張陽陽,孫 琮,楊興嫕,王 芳,胡小玉,劉偉男,王士漢

(六安市中醫(yī)院肺病科，安徽 六安 237006)

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)主要癥狀為持續(xù)性呼吸困難，其發(fā)病率有逐年增加的趨勢，且發(fā)病率與年齡呈正相關(guān)[1]。心力衰竭(Heart failure，HF)是各種心臟結(jié)構(gòu)和或功能異常引起的一系列綜合征，是各類心臟病的終末階段，對人類生命健康造成嚴(yán)重危害[2-3]。依那普利是一種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(Angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)，通過降低肺毛細(xì)血管楔壓和外周血管阻力減輕HF患者心臟負(fù)荷，進(jìn)而改善心功能，延緩HF進(jìn)展[4]。中醫(yī)學(xué)中并無COPD病名，其臨床表現(xiàn)與“內(nèi)傷咳嗽”“喘證”“肺脹”“支飲”等類似，正虛、痰瘀、氣機(jī)失調(diào)則是主要病理因素[5]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為HF的病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜[6]。炙甘草湯具有養(yǎng)心氣、通心脈、益氣血等功效，對心血管系統(tǒng)疾病療效較佳[7]。本研究主要探討炙甘草湯加減聯(lián)合依那普利治療COPD合并HF療效及對血清肌酸激酶同工酶(Creatine kinase isoenzyme，CK-MB)、乳酸脫氫酶(Lactate dehydrogenase，LDH)、腦鈉肽(Brain natriuretic peptide，BNP)和肌鈣蛋白Ⅰ(Cardiac troponin Ⅰ，cTnI)水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年12月至2020年8月于我院肺病科就診的73例COPD合并HF患者為研究對象。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組36例和中藥組37例。中藥組：男21例，女16例；平均年齡(71.29±6.74)歲；平均肺動脈壓(5.03±1.36)kPa；心功能分級中Ⅱ級12例、Ⅲ級20例、Ⅳ級5例。對照組：男22例，女14例；平均年齡(71.78±6.35)歲；平均肺動脈壓(5.11±1.45)kPa；心功能分級中Ⅱ級11例、Ⅲ級19例、Ⅳ級6例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南》制定COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；參照2016年歐洲心臟病協(xié)會心力衰竭指南[9]制定HF診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)癥狀術(shù)語規(guī)范化研究》[10]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]制定肺脹診斷標(biāo)準(zhǔn)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：同時符合上述西醫(yī)、中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，明確診斷為COPD合并HF；病情處于穩(wěn)定期；心功能分級為Ⅱ-Ⅳ級；年齡18～80歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并腦、肝、腎、消化、內(nèi)分泌等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；合并有肺結(jié)核、哮喘、支氣管擴(kuò)張等其他肺部疾病者；合并精神類疾病難以配合治療者；妊娠或哺乳期婦女；合并心源性休克、梗阻型心肌病、縮窄性心包炎、進(jìn)行性心肌梗死等嚴(yán)重心血管疾病者；過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克婕八幬镞^敏者。患者自愿簽署知情同意書，且本研究內(nèi)容經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 兩組患者均給予常規(guī)治療，包括止咳化痰、低流量吸氧、擴(kuò)血管解痙、利尿抗感染、糾正電解質(zhì)紊亂及酸堿平衡等。

1.2.1 對照組：給予依那普利(國藥準(zhǔn)字H32026567，規(guī)格10 mg)口服，起始劑量為2.5 mg，1次/d，若無不良反應(yīng)如癥狀性低血壓，逐漸增加劑量至10 mg維持治療，共治療12周。

1.2.2 中藥組：在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合炙甘草湯加減進(jìn)行治療。藥物組成：炙甘草30 g，麥冬、人參、熟地、桂枝、北沙參各15 g，阿膠(烊化)、火麻仁、大棗、干姜各9 g。隨癥加減：瘀滯、痰濁重者加水蛭、膽南星各12 g；胸痛明顯、舌質(zhì)紫暗或瘀斑者加丹參15 g、紅花10 g；有心煩失眠、記憶力減退、出汗等癥狀者加用夜交藤、五味子、浮小麥各15 g；惡寒怕冷、脈遲緩者加用麻黃9 g、制附子10 g；心悸不寧、善驚易恐加用珍珠母10 g；納呆、腹脹、便溏者加用薏苡仁15 g。冷水煎煮，收汁300 ml，分早晚2次溫服，1劑/d，4周為1個療程，共服用3個療程。

1.3 觀察指標(biāo) 中醫(yī)證候積分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]制定COPD合并HF癥狀分級評分標(biāo)準(zhǔn)，采用4級評分法，分?jǐn)?shù)越高表明病情越嚴(yán)重。心功能相關(guān)指標(biāo)：檢測兩組患者心功能相關(guān)指標(biāo)左心室射血分?jǐn)?shù)(Left ventricular ejection fractions，LVEF)、每搏輸出量(Stroke volume，SV)。肺功能相關(guān)指標(biāo)：檢測兩組患者肺功能相關(guān)指標(biāo)，包括第1 秒用力呼氣容積(Forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)、最大峰值呼氣流速(Peak expiratory flow，PEF)、第1 秒用力呼氣容積與用力肺活量比值(FEV1/FVC)。血清生化指標(biāo)：檢測肌酸激酶同工酶(Creatine kinase isoenzymes，CK-MB)、乳酸脫氫酶(Lactate dehydrogenase，LDH)和肌鈣蛋白Ⅰ(Cardiac troponin Ⅰ，cTnI)水平；采用酶聯(lián)免疫法檢測腦鈉肽(Brain natriuretic peptide，BNP)水平。安全性評價：治療過程中監(jiān)測患者基本體征，并于治療前后檢查患者血常規(guī)、尿常規(guī)和肝腎功能。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》及中醫(yī)證候積分減分率制定療效標(biāo)準(zhǔn)。證候積分減分率=[(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分]×100%。顯效：治療后患者臨床癥狀體征消失或基本消失，心功能改善2級及以上，且證候積分減分率≥70%。有效：治療后患者臨床癥狀體征好轉(zhuǎn)，心功能改善1級但不及2級，且30%≤證候積分減分率<70%。無效：治療后患者臨床癥狀體征無改善甚至加重，心功能改善不足1級或HF加重，且證候積分減分率<30%?？傆行?顯效率+有效率。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 中藥組患者總有效率為86.49%，對照組為63.89%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表2。治療后，兩組患者各項(xiàng)證候積分及總分均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組間比較，中藥組證候積分各項(xiàng)評分均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較(分)

2.3 兩組患者治療前后心肺功能指標(biāo)比較 見表3。治療后，兩組患者LVEF、SV、FEV1、PEF及FEV1/FVC均較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組間比較，中藥組各項(xiàng)指標(biāo)均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后心肺功能指標(biāo)比較

2.4 兩組患者治療前后血清生化指標(biāo)比較 見表4。治療后，兩組患者CK-MB、LDH、BNP和cTnI水平均較治療前降低(P<0.05)。組間比較，中藥組各項(xiàng)生化指標(biāo)均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 兩組患者治療前后血清生化指標(biāo)比較

2.5 兩組不良反應(yīng)比較 兩組患者治療過程中均未發(fā)生過敏、心動過緩、低血壓等不良反應(yīng)。

3 討 論

COPD和HF二者病因復(fù)雜，臨床癥狀和體征有相似之處又各具特點(diǎn)，COPD與HF互為影響，若針對單一疾病進(jìn)行治療則效果較差，需聯(lián)合治療以延緩COPD進(jìn)展[12-13]。研究表明，ACEI可改善HF患者臨床癥狀，降低住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)[14]。本研究在依那普利基礎(chǔ)上聯(lián)合炙甘草湯加減治療COPD合并HF，提示中藥組臨床療效、心肺功能改善程度、血清生化指標(biāo)均優(yōu)于對照組?；颊卟【皿w虛，為微寒所傷引發(fā)咳嗽，嗽則氣還于肺間則肺脹,肺脹則氣逆,而肺本虛,氣為不足,復(fù)為邪所乘，使壅痞宣暢無能，是以咳逆短氣也；肺主氣司呼吸，若肺氣有余喘咳上氣，而邪乘于肺令肺脹，則肺管不利、氣道澀，是以氣上喘逆、鳴息不通也[15]。痰飲是肺脹的主要致病因素之一，痰瘀互阻、氣機(jī)失調(diào)是為肺脹發(fā)生發(fā)展的主要病機(jī)[16]?！夺t(yī)述》言：“心主脈，爪甲不華……則心力衰竭矣”，多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為HF病位在心，與肺、脾、腎亦密切相關(guān)，氣虛不足，則推動血行不利，血行瘀滯，日久發(fā)展為陽虛水停，如此反復(fù)使HF病情復(fù)雜纏綿[17]。故治療二者需以利水行氣、活血化瘀為基本原則。炙甘草湯由炙甘草、麥冬、人參、熟地、桂枝、北沙參、阿膠(烊化)、火麻仁、大棗、干姜組成，方中炙甘草可氣血雙補(bǔ)，為復(fù)脈、調(diào)節(jié)心率之要藥；人參則大補(bǔ)元?dú)?，具有補(bǔ)益脾肺、生津安神之效，二者剛?cè)嵯酀?jì)、陰陽兩調(diào)共為君藥，可達(dá)補(bǔ)血養(yǎng)陰、通陽行血以治氣虛。麥冬有養(yǎng)陰生津、潤肺清心之效，與人參配伍可補(bǔ)益心氣，乃氣血雙補(bǔ)之品；熟地甘溫質(zhì)潤，具有補(bǔ)血養(yǎng)陰、填精益髓之效，為養(yǎng)血補(bǔ)虛要藥，對心血虛所致心悸、眩暈、怔忡等均有治療作用；北沙參味甘甜，為常用滋陰藥物，有養(yǎng)陰清肺、祛痰止咳之效，可治一切陰虛火炎、逆氣不降、清氣不升等癥；上述三組藥物共為臣藥，可達(dá)滋心陰養(yǎng)心血、清肺止咳之效。阿膠滋陰補(bǔ)血效果較佳，亦可潤肺止血；火麻仁具有補(bǔ)中益氣、潤腸通便之效，能治水腫、利小便、疏通血脈；大棗有養(yǎng)血安神、補(bǔ)中益氣之效，為治心失充養(yǎng)、心神無主之要藥，配炙甘草可益脾助化源、滋養(yǎng)營血；上述三組藥物共為佐藥達(dá)滋陰潤肺、益氣安神之效。桂枝味辛性溫，可溫通經(jīng)脈、助陽化氣，可治痰飲證、水腫、小便不利等癥；干姜可解表散寒、溫肺止咳，配大棗可補(bǔ)益脾胃，與桂枝同用為使藥滋而不膩，可解表散寒、通血脈，使心悸得寧。瘀滯、痰濁重者加用水蛭、膽南星可破瘀血、清熱化痰；胸痛明顯、舌質(zhì)紫暗或有瘀斑者加用丹參、紅花可活血散瘀、鎮(zhèn)靜止痛；有心煩失眠、記憶力減退、出汗等癥狀者加用夜交藤、五味子、浮小麥可養(yǎng)心安神、益氣除熱止汗；惡寒怕冷、脈遲緩者加用麻黃、附子可發(fā)汗解表、增強(qiáng)心肌收縮力；心悸不寧、善驚易恐者加用珍珠母、朱砂可鎮(zhèn)驚安神、清心鎮(zhèn)驚；納呆腹脹、便溏者加用薏苡仁可健脾滲濕，除痹止瀉。以上諸藥配伍，共奏益氣滋陰、清肺止咳、消瘀理氣之效，兼具補(bǔ)而不滯、行氣導(dǎo)滯、理氣鎮(zhèn)痛等特點(diǎn)，使氣陰并補(bǔ)、脈道通利，氣血得以濡養(yǎng)心肺。

CK-MB、LDH和cTnI是心肌損傷的重要標(biāo)志物，可有效反映心肌損傷程度[18]。BNP具有擴(kuò)張血管、抗醛固酮、利鈉、利尿等作用，當(dāng)心肌受損時，其合成和分泌增加，常用于心血管疾病的臨床檢測，可反映病情進(jìn)展和治療效果[19]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，炙甘草的有效成分黃酮對缺血心肌有保護(hù)作用[20]；麥冬主要成分中的皂苷可減少血管緊張素Ⅱ的生成，阻止心肌進(jìn)一步肥厚或緊張；人參的主要成分人參皂苷不僅可增強(qiáng)抗氧化酶的活性，還可促進(jìn)微血管的形成和再生，從而達(dá)到保護(hù)心肌、促使心功能恢復(fù)的作用；熟地黃的化學(xué)成分梓醇可降低過氧亞硝酸鹽的形成，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)對心臟造成的損害，同時對早期血管內(nèi)皮損傷有保護(hù)作用[21]。本文中藥組患者CK-MB、LDH、BNP和cTnI水平均較對照組改善，說明聯(lián)合用藥可減輕COPD合并HF患者心肌損傷程度，有助于改善心功能。

綜上所述，炙甘草湯加減聯(lián)合依那普利治療COPD合并HF患者，臨床療效較好，可改善患者中醫(yī)證候和血清CK-MB、APN和cTnI水平，以及心肌損傷和肺功能。