不良事件發(fā)生率。Wang等［14］的一項前瞻性研究中，SIRT治療后應(yīng)用durvalumab和tremelimumab治療的mCRC患者，在兩個療程中或之后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，但是沒有出現(xiàn)治療相關(guān)的3級或以上的毒性反應(yīng)。SIRT治療前后轉(zhuǎn)移灶淋巴細(xì)胞浸潤水平較低。初步證實(shí)SIRT可以安全地與durvalumab和tremelimumab協(xié)同治療，但SIRT不能促進(jìn)腫瘤定向免疫應(yīng)答。由于該研究樣本量少，病理取材時機(jī)不固定，結(jié)論需待進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.1.2.3 在挽救性治療中與化療聯(lián)用

許多CRLM在多線化療后仍發(fā)生疾病進(jìn)展，提高這類患者的腫瘤應(yīng)答是臨床治療的重點(diǎn)。在一項多種化療失敗CRLM多中心隨機(jī)對照試驗（n=44）中，Hendlisz等［15］探索了SIRT聯(lián)合5-FU化療與單用化療相比的療效，結(jié)果顯示，聯(lián)合組疾病控制率（disease control rate，DCR）顯著升高（86%vs35%，P=0.001），肝特異性PFS顯著延長（5.5個月vs2.1個月，P=0.003），其中1例患者接受聯(lián)合治療后腫瘤縮小至可切除。該研究進(jìn)一步證實(shí)了SIRT增強(qiáng)局部控制提升化療效果的顯著作用，作為臨床證據(jù)納入2012年NCCN指南及2014年ESMO指南，并作為針對化療難治性CRLM的后續(xù)治療推薦。

2.1.3 SIRT在mCRC中的單用

許多mCRC患者窮盡治療手段只能接受最佳支持治療，預(yù)計生存時間極短，渴望新的治療選擇。針對化療耐藥、缺乏治療選擇以肝轉(zhuǎn)移為主的患者，Bester等［16］開展了SIRT對比最佳支持治療的回顧性隊列研究，結(jié)果顯示，接受SIRT治療的mCRC患者中位OS（n=51）顯著延長（11.9vs6.6個月，P=0.001）。這提示除前述聯(lián)合應(yīng)用之外，SIRT在化療耐藥mCRC的單獨(dú)應(yīng)用也能為患者帶來獲益，是挽救性治療患者的新希望。

2002年，Kennedy等［17-18］開展了SIRT治療經(jīng)多線治療后不可切除mCRC的大樣本量真實(shí)世界研究（MORE研究，n=606），2015年和2017年有關(guān)MORE研究的兩次分析結(jié)果顯示，接受過≥3線化療的患者仍可從SIRT中獲益。肝外轉(zhuǎn)移及肝臟受累程度、肝功能水平、白細(xì)胞計數(shù)和既往化療次數(shù)等是影響SIRT治療OS獲益的獨(dú)立變量。這項真實(shí)世界研究提示SIRT可為無法切除的mCRC患者在多線治療后帶來生存獲益。

基于以上證據(jù)，NCCN指南近年針對化療失敗或難治、以肝轉(zhuǎn)移為主的mCRC，以2A推薦90Y微球SIRT等肝動脈介入治療。

2.2 90Y微球SIRT用于mCRC的轉(zhuǎn)化治療

無法進(jìn)行CRLM根治術(shù)是制約患者生存的主要原因，將不可切除的肝腫瘤轉(zhuǎn)化為可切除是改善預(yù)后的關(guān)鍵，也是多年來肝腫瘤的研究熱點(diǎn)。通過對1998年1月—2017年8月所有關(guān)于不可手術(shù)mCRC患者進(jìn)行SIRT治療的文獻(xiàn)回顧發(fā)現(xiàn)，先前不可手術(shù)的802例患者中有13.6%在治療后可進(jìn)行手術(shù)［19］。在2017年，Garlipp等［20］對SIRFOLX采用雙盲影像評估該隨機(jī)對照研究中無法切除的mCRC經(jīng)治療后潛在治愈的可能（REsect研究），結(jié)果顯示，在基線資料評估中，化療聯(lián)合SIRT組和單獨(dú)化療組技術(shù)上可切除的比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義（11.9%vs11.0%，P=0.775）；而在最佳腫瘤反應(yīng)時的隨訪評估中，聯(lián)合組可切除患者顯著增加（38.1%vs28.9%，P<0.001），表明SIRT可提高患者接受根治術(shù)的概率。

目前門靜脈栓塞術(shù)是針對余肝較小的患者接受切除術(shù)前的標(biāo)準(zhǔn)治療，栓塞一側(cè)肝葉迫使血液流向?qū)?cè)，使其代償性增大，增加功能正常的肝組織儲備。Garlipp等［21］發(fā)現(xiàn)使用SIRT在治療肝臟腫瘤時，也存在相似作用機(jī)制誘導(dǎo)肝體積增加。2016年ESMO指南推薦SIRT用于未來可能進(jìn)行肝切除但預(yù)計切除后剩余肝體積不足患者的輔助治療。

2.3 90Y微球SIRT治療的不良反應(yīng)及毒性

在應(yīng)用90Y微球SIRT治療的患者中，約一半的患者會出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，均可以自行緩解，無需改變護(hù)理策略。Kurilova等［22］的一項單中心研究，81例患者進(jìn)行了146例次90Y微球SIRT治療，中位隨訪時間為9.1個月。全血細(xì)胞分析結(jié)果未顯示存在骨髓抑制的證據(jù)。36例次患者出現(xiàn)乏力、腹痛腹脹、惡心、呼吸急促、發(fā)熱等反應(yīng)，均為1～2級不良反應(yīng)。11例次患者出現(xiàn)了3～4級腹痛、發(fā)熱、呼吸困難等不良反應(yīng)，僅給予定期臨床訪視評估。

SIRT應(yīng)用過程中由于異常放射性微球沉積，可造成臟器局部損傷，其中以放射性肝臟損傷常見。Kokabi等［23］在39例患者中開展SIRT治療，其中14例發(fā)生2級肝功能損害，4例發(fā)生3級肝功能損害，但未發(fā)生更嚴(yán)重的肝臟功能損害。90Y微球栓塞于肺動脈造成放射性肺炎的不良反應(yīng)僅見個別病例報道［24］，該并發(fā)癥很少發(fā)生，且可以通過肺血流灌注顯像預(yù)測并 避免。

2.4 90Y微球SIRT療效影響因素

Wu等［25］回顧性分析了應(yīng)用90Y微球SIRT治療的左、右側(cè)結(jié)腸癌患者的預(yù)后以及預(yù)后與腫瘤反應(yīng)的關(guān)系。研究納入左側(cè)結(jié)腸癌患者74例，右側(cè)結(jié)腸癌25例。與左側(cè)原發(fā)患者相比，右側(cè)原發(fā)患者治療后OS略低（5.4個月vs6.2個月，P=0.02）。van Roekel等［26］分析了90例CRLM患者對90Y微球SIRT治療后3個月的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)在基線時未出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移的患者組中，疾病進(jìn)展率明顯減少（63%vs93%，P=0.001 6）。伴有肝外疾病患者的中位OS為6.5個月，而無肝外疾病患者的中位OS可達(dá)10個月，提示基線時有肝外疾病的患者比無肝外疾病的患者預(yù)后更差。Dabrowiecki等［27］回顧性分析了從2013—2018年進(jìn)行90Y微球SIRT治療的mCRC患者，發(fā)現(xiàn)無基因突變、MELD評分低、腫瘤負(fù)荷低、美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分為0是延長一線化療失敗后接受90Y微球SIRT治療患者的OS的獨(dú)立預(yù)測因素。

3 結(jié)論

20余年的探索證實(shí)了90Y微球治療CRLM的療效和安全性?；诮瓴粩嘣黾拥呐R床獲益證據(jù)，90Y微球SIRT已被國際指南推薦用于不可手術(shù)的mCRC患者的姑息治療或轉(zhuǎn)化治療，成為肝臟惡性腫瘤重要的治療選擇（圖2）。在與其他藥物聯(lián)用，特別是與免疫治療聯(lián)用的價值有待進(jìn)一步探索。

圖2 SIRT在mCRC中的臨床應(yīng)用總結(jié)Fig.2 The summary of clinical application of SIRT in mCRC