段瑞強(qiáng) 高慧麗 劉瑩

(1 河南省新鄭市人民醫(yī)院兒科，河南 新鄭 451100； 2 鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院兒科)

癲癇是由大腦神經(jīng)突發(fā)性異常放電所引起短暫性大腦功能障礙性疾病，是一種常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，可對(duì)患者的身體、認(rèn)知功能產(chǎn)生負(fù)面影響，也是導(dǎo)致兒童智力損害和發(fā)育落后的重要原因[1-2]。兒童癲癇具有發(fā)作性、短暫性、相對(duì)刻板性以及反復(fù)性等特點(diǎn)[3]。研究發(fā)現(xiàn)，癲癇患者存在不同程度認(rèn)知障礙、社會(huì)生活能力下降等表現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者的身心健康以及生活質(zhì)量，給患者的家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)[4]。目前，兒童癲癇仍以藥物治療為主，如丙戊酸鈉(VPA)等，但是治療效果仍不理想。左乙拉西坦(LEV)作為一種高效的廣譜抗癲癇藥物，其可通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放，發(fā)揮抗癲癇作用，可用于治療部分發(fā)作性癲癇或全身性癲癇，對(duì)改善患兒的認(rèn)知也有一定的作用[5-6]。因此，本研究旨在探討LEV治療兒童癲癇的療效及其對(duì)肝功能、血清丙二醛(MDA)和8-羥基脫氧鳥(niǎo)苷(8-OHDG)的影響，為其臨床用藥治療兒童癲癇提供參考。現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月—2019年1月在新鄭市人民醫(yī)院兒科接受治療的兒童癲癇患者160例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合兒童癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②首次接受癲癇治療的兒童；③有明確的癲癇發(fā)病情況及反復(fù)發(fā)作史；④所有患兒監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在外傷、器質(zhì)性腦損傷者；②存在認(rèn)知及精神異常無(wú)法配合治療者；③存在心肝腎等系統(tǒng)疾病者；④存在自身免疫性疾病或遺傳性代謝疾病者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為觀察組(n=80)和對(duì)照組(n=80)。觀察組患者男43例，女37例；年齡2～14歲，平均年齡(4.76±2.25)歲；病程3～50個(gè)月，平均病程(21.29±5.54)月；體質(zhì)量9.50～20.83 kg，平均體質(zhì)量(16.25±3.41)kg；根據(jù)癲癇不同發(fā)作類(lèi)型，分為部分性發(fā)作(31例)、全面性發(fā)作(44例)、其他(5例)。對(duì)照組患者男48例，女32例；年齡2～13歲，平均年齡(4.11±2.63)歲；病程3～48個(gè)月，平均病程(20.37±4.89)月；體質(zhì)量9.82～21.76 kg，平均體質(zhì)量(16.49±3.55)kg；根據(jù)癲癇不同發(fā)作類(lèi)型，分為部分性發(fā)作(28例)、全面性發(fā)作(46例)、其他(6例)。兩組患者的年齡、性別、病程、發(fā)作類(lèi)型等一般資料相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已經(jīng)獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

觀察組患者采用LEV(浙江京新藥業(yè)股份有限公司)治療，初始劑量10 mg/(kg·d)，每天2次，每周增加10 mg/(kg·d)，最大劑量40 mg/kg。對(duì)照組患者采用VPA(遼寧格林生物藥業(yè))治療，初始劑量10 mg/(kg·d)，每天1次，睡前口服，每周增加5 mg/(kg·d)，最大劑量30 mg/(kg·d)。兩組患者均在4周內(nèi)增加至維持劑量，隨訪時(shí)間6個(gè)月。

1.3 肝功能指標(biāo)與血清MDA、8-OHDG水平檢測(cè)

所有患者均在入院時(shí)及治療后6個(gè)月在空腹?fàn)顟B(tài)下采集外周靜脈血10 mL，3 000 r/min離心15 min，分離血清，取上清液置于-80℃保存待測(cè)。采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)患者血清中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)水平；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清中MDA和8-OHDG水平。血清MDA試劑盒購(gòu)自北京方程生物科技有限公司，血清8-OHDG試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。所有操作均按照試劑盒說(shuō)明書(shū)嚴(yán)格進(jìn)行。

1.4 療效評(píng)估

根據(jù)治療期間兒童癲癇發(fā)作頻次、發(fā)作癥狀等進(jìn)行療效判斷，分為控制(完全不發(fā)作)、顯效(臨床發(fā)作減少≥75%)、有效(50%≤臨床發(fā)作減少<75%)、無(wú)效(臨床發(fā)作減少<50%)，總有效率=(控制+顯效+有效)/總例數(shù)×100%[8]。記錄兩組患者治療過(guò)程中惡心嘔吐、納差、頭暈、嗜睡等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療6個(gè)月時(shí)，觀察組和對(duì)照組患兒治療總有效率分別為95.00%、83.75%，兩組比較差異有顯著性(χ2=5.331，P<0.05)。

2.2 兩組患者治療前、后肝功能指標(biāo)比較

觀察組患者治療前后血清中ALT、AST、GGT水平比較差異無(wú)顯著意義(P>0.05)；對(duì)照組治療后血清中ALT、AST、GGT水平較治療前明顯升高(t=3.896～4.327，P<0.05)；觀察組治療前后血清中ALT、AST、GGT差值與對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.952～6.139，P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較

2.3 兩組患者治療前、后血清MDA和8-OHDG水平比較

對(duì)照組患者治療后血清中MDA、8-OHDG水平與治療前相比，差異無(wú)顯著性(P>0.05)；觀察組患者治療后血清中MDA、8-OHDG水平較均治療前明顯降低(t=8.792，5.014，P<0.05)；觀察組治療前后血清中MDA、8-OHDG差值與對(duì)照組相比，差異有顯著性(t=7.258、6.114,P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后血清MDA和8-OHDG水平比較

2.4 血清中MDA、8-OHDG對(duì)LEV治療兒童癲癇療效的預(yù)測(cè)價(jià)值

ROC曲線顯示，血清中MDA的水平預(yù)測(cè)LEV治療兒童癲癇有效的AUC約為0.857(95%CI=0.755～0.958，P<0.05)，診斷的靈敏度和特異度分別為74.2%以及78.9%；血清中8-OHDG水平預(yù)測(cè)LEV治療癲癇有效的AUC約為0.823(95%CI=0.706～0.939，P<0.05)，診斷的靈敏度和特異度分別為80.6和73.7%。見(jiàn)圖1。

圖1 血清中MDA、8-OHDG對(duì)LEV治療兒童癲癇療效的診斷價(jià)值

2.5 兩組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組治療后惡心嘔吐4例，納差2例，頭暈1例，嗜睡2例，總不良反應(yīng)的發(fā)生率為11.25%，對(duì)照組治療后惡心嘔吐7例，納差4例，頭暈5例，嗜睡6例，總不良反應(yīng)的發(fā)生率為27.50%。觀察組患者治療后總不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(χ2=6.762，P<0.05)。

3 討 論

兒童癲癇作為一種慢性腦功能障礙疾病，其發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，大約1/3的患兒使用藥物治療后難以控制，進(jìn)而發(fā)展為難治性癲癇，增加患兒的治療難度。如不能及時(shí)控制癲癇發(fā)作，患兒可出現(xiàn)中樞神經(jīng)功能紊亂，并出現(xiàn)高碳酸血癥和低氧血癥等，影響患兒情緒，降低其注意力，最終影響患兒的后續(xù)學(xué)習(xí)和生長(zhǎng)發(fā)育[9-10]。因此，控制癲癇患兒的臨床癥狀，改善患兒情緒行為及認(rèn)知功能，對(duì)提高患兒生活質(zhì)量、促進(jìn)身心健康發(fā)展至關(guān)重要[11]。本研究結(jié)果示，觀察組患兒的治療總有效率明顯高于對(duì)照組，觀察組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明LEV治療兒童癲癇的效果更好、安全性更高，與王冬等[7]研究報(bào)道的結(jié)果相一致。RAMY等[12]研究也發(fā)現(xiàn)，LEV治療后癲癇患者的發(fā)作頻率明顯降低，并且可以明顯地改善患者的認(rèn)知功能。

VPA是目前常用的廣譜抗癲癇藥物，對(duì)各種類(lèi)型的癲癇均有作用。但是，VPA治療后可引起血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等不良反應(yīng)，同時(shí)對(duì)患兒肝功能也有不同程度損害，表現(xiàn)為氨基轉(zhuǎn)移酶升高等[13]。研究發(fā)現(xiàn)，VPA及其代謝產(chǎn)物所誘導(dǎo)的線粒體功能障礙與肝毒性有關(guān)[14]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后血清ALT、AST、GGT水平與治療前比較無(wú)明顯差異，對(duì)照組治療后血清ALT、AST、GGT水平均明顯高于治療前，觀察組治療前后血清中ALT、AST、GGT差值均低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示LEV治療兒童癲癇所致肝毒性作用低于VPA，更適合用于兒童癲癇治療。同時(shí)，VPA及其代謝產(chǎn)物可導(dǎo)致人體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)增高。兒童癲癇的發(fā)生與機(jī)體氧化應(yīng)激密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激可以造成人機(jī)體內(nèi)氧自由基代謝失衡，產(chǎn)生的過(guò)多自由基可以造成神經(jīng)細(xì)胞損傷，進(jìn)而引發(fā)癲癇[15]。MDA、8-OHDG作為機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)的重要指標(biāo)，可反映細(xì)胞損傷程度。MDA是脂質(zhì)過(guò)氧化作用的主要產(chǎn)物，可反映機(jī)體內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化的強(qiáng)度、速率及組織受自由基損傷的程度。MDA具有細(xì)胞毒性和遺傳毒性作用，在與氧化應(yīng)激有關(guān)的某些疾病中呈現(xiàn)高水平。研究發(fā)現(xiàn)，癲癇患者血清中MDA水平明顯高于正常人，且與患者病情嚴(yán)重程度、認(rèn)知損害程度具有相關(guān)性[16]。8-OHDG是DNA氧化終產(chǎn)物，是一種氧化性加合物，并在檢測(cè)DNA氧化損傷中發(fā)揮重要作用。相關(guān)的研究表明，癲癇發(fā)作組患者血清中8-OHDG含量明顯高于對(duì)照組，其水平變化與癲癇的發(fā)作密切相關(guān)[17]。本研究結(jié)果顯示，LEV治療后的癲癇患兒血清中MDA、8-OHDG的水平明顯低于治療前，觀察組治療前后血清中MDA、8-OHDG水平差值明顯高于對(duì)照組，說(shuō)明LEV對(duì)減輕癲癇患兒腦損傷及氧化應(yīng)激反應(yīng)效果更好，與張毅斌等[18]報(bào)道的結(jié)果基本一致。ROC曲線結(jié)果顯示，血清中MDA、8-OHDG預(yù)測(cè)LEV治療兒童癲癇有效的AUC均大于0.50，說(shuō)明了血清中MDA、8-OHDG對(duì)LEV治療兒童癲癇的療效評(píng)估具有重要價(jià)值。

綜上所述，LEV治療兒童癲癇的有效性、安全性均優(yōu)于VPA，LEV能有效降低癲癇患兒血清中MDA、8-OHDG水平，且血清中MDA、8-OHDG水平對(duì)LEV治療兒童癲癇的療效有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。但是，本研究為單中心研究，樣本數(shù)量較少，且隨訪時(shí)間較短，結(jié)果可能存在一定偏差，相關(guān)結(jié)論尚需進(jìn)一步研究論證。