龍行濤，周 琦，王 冬，陳月梅，金福軍

1.重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦科腫瘤中心，重慶 400030；2.重慶市東南醫(yī)院腫瘤科，重慶 401336

2018年國(guó)家癌癥中心公布，子宮頸癌發(fā)病占女性惡性腫瘤第6位，死亡人數(shù)占女性惡性腫瘤第8位。子宮頸癌是中國(guó)女性生殖道最常見(jiàn)的惡性腫瘤［1］。國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）子宮頸癌臨床分期已在世界范圍內(nèi)使用多年，它簡(jiǎn)便易行，實(shí)用性強(qiáng)，被臨床廣泛采用［2］。但是，隨著現(xiàn)代影像學(xué)技術(shù)及手術(shù)病理學(xué)的不斷發(fā)展，既往的分期系統(tǒng)存在的問(wèn)題越來(lái)越突 出［3］。2018年10月召開(kāi)的第22屆FIGO年會(huì)上發(fā)布了子宮頸癌的新分期［4］。本次新分期中Ⅰ期變化爭(zhēng)議較小，新的分期更能指導(dǎo)患者治療及預(yù)后［5］。Ⅲ期變化是把淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移納入新分期中，建議可通過(guò)影像學(xué)或病理學(xué)檢查結(jié)果來(lái)判斷淋巴結(jié)是否存在轉(zhuǎn)移，盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移歸為Ⅲ C1期，腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移歸為Ⅲ C2期。但Ⅲ C期中僅按照淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期，未考慮腫瘤局部侵犯范圍、腫瘤大小等因素，其對(duì)預(yù)后判斷存在一定爭(zhēng)議［6］。本文按照新分期回顧性分析了接受規(guī)范化治療的子宮頸鱗癌、腺癌及腺鱗癌Ⅲ期患者的臨床病歷及預(yù)后資料，從而探討新分期Ⅲ C期對(duì)患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料和方法

1.1 一般資料

采用病例對(duì)照研究方法。根據(jù)子宮頸癌2018年FIGO新分期連續(xù)收集2011年1月—2014年12月在重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院接收規(guī)范化診治的Ⅲ期子宮頸鱗癌、腺癌及腺鱗癌患者的臨床病歷及預(yù)后資料。本研究經(jīng)過(guò)重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者或家屬均知情并簽署知情同意書(shū)。本研究影像學(xué)診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移標(biāo)準(zhǔn)：磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）/計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)（computed tomography，CT）證實(shí)有短徑≥1 cm腫大淋巴結(jié)且經(jīng)2名影像醫(yī)師診斷有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）判斷為轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

入組標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡為18～85歲；② 組織病理學(xué)檢查確診為子宮頸鱗狀細(xì)胞癌、腺癌或腺鱗癌；③根據(jù)2018年FIGO分期為Ⅲ期；④ 參照美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）/FIGO等指南接受了規(guī)范化治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①未完成主要治療；② 復(fù)發(fā)后未接受抗腫瘤治療；③影像學(xué)或手術(shù)后病理學(xué)檢查未描述腫瘤大小及淋巴結(jié)狀態(tài)；④ 放療未行同步化療；⑤ 新輔助化療后療效評(píng)價(jià)為進(jìn)展；⑥ 合并其他惡性腫瘤病史。

1.3 治療方法

一線標(biāo)準(zhǔn)治療包括子宮頸癌根治術(shù)（C型子宮切除術(shù)）及盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)±腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)+術(shù)后輔助同步放化療、根治性同步放化療±鞏固化療。復(fù)發(fā)后治療：復(fù)發(fā)后接受了個(gè)體化治療。包括放療±化療及（或）靶向治療、中心病灶切除術(shù)或盆腔廓清術(shù)±化療及（或）靶向治療、單純化療、單純靶向治療、化療+靶向治療等。

1.4 觀察指標(biāo)

統(tǒng)計(jì)5年總生存率?？偵嫫跒榛颊叽_診至死亡或最后1次隨訪間隔時(shí)間。

1.5 隨訪方法

查閱電子病案系統(tǒng)，采集患者一般人口學(xué)特征及臨床病歷資料。采用電話、微信、病案系統(tǒng)等隨訪的方式，確定生存結(jié)局。41例患者失訪，失訪率為9.8%。隨訪截至2019年10月25日。中位隨訪時(shí)間64.96個(gè)月（7～102個(gè)月）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料采用的形式表示，計(jì)數(shù)資料采用絕對(duì)數(shù)（%）表示。采用χ2檢驗(yàn)和Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；采用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率；單因素生存分析采用log-rank檢驗(yàn)；組間兩兩比較采用Bonferroni矯正P值；多因素生存分析采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行（單因素分析P<0.2變量入選多因素分析）。采用GraphPad Prism 6.01軟件繪制生存曲線。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病歷資料

符合入選標(biāo)準(zhǔn)共503例患者，滿足排除標(biāo)準(zhǔn)85例（未完成治療27例，影像學(xué)或者病理學(xué)檢查未描述淋巴結(jié)狀態(tài)或腫瘤大小32例，合并其他惡性腫瘤3例，13例患者復(fù)發(fā)后未接受任何治療，其他10例）。418例患者最終納入研究，其中Ⅲ A期42例（10.0%），Ⅲ B期120例（28.7%），Ⅲ C1期190例（45.5%），Ⅲ C2期66例（15.8%）。對(duì)4組患者進(jìn)行人口學(xué)特征比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年齡方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003），進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，Ⅲ C1期患者較Ⅲ A期更年輕（P<0.001），而4組患者組織學(xué)類型、組織分化、腫瘤大小、放射治療類型、是否鞏固化療差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；Ⅲ C1、Ⅲ C2期兩組中接收根治術(shù)和腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)比例差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05，表1）。

表1 Ⅲ期子宮頸癌患者臨床病歷資料Tab.1 Demographics of patient with stage Ⅲ cervical cancer［n (%)］

2.2 影響Ⅲ期子宮頸癌患者預(yù)后的單因素及多因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，F(xiàn)IGO分期、腫瘤大小、是否行根治術(shù)是影響患者預(yù)后危險(xiǎn)因素。其中Ⅲ C1期患者5年生存率為54.1%，高于Ⅲ A期的43.3%（P=0.484）及Ⅲ B期的40.6%（P=0.042），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Ⅲ C2期患者5年生存率最低，僅為23.1%，均顯著低于Ⅲ C1期（P<0.001）、Ⅲ A期（P=0.009）及Ⅲ B期（P=0.002），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖1A）。患者年齡、組織學(xué)類型、組織分化、是否為腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)、放射治療類型、是否行新輔助化療、是否鞏固化療均對(duì)預(yù)后無(wú)明顯影響（P>0.05，表2）。對(duì)單因素分析P<0.2變量納入多因素模型分析，Ⅲ C1期較Ⅲ A期和Ⅲ B期均沒(méi)有明顯增加死亡風(fēng)險(xiǎn)；Ⅲ C2期獨(dú)立增加死亡風(fēng)險(xiǎn)為Ⅲ C1期的2.0倍，Ⅲ B期的2.6倍，Ⅲ A期的近3.0倍。腫瘤大小、是否行根治術(shù)也是影響患者預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表2）。

表2 影響Ⅲ期子宮頸癌預(yù)后單因素及多因素生存分析結(jié)果Tab.2 Univariate and multivariate analyses for survival in stage Ⅲ

2.3 基于T分期評(píng)價(jià)Ⅲ C1期患者預(yù)后

根據(jù)T分期將Ⅲ C1期分為T1期（腫瘤局限在子宮頸）、T2a期（腫瘤超出子宮頸，但未達(dá)陰道下1/3且無(wú)子宮旁侵犯）、T2b期（腫瘤侵犯子宮旁未達(dá)盆壁，陰道侵犯未達(dá)陰道下1/3）、T3期［腫瘤侵犯達(dá)陰道下1/3或（和）子宮旁侵犯至盆壁］。單因素分析結(jié)果顯示，T分期是影響Ⅲ C1期患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素（5年生存率T1期為72.2%，T2期為54.1%，T3期為18.6%，P<0.001，圖1B）。腫瘤直徑≥4 cm組患者5年生存率為44.1%，明顯低于<4 cm組的65.9%（P=0.003）；接受根治術(shù)組患者5年生存率為63.5%，明顯高于未手術(shù)組的34.9%（P<0.001）；而年齡、組織學(xué)類型、組織分化、是否為腹腔鏡手術(shù)、放射治療類型、是否行新輔助化療、是否鞏固化療均對(duì)預(yù)后無(wú)明顯影響（P>0.05，表3）。對(duì)單因素分析P<0.2變量納入多因素模型分析，結(jié)果顯示，T分期仍然是影響2018年FIGO分期Ⅲ C1期患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.001，表3）。Ⅲ C1（T1）期患者5年生存率顯著高于Ⅲ A期（P=0.004）和Ⅲ B期（P<0.001）；Ⅲ C1（T2）期患者5年生存率與Ⅲ A期（P=0.522）和Ⅲ B期（P=0.133）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；Ⅲ C1（T3）期患者5年生存率明顯低于Ⅲ A期（P=0.001）和Ⅲ B期（P=0.001，圖1C）。

表3 影響Ⅲ C1期患者預(yù)后單因素及多因素分析Tab.3 Univariate and multivariate analyses for survival in stage Ⅲ C1

2.4 基于病理學(xué)分期及影像分期評(píng)價(jià)Ⅲ C1期患者預(yù)后

進(jìn)一步比較行根治性子宮切除術(shù)后病理確診盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移Ⅲ C1p期患者與影像學(xué)證實(shí)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移Ⅲ C1r期患者預(yù)后。生存分析結(jié)果顯示，Ⅲ C1p（T1/T2a）期患者5年生存率為64.5%，明顯高于Ⅲ C1r（T2b/T3）期的34.9%（P<0.001）。多因素生存分析結(jié)果顯示，Ⅲ C1r期患者死亡風(fēng)險(xiǎn)為Ⅲ C1p期患者的2.7倍（P<0.001）。Ⅲ C1p（T1/T2a）期患者5年生存率顯著高于Ⅲ B期（P<0.001），而與Ⅲ A期比較，兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.034）；Ⅲ C1r（T2b/T3）患者5年生存率與Ⅲ A期（P=0.046）及Ⅲ B期（P=0.042）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖1D）。

圖1 2018年FIGO分期為Ⅲ期的子宮頸癌患者生存曲線 Fig.1 Survival curve based on 2018 FIGO stage Ⅲ

3 討 論

子宮頸癌2018年FIGO新分期中增加Ⅲ C期解決了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響預(yù)后但始終未納入分期的問(wèn)題，使得FIGO分期與TNM分期更加趨向一致。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響患者預(yù)后的高危因素毋庸置疑，但是自Ⅲ C期以前，均是以腫瘤大小和局部侵犯范圍進(jìn)行分期，而新的Ⅲ C期僅以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為依據(jù)，沒(méi)有考慮局部腫瘤侵犯范圍，其異質(zhì)性可能較大［7］。本研究結(jié)果顯示，新分期Ⅲ C1期并沒(méi)有較Ⅲ A期及Ⅲ B期患者增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，新的Ⅲ C1期可能并不能完全代表及準(zhǔn)確預(yù)測(cè)其預(yù)后。Matsuo等［8］回顧性分析SEER數(shù)據(jù)庫(kù) 11 733例Ⅲ期子宮頸癌病例，同樣發(fā)現(xiàn)Ⅲ C1期患者5年生存率為62.1%，反而高于Ⅲ A期的46.0%及Ⅲ B期的42.6%；Ⅲ C1期較Ⅲ A期及Ⅲ B期死亡風(fēng)險(xiǎn)反而更低，遺憾的是研究者并沒(méi)有同時(shí)比較Ⅲ C2期預(yù)后結(jié)果。本文納入Ⅲ C2期患者預(yù)后價(jià)值判斷，結(jié)果提示其預(yù)后最差，死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，表明Ⅲ C2期這部分患者能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)預(yù)后。Thomas等［9］回顧性分析發(fā)現(xiàn)，新分期使59%的患者分期上升，其中Ⅲ C期占48%。然而，Ⅲ C期患者3年總生存率反而明顯高于Ⅲ A和Ⅲ B期（61%vs25%，P=0.017）。倪鐫等［10］回顧性分析結(jié)果顯示，2018年FIGO新分期能較好地反映ⅡB～ⅣB期子宮頸鱗癌患者的臨床特點(diǎn)和預(yù)后情況，但該研究未納入2009年FIGO分期ⅠB～ⅡB期子宮頸癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，這部分患者可能是Ⅲ C期預(yù)后差異較大的重要原因。

既然新分期的Ⅲ C1期未考慮腫瘤局部侵犯的影響因素，且可能是影響其預(yù)后異質(zhì)性較大的原因。我們根據(jù)T分期對(duì)Ⅲ C1期進(jìn)行了亞組分析，證實(shí)T分期是影響Ⅲ C1期患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，腫瘤局限在子宮頸Ⅲ C1（T1）期患者的預(yù)后顯著優(yōu)于Ⅲ A和Ⅲ B期患者。同時(shí)基于病理學(xué)分期及影像學(xué)分期分析Ⅲ C1期患者預(yù)后，也發(fā)現(xiàn)Ⅲ C1p（T1/T2a）期患者5年生存率明顯高于Ⅲ C1r（T2b/T3）期。Ⅲ C1p（T1/T2a）期患者生存預(yù)后反而優(yōu)于Ⅲ B期患者。以上結(jié)果說(shuō)明，對(duì)于單純盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但局部子宮頸外無(wú)明顯侵犯患者通過(guò)規(guī)范治療后預(yù)后仍較好，這部分患者應(yīng)該區(qū)別管理。有研究［11］報(bào)告，存在子宮旁侵犯或腫瘤最大直徑>4 cm患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)常大于2個(gè)。推斷T分期和N分期均是影響子宮頸癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［12］。最近，美國(guó)的一項(xiàng)大規(guī)模研究［13］也證實(shí)了盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后很大程度上取決于局部腫瘤（T）的程度，提示腫瘤本身的影響可能與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移同樣重要，甚至更重要。

綜上結(jié)果，可見(jiàn)對(duì)于新分期Ⅲ C1期患者，腫瘤的累及局部范圍不同，其預(yù)后可能相差極大。盡管2018年FIGO新分期提高了Ⅰ期和Ⅳ期患者的生存區(qū)分能力，但Ⅲ C1期可能存在高分期預(yù)后優(yōu)于低分期預(yù)后的現(xiàn)象，這與分期系統(tǒng)設(shè)置的初衷相違背。在臨床中，新分期Ⅲ C1期還需要與 T 分期相結(jié)合來(lái)指導(dǎo)臨床應(yīng)用及預(yù)后判斷。這需要我們?cè)谂R床實(shí)踐中不斷思考總結(jié)，共同完善現(xiàn)有的分期系統(tǒng)。根據(jù)此次研究的結(jié)果，我們假設(shè)在保留2018年FIGO新分期的基礎(chǔ)上，提出一些建議FIGO分期進(jìn)行調(diào)整，比如可將Ⅲ C1期根據(jù)T分期進(jìn)行再分期，考慮是否存在腫瘤局部侵犯，腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)等危險(xiǎn)因素進(jìn)行亞分期。2016年，李雙等［14］報(bào)告國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心大樣本的回顧性研究，提出子宮頸癌手術(shù)病理學(xué)分期系統(tǒng)，研究者認(rèn)為手術(shù)病理學(xué)分期可以更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)預(yù)后及指導(dǎo)輔助治療。該分期系統(tǒng)將淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移劃分為ⅡC期，且根據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)量和部位分為不同亞期。研究者認(rèn)為手術(shù)病理學(xué)分期和評(píng)分系統(tǒng)比FIGO分期有更好的同質(zhì)性和辨識(shí)力。但是在該研究中腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者5年總生存率為38.5%，劃分為ⅡC3期，其預(yù)后明顯差于Ⅲ期患者，同樣存在一定缺陷。由于子宮頸癌主要發(fā)生在發(fā)展中國(guó)家，缺乏相關(guān)設(shè)備及手術(shù)醫(yī)師，因此，F(xiàn)IGO一直沒(méi)有在子宮頸癌中推廣手術(shù)病理學(xué)分期，其相關(guān)研究及臨床應(yīng)用需進(jìn)一步證實(shí)。對(duì)于Ⅲ C期是否行淋巴結(jié)切除而進(jìn)行病理學(xué)分期，對(duì)預(yù)后影響目前仍存在爭(zhēng)論，支持者建議切除≥2 cm的腫大淋巴結(jié)，減少腫瘤負(fù)荷，認(rèn)為可以改善預(yù)后。反對(duì)者認(rèn)為手術(shù)可能延長(zhǎng)放療開(kāi)始時(shí)間，與根治性放療相比，未明顯改善預(yù)后［15］。相關(guān)結(jié)果需進(jìn)一步的前瞻性臨床試驗(yàn)證實(shí)。

本研究為回顧性分析，且部分分期樣本量少，可能產(chǎn)生一定偏倚。另外，本研究部分患者未使用PET/CT，而根據(jù)CT/MRI影像學(xué)診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。子宮頸癌復(fù)發(fā)患者沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)治療模式，治療方法差異較大，難以比較復(fù)發(fā)后治療模式對(duì)預(yù)后的影響，也可能存在一定偏倚。本研究提出了新分期系統(tǒng)的修改意見(jiàn)，僅僅基于一次單中心的回顧性研究，除了基本人口學(xué)、影像學(xué)與病理學(xué)信息，仍然存在一些治療差異的混雜因素。本研究對(duì)于修正這個(gè)新的分期系統(tǒng)，提出更好的預(yù)測(cè)模型，但還需要大樣本多中心的數(shù)據(jù)證實(shí)?？傊?，顯然新的Ⅲ C1期子宮頸癌缺乏同質(zhì)性，局部腫瘤侵犯因素仍然是影響子宮頸癌患者預(yù)后的顯著因素。修訂后的2018年FIGO子宮頸癌分期中Ⅲ C1期應(yīng)該基于T分期分類的風(fēng)險(xiǎn)分層管理，這是至關(guān)重 要的。