毛愛(ài)榮，李戰(zhàn)飛，袁曉雁，韓玉新，陳 靜

(1.中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八八醫(yī)院焦作院區(qū)，河南 焦作 454150；2.南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院，廣東 廣州 510515)

卵巢癌多發(fā)生于五十歲左右的女性，其生殖惡性腫瘤中發(fā)病率、死亡率排名靠前，據(jù)相關(guān)研究資料報(bào)道，其中上皮性卵巢癌發(fā)病率高達(dá)90%[1]。由于卵巢位置特殊，臨床表現(xiàn)隱匿，患者日常難以發(fā)覺(jué)，導(dǎo)致上皮性卵巢癌早期診斷率較低。晚期上皮性卵巢癌手術(shù)治療難度大，難以達(dá)到根治的目的，患者預(yù)后情況不佳。糖類(lèi)抗原125(CA125)為檢測(cè)卵巢癌的腫瘤標(biāo)志物之一，相關(guān)研究指出在卵巢癌相關(guān)腫瘤標(biāo)志物中，總敏感性以CA125最高，但CA125對(duì)早期卵巢癌敏感性不高[2，3]。不少學(xué)者發(fā)現(xiàn)，腫瘤標(biāo)志物與卵巢癌之間存在千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系，于是開(kāi)始聯(lián)合新的腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)以為診斷卵巢癌尋求新的準(zhǔn)確度高的檢測(cè)方法。人附睪蛋白4(HE4)是從人體附睪上皮遠(yuǎn)端中分離出來(lái)，既往報(bào)道[4]HE4在卵巢癌組織中呈高表達(dá)狀態(tài)。為臨床診治上皮性卵巢癌提供理論支持，本研究收集上皮性卵巢癌及健康女性的血清，對(duì)比兩組CA125、HE4水平及與病理特征的關(guān)系，用ROC曲線了解其預(yù)后情況?，F(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2016年5月至2017年5月解放軍第九八八醫(yī)院焦作院區(qū)收治的上皮性卵巢癌患者54例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)腹部、盆腔MRI及CT檢查，提示上皮細(xì)胞增生活躍及核異型性改變；②術(shù)后均經(jīng)本院病理檢查明確；③未合并重要器官嚴(yán)重疾病，預(yù)估生存期≥6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①手術(shù)禁忌證者；②因精神障礙無(wú)法配合檢查者；③納入研究前經(jīng)過(guò)藥物及化療治療者。將符合標(biāo)準(zhǔn)的54例患者設(shè)為觀察組，絕經(jīng)前24例，絕經(jīng)后30例；年齡41～75歲[(55.41±5.74)歲]。選取同期進(jìn)行體檢的女性健康人員60例設(shè)為對(duì)照組，均進(jìn)行腹部、盆腔MRI及CT檢查，未發(fā)現(xiàn)卵巢包塊；無(wú)惡性疾病史，無(wú)任何外部疾病征兆者。年齡(55.57±5.89)歲；絕經(jīng)前32例，絕經(jīng)后28例。

1.2 方法對(duì)照組、觀察組(術(shù)前)采血前需要坐位或仰臥體位休息10 min以上，清晨(空腹)抽取靜脈血5 ml(未絕經(jīng)的人群避開(kāi)經(jīng)期抽血)。室溫放置15分鐘，離心，避免顆粒物質(zhì)干擾并分離血清，放入-80 ℃冰箱保存待測(cè)，所有標(biāo)本需一次室溫溶解解凍后4 h內(nèi)完成檢測(cè)。人CA125、HE4的ELISA試劑盒均由上海江萊生物科技有限公司提供；全自動(dòng)酶標(biāo)儀由德國(guó)羅氏診斷有限公司提供。檢測(cè)過(guò)程嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3 判斷標(biāo)準(zhǔn)CA125檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)：>35 μ/ml為陽(yáng)性，<35 μ/ml為陰性；HE4檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)：>70 pmol/L為陽(yáng)性，<7070 pmol/L為陰性。

1.4 隨訪詳細(xì)記錄兩組患者治療后無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)，即患者開(kāi)始接受治療，到觀察疾病發(fā)展或因腫瘤增大、轉(zhuǎn)移死亡時(shí)間；總生存時(shí)間(OS)，即患者開(kāi)始治療到最后一次隨訪或患者死亡的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。CA125及HE4陽(yáng)性、陰性表達(dá)情況以n(%)表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；上皮性卵巢癌患者病理特征等資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，比較采用t檢驗(yàn)；繪制ROC曲線，Keplan-meier生存分析，使用log-rank法進(jìn)行檢驗(yàn)，影響上皮性卵巢癌患者預(yù)后的相關(guān)因素采用非條件單因素和多因素Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HE4、CA125在上皮性卵巢癌及健康女性中的表達(dá)情況CA125及HE4在觀察組中的陽(yáng)性表達(dá)率分別為70.37%、77.78%，均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組HE4、CA125的表達(dá)情況比較

2.2 不同CA125、HE4表達(dá)患者病理特征情況分析患者的絕經(jīng)狀態(tài)、組織病理學(xué)類(lèi)型與CA125、HE4表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；不同年齡、腫瘤浸潤(rùn)深度、病理學(xué)分級(jí)比較，CA125、HE4陽(yáng)性表達(dá)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在FIGO分期中，Ⅲ～Ⅳ期陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于Ⅰ～Ⅱ期陽(yáng)性表達(dá)率(P<0.05)；盆腔淋巴結(jié)陽(yáng)性、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)陽(yáng)性、腹水的上皮性卵巢癌陽(yáng)性表率顯著高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、無(wú)腹水者(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 不同CA125、HE4表達(dá)患者病理特征情況分析 (n)

2.3 CA125、HE4與上皮性卵巢癌預(yù)后的關(guān)系以電話隨訪或門(mén)診復(fù)查的方式對(duì)54例上皮性卵巢癌患者隨訪3年(隨訪截止時(shí)間2020年5月)，回訪率100%，隨訪時(shí)間(0.81±1.84)年。生存分析顯示CA125及HE4表達(dá)陰性者生存期顯著長(zhǎng)于表達(dá)陽(yáng)性者，Keplan-meier生存曲線明顯不同(χ2=4.500，P=0.034；χ2=6.150，P=0.013)。CA125陰性、陽(yáng)性患者半數(shù)生存期分別為(40.12±2.65)月、(30.47±2.54)月，HE4陰性、陽(yáng)性患者半數(shù)生存期分別為(40.23±2.57)月、(31.27±2.77)月。見(jiàn)圖1、圖2。

圖1 CA125陽(yáng)性、陰性表達(dá)生存時(shí)間比較

圖2 HE4陽(yáng)性、陰性表達(dá)生存時(shí)間比較

2.4 不同臨床特征患者3年生存率比較不同CA125、HE4、年齡、FIGO分期、盆腔淋巴結(jié)陽(yáng)性、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)陽(yáng)性、腹水、浸潤(rùn)深度、病理學(xué)分級(jí)的上皮性卵巢癌患者3年生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；不同絕經(jīng)狀態(tài)、組織病理學(xué)類(lèi)型的患者3年生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 不同臨床特征患者3年生存率比較

2.5 影響上皮性卵巢癌患者預(yù)后生存的多因素分析CA125陽(yáng)性、HE4陽(yáng)性、FIGO分期為Ⅲ～Ⅳ期、盆腔淋巴結(jié)陽(yáng)性、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)陽(yáng)性、有腹水、浸潤(rùn)深度≥1/2、病理學(xué)分級(jí)(G3)為影響上皮性卵巢癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)；年齡非影響上皮性卵巢癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 影響上皮性卵巢癌患者預(yù)后生存的危險(xiǎn)因素分析

3 討論

卵巢癌為女性生殖系統(tǒng)疾病中死亡率最高的婦科惡性腫瘤，當(dāng)患者出現(xiàn)典型的腹水、腹脹、腹部包塊時(shí)，多為卵巢癌晚期，手術(shù)及化學(xué)治療效果欠佳，難以提高生存率。盡早發(fā)現(xiàn)卵巢癌對(duì)改善患者生活質(zhì)量、提高生存率有重要意義。

目前，CA125與HE4在上皮性卵巢癌中的研究較少，本文采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測(cè)法檢測(cè)其在上皮性卵巢癌的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)CA125及HE4在觀察組中的陽(yáng)性表達(dá)率均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，這一研究結(jié)果與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致[5]。本研究分析CA125、HE4與上皮性卵巢癌患者病理特征的關(guān)系，得出：年齡越大、腫瘤浸潤(rùn)深度越深、盆腔淋巴結(jié)陽(yáng)性、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)陽(yáng)性、有腹水、病理學(xué)分級(jí)為G3的上皮性卵巢癌CA125、HE4陽(yáng)性表達(dá)率更高(P<0.05)；在FIGO分期中，Ⅲ～Ⅳ期陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于Ⅰ～Ⅱ期陽(yáng)性表達(dá)率(P<0.05)，提示排除其他良性病變因素的影響，CA125與HE4表達(dá)呈陽(yáng)性者，需考慮出現(xiàn)病灶轉(zhuǎn)移、腹水的可能，需盡早完善相關(guān)檢查并積極進(jìn)行早期治療。

生存分析顯示CA125及HE4表達(dá)陰性者生存期顯著長(zhǎng)于表達(dá)陽(yáng)性者(P<0.05)。本研究結(jié)果顯示腹水(有)、CA125陽(yáng)性、HE4陽(yáng)性、FIGO分期(Ⅲ～Ⅳ期)、盆腔淋巴結(jié)陽(yáng)性、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)陽(yáng)性、浸潤(rùn)深度(≥1/2)、病理學(xué)分級(jí)為G3的上皮性卵巢癌患者預(yù)后不佳(P<0.05)，這與唐梅等[6]報(bào)道結(jié)果相似。分析其原因：CA125廣泛存在于細(xì)胞組織中，屬于可被單克隆抗體OC125結(jié)合的糖蛋白，有學(xué)者報(bào)道其與大分子糖蛋白抗原類(lèi)似，在女性懷孕初期時(shí)的胚胎發(fā)育中會(huì)出現(xiàn)表達(dá)，在胚胎出生后消失，但在上皮性卵巢癌組織中會(huì)出現(xiàn)，可見(jiàn)其與卵巢上皮癌細(xì)胞之間存在密切聯(lián)系[7～9]。但有較多學(xué)者研究報(bào)道，其在卵巢囊腫等良性疾病中均均呈高表達(dá)狀態(tài)，因此易導(dǎo)致誤診、漏診[10～12]。HE4屬于抑蛋白酶家族，是一種呈酸性的蛋白質(zhì)，分子量為25KDa，在女性生殖系統(tǒng)細(xì)胞中成高表達(dá)狀態(tài)[13]。多項(xiàng)相關(guān)研究指出，HE4在肺癌、乳腺癌、胰腺癌中呈中到高水平表達(dá)，在肝癌、胃癌、結(jié)腸癌中呈低水平表達(dá)[14，15]。由于本研究中，納入樣本量較少，實(shí)驗(yàn)結(jié)果難免存在偏倚，后續(xù)將擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步深入研究CA125、HE4與上皮性卵巢癌之間的關(guān)系。