張玉萍 陳吉輝 張艷萍 宋海平 馬學(xué)真

(1 青島大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院放療二科,山東 青島 266003； 2 青島市第八人民醫(yī)院腫瘤科； 3 青島市城陽人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科)

最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤仍然為肺癌[1]，其中80%～85%為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，67%的患者在出現(xiàn)臨床癥狀時已屬晚期(多為III-Ⅳ期)，無根治手術(shù)的指征，目前放、化療為臨床上標(biāo)準(zhǔn)治療手段[2]。研究發(fā)現(xiàn)，約26%的NSCLC患者存在EGFR基因突變[3]，其中亞裔女性肺腺癌患者EGFR基因突變率更高，達(dá)38%[4]。對于EGFR基因突變型晚期NSCLC患者應(yīng)用表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)效果較好[5]，已經(jīng)成為該類患者一線治療藥物[6]。體外研究結(jié)果顯示，EGFR-TKI具有放療增敏作用，主要體現(xiàn)在：①降低了放療后期腫瘤的放射抵抗；②降低了EGFR-TKI的繼發(fā)耐藥；③增強(qiáng)了對腫瘤的殺傷能力[7]。研究發(fā)現(xiàn)針對腦轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，EGFR-TKI聯(lián)合放療較單純EGFR-TKI治療或單純放療具有更顯著的優(yōu)勢[8-10]，但EGFR-TKI聯(lián)合胸部放療對晚期NSCLC患者的治療效果少有研究報道。本研究旨在觀察比較?？颂婺崧?lián)合同步胸部放療對ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者的近期效果與不良反應(yīng)，為晚期EGFR突變型NSCLC的治療提供新的治療思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2015年6月—2019年5月在我院接受治療的晚期NSCLC患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理學(xué)證實為EGFR基因突變型NSCLC；②臨床腫瘤分期為ⅢB～Ⅳ期的初治患者。③具有可評價病灶(根據(jù)RECIST 1.1版標(biāo)準(zhǔn))；④功能狀態(tài)評分為0～1級的患者。主要的排除標(biāo)準(zhǔn)為：①伴有惡性胸腔或心包積液的患者；②嚴(yán)重心、肺基礎(chǔ)疾病不能耐受治療的患者；③影響藥物吸收的胃腸道疾病的患者；④妊娠或哺乳期的婦女。根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入患者127例，分為?？颂婺釂嗡幹委熃M(對照組)64例和?？颂婺崧?lián)合同步胸部放療組(試驗組)63例。所有患者中男43例，女84例，年齡42～88歲，中位年齡67歲。肺鱗癌3例，腺癌124例。所有患者基因檢測均有EGFR基因突變，其中19號外顯子缺失突變55例，21號外顯子點突變72例；ⅢB期患者23例，Ⅳ期患者104例(同側(cè)肺內(nèi)轉(zhuǎn)移37例，對側(cè)肺內(nèi)轉(zhuǎn)移67例)；入組前接受化療患者29例，其中17例接受了2周期化療。兩組一般資料比較差異無顯著性(P<0.05)，具可比性。本研究得到醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)且患者知情同意。

1.2 研究方法

對照組患者口服?？颂婺崞?25 mg，每日3次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的Ⅲ～Ⅳ級毒副反應(yīng)。試驗組患者在此基礎(chǔ)上聯(lián)合同步胸部放療，放療結(jié)束后繼續(xù)服用?？颂婺嶂敝良膊∵M(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的副反應(yīng)。放射治療方法：遵循國際輻射單位和測定委員會(ICRU)62號文件定義，規(guī)定大體腫瘤靶區(qū)(GTV)、臨床腫瘤靶區(qū)(CTV)、計劃腫瘤靶區(qū)(PTV)。PTV處方劑量：95% PTV 6 000～6 600 cGy/30～33次，5次/周。危及器官(OARs)包括雙肺、脊髓、心臟，食管不限量，但給予評價。

1.3 觀察指標(biāo)與療效、不良反應(yīng)評價

治療開始后兩組患者均每月復(fù)查血常規(guī)，肝腎功能，心電圖、腫瘤標(biāo)志物，每2個月復(fù)查一次胸部CT、上腹部CT、頭顱MRI，如有病情變化，隨時復(fù)查相關(guān)指標(biāo)。觀察兩組患者腫瘤消退及相關(guān)毒副作用發(fā)生情況。療效評估以及放療不良反應(yīng)、藥物毒副反應(yīng)情況的評價參考相關(guān)文獻(xiàn)[11-13]。規(guī)定總有效率=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 臨床近期療效

兩組患者臨床療效比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(Uc=2.253，P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者近期療效比較[例(χ/%)]

2.2 不良反應(yīng)

兩組患者的相關(guān)不良反應(yīng)詳見表2，兩組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。試驗組中發(fā)生放射性食管炎和放射性肺炎的患者經(jīng)治療后均好轉(zhuǎn)。

表2 兩組患者不良反應(yīng)情況比較[例(χ/%)]

3 討 論

目前肺癌仍然是全球范圍內(nèi)發(fā)病率與死亡率最高的惡性腫瘤。隨著科技的發(fā)展，EGFR-TKI的出現(xiàn)，極大改善了EGFR基因突變型晚期NSCLC患者生存期(OS)及生活質(zhì)量[13]，成為該類患者的一線治療藥物。

臨床實踐發(fā)現(xiàn)，單純使用EGFR-TKI治療后，大部分患者會出現(xiàn)耐藥情況，同時病情進(jìn)展方面以腫瘤局部復(fù)發(fā)為主要表現(xiàn)[14-17]。積極的胸部局部放療可能會為患者帶來更好的生存獲益。體外實驗顯示EGFR-TKI具有放療增敏作用，而且局部放療可降低EGFR-TKI的繼發(fā)耐藥，二者之間存在協(xié)同效應(yīng)[18-19]。體外研究表明，二者聯(lián)合應(yīng)用既降低腫瘤的放射抵抗，又延長EGFR-TKI耐藥時間，從而更有效提升患者OS。

目前開展的EGFR-TKI聯(lián)合局部放療治療EGFR突變型晚期NSCLC的多個臨床研究，均顯示出一定的療效[7]。且提示EGFR突變是良好的預(yù)后因子[20]。YU等[21]的研究顯示，TKIs耐藥患者聯(lián)合放療及手術(shù)治療后無進(jìn)展生存期(PFS)達(dá)10個月，OS達(dá)41個月。CHANG等[22]針對Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者放療聯(lián)合使用TKI的研究顯示，總有效率達(dá)84%，PFS 16個月，3年生存率可達(dá)62.5%。WANG等[23]類似的研究也顯示局部控制率達(dá)到了96%，患者中位PFS、OS分別達(dá)10.2和21.8個月。本研究也顯示出類似的結(jié)果，試驗組患者治療的總有效率為71.4%，顯著高于觀察組51.6%。

雖然多個臨床研究證實了EGFR-TKI聯(lián)合胸部放療的療效，但還需注意，EGFR-TKI藥物本身可導(dǎo)致間性肺炎，其安全性還需進(jìn)一步探討和明確，尤其需注意放射性肺炎等并發(fā)癥發(fā)生。ZHOU等[16]研究顯示，EGFR-TKI治療后患者的主要不良反應(yīng)為1～2級的厭食、皮疹、乏力、腹瀉以及骨髓抑制，≥3級的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率<3%,在可接受的范圍內(nèi)。本研究也提示類似的結(jié)論,試驗組較對照組常見不良反應(yīng)發(fā)生率并未見明顯升高。此外，ZHUANG等[24]的一項厄洛替尼同步胸部放療治療ⅢA～Ⅳ期NSCLC患者的臨床研究顯示，2級放射性肺炎的發(fā)生率為16.7%(4/24),3級為8.3%(2/24)，4級為12.5%(3/24)。另一項WANG等[25]以吉非替尼聯(lián)合放療治療Ⅲ～Ⅳ期NSCLC研究顯示：放射性肺炎總發(fā)生率為39%(10/26)，其中1～2級放射性肺炎的發(fā)生率為35.0%(9/26)，僅有4%(1/26)發(fā)生3級放射性肺炎；放射性食管炎的總發(fā)生率27.0%(7/26)，其中1～2級放射性食管炎的發(fā)生率為23.0%(6/26)，僅有4.0%(1/26)發(fā)生3級放射性食管炎。本研究結(jié)果中，試驗組患者放射性肺炎總發(fā)生率為36.5%，其中1～2級為33.3%(21/63)，僅有3.1%(2/3.2)出現(xiàn)3級反應(yīng)，1～2級放射性食管炎發(fā)生率為19.0%(12/63)，無3～4級反應(yīng)發(fā)生。可見?？颂婺崧?lián)合同步胸部放療并未增加放射性肺炎、食管炎的發(fā)生率。因此?？颂婺崧?lián)合同步胸部放療是一種比較安全有效的治療方式。

然而，本研究樣本小、偏倚因素較多，其具體的臨床療效及安全性評價尚需通過大型前瞻性Ⅲ期隨機(jī)對照試驗進(jìn)行驗證。