姚鵬 ，康洪昌 ，王江 ，郭乾坤 ，李明越 ，蔡寶琪 ，馮璐

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科，天津 300381；2.國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300381；3.天津市紅橋區(qū)西于莊街衛(wèi)生服務(wù)中心，天津 300100；4.天津泰達(dá)國(guó)際心血管醫(yī)院內(nèi)科，天津 300457）

慢性萎縮性胃炎是消化科常見(jiàn)及多發(fā)的消化系統(tǒng)疑難疾病，也是公認(rèn)的癌前病變，其患病原因較為復(fù)雜，其中幽門(mén)螺桿菌（HP）感染是引起萎縮性胃炎以及發(fā)生惡變的重要原因，以反酸、燒心、胃脘部疼痛等癥狀為主要臨床表現(xiàn)，病理改變以胃黏膜上皮變薄和腺體萎縮為主，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行合理干預(yù)，否則可引起貧血、胃出血及腸型胃癌前病變等并發(fā)癥，本病常反復(fù)發(fā)作、遷延難愈，成為消化內(nèi)科醫(yī)生面對(duì)的棘手問(wèn)題[1-3]。目前，臨床西醫(yī)常采用抗HP、保護(hù)胃黏膜等方式治療HP感染陽(yáng)性的慢性萎縮性胃炎，一定程度上能有效改善消化道不適癥狀，并能逆轉(zhuǎn)胃黏膜病變，但整體療效仍然不佳，且HP對(duì)抗生素極易產(chǎn)生耐藥[4]，仍需進(jìn)一步優(yōu)化。近年研究發(fā)現(xiàn)，慢性萎縮性胃炎是一種免疫系統(tǒng)紊亂為主導(dǎo)致的免疫性疾病，持續(xù)的HP感染會(huì)引起炎癥免疫反應(yīng)，釋放大量炎癥細(xì)胞因子，導(dǎo)致胃黏膜損傷[5]；胃蛋白酶原分泌不足是引起慢性萎縮性胃炎反酸、燒心等癥狀的重要原因[6]；胃腸激素對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)有重要的調(diào)節(jié)作用，胃腸激素表達(dá)異常是導(dǎo)致腹脹，腹痛，納差等癥狀的重要原因[7]。慢性萎縮性胃炎屬于中醫(yī)胃痛、痞滿(mǎn)范疇，采用中醫(yī)藥治療不僅能夠有效緩解臨床癥狀，而且有效改善胃黏膜萎縮，阻斷萎縮性胃炎發(fā)展成為胃癌的過(guò)程，全面調(diào)理整體情況，在慢性萎縮性胃炎治療方面具有良好前景[8]。本研究旨在探討蓽鈴胃痛顆粒聯(lián)合三聯(lián)療法治療慢性萎縮性胃炎合并HP感染的臨床療效及對(duì)血清胃蛋白酶原、炎癥因子、胃腸激素及免疫功能的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年12月—2020年6月收治的64例慢性萎縮性胃炎合并HP感染患者作為研究對(duì)象，將患者按隨機(jī)數(shù)字表分為對(duì)照組和觀察組，每組各32例，對(duì)照組中男18例、女14例；年齡為 45～70 歲，平均為（53.4±6.8）歲；病程為 0.5～13年，平均為（4.4±2.0）年；胃鏡下黏膜萎縮分級(jí)：0級(jí)7例、1級(jí)18例、2級(jí)7例；黏膜萎縮病理分級(jí)：輕度14例、中度10例、重度8例。觀察組中男19例、女 13例；年齡為 44～70歲，平均為（53.8±6.6）歲；病程為 0.5～12 年，平均為（4.3±2.2）年；胃鏡下黏膜萎縮分級(jí)：0級(jí)8例、1級(jí)18例、2級(jí)6例；黏膜萎縮病理分級(jí)：輕度15例、中度9例、重度8例。兩組患者一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 病例入選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合萎縮性胃炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，經(jīng)胃鏡或黏膜活檢組織病理學(xué)檢查確診。2）中醫(yī)辨證為慢性萎縮性胃炎氣滯血瘀證。3）13C呼吸試驗(yàn)結(jié)果為HP陽(yáng)性。4）患者知情同意。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）胃腸道癌變或先天性疾病。2）合并消化性潰瘍者。3）合并精神類(lèi)疾病者。4）入組前3個(gè)月內(nèi)曾使用過(guò)抑酸、抗HP或胃黏膜保護(hù)藥。

1.3 方法 兩組患者治療期間均禁食刺激性食物，禁煙戒酒，保證充分休息。對(duì)照組患者給予標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案，即雷貝拉唑（每次20 mg，每日2次）、克拉霉素（每次500 mg/次，每日2次）、替硝唑（每次5 mg，每日2次）治療，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上再口服蓽鈴胃痛顆粒，每次5 g，每日3次，兩組均治療2周。根據(jù)患者病情恢復(fù)狀況和自身素質(zhì)調(diào)整藥物劑量。

1.4 觀察指標(biāo) 1）治療前及治療2周結(jié)束時(shí)進(jìn)行臨床癥狀（納差、呃逆、上腹部脹滿(mǎn)、吞酸噯氣、上腹痛）評(píng)分，根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度由輕到重分別計(jì)分為1、2、3分，評(píng)分越高表示癥狀越嚴(yán)重。2）治療前及治療2周結(jié)束時(shí)采用13C呼氣試驗(yàn)檢測(cè)HP根除情況，比較兩組患者治療前后HP陽(yáng)性率差異。3）治療前及治療2周結(jié)束時(shí)進(jìn)行電子胃鏡檢查，同時(shí)進(jìn)行胃黏膜病理檢查，按照文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)[6，9]進(jìn)行炎癥反應(yīng)、炎癥活動(dòng)度、胃黏膜萎縮、腸上皮化生評(píng)分，按照指標(biāo)由無(wú)到重分別計(jì)分為0～3分。4）治療前及治療2周結(jié)束時(shí)抽取空腹靜脈血，離心分離血清，采用乳膠增強(qiáng)免疫比濁法檢測(cè)胃蛋白酶原Ⅰ（PGⅠ）、胃蛋白酶原Ⅱ（PGⅡ），試劑盒購(gòu)自北京美康生物技術(shù)研究中心，采用放免法檢測(cè)胃腸激素[胃泌素（GAS）、胃動(dòng)素（MTL）、生長(zhǎng)抑素（SS）]，采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）方法檢測(cè)血清炎癥因子[白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）]，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)T 淋巴細(xì)胞亞群（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）。5）記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況，記錄腹瀉、惡心、頭痛等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率表示，組間比較采用χ2分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后臨床癥狀評(píng)分比較 對(duì)照組和觀察組治療2周結(jié)束時(shí)納差、呃逆、上腹部脹滿(mǎn)、吞酸噯氣、上腹痛評(píng)分均較治療前明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組治療2周結(jié)束時(shí)納差、呃逆、上腹部脹滿(mǎn)、吞酸噯氣、上腹痛評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后臨床癥狀評(píng)分比較（±s）Tab.1Comparison of clinical symptom scores between two groups before and after treatment（±s）

表1 兩組患者治療前后臨床癥狀評(píng)分比較（±s）Tab.1Comparison of clinical symptom scores between two groups before and after treatment（±s）

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05。

組別對(duì)照組例數(shù)3 2觀察組3 2時(shí)間節(jié)點(diǎn)治療前治療后治療前治療后納差 呃逆 上腹部脹滿(mǎn) 吞酸噯氣 上腹痛1.8 8±0.2 2 2.0 5±0.3 3 1.9 2±0.1 8 1.8 8±0.2 6 2.0 2±0.2 1 1.4 5±0.1 4* 1.5 2±0.2 6* 1.5 3±0.2 0* 1.4 7±0.1 6* 1.4 8±0.1 3*1.8 6±0.2 5 2.0 2±0.3 0 1.9 5±0.2 0 1.9 0±0.2 5 2.0 3±0.2 4 1.0 8±0.1 2*# 1.2 0±0.1 6*# 1.2 8±0.1 5*# 1.2 6±0.1 3*# 1.2 2±0.1 5*#

2.2 兩組患者治療前后HP陽(yáng)性率比較 觀察組治療2周結(jié)束時(shí)HP陽(yáng)性率為9.38%（3/32），對(duì)照組為 37.5%（12/32），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.3 兩組患者治療前后胃黏膜病變程度及病理分級(jí)比較 觀察組治療2周結(jié)束時(shí)炎癥反應(yīng)、炎癥活動(dòng)度評(píng)分均較治療前明顯降低，明顯低于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后胃黏膜病變程度及病理分級(jí)比較（±s）Tab.2 Comparison of gastric mucosal lesions and pathological grades in the two groups before and after treatmen（t±s） 分

表2 兩組患者治療前后胃黏膜病變程度及病理分級(jí)比較（±s）Tab.2 Comparison of gastric mucosal lesions and pathological grades in the two groups before and after treatmen（t±s） 分

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05。

組別對(duì)照組例數(shù)3 2觀察組3 2時(shí)間節(jié)點(diǎn)治療前治療后治療前治療后炎癥反應(yīng) 炎癥活動(dòng)度 胃黏膜萎縮 腸上皮化生2.2 0±0.6 2 1.4 0±1.2 2 1.5 6±1.1 2 1.5 0±0.8 2 2.0 0±0.6 4 1.3 2±0.9 8 1.5 0±1.0 6 1.4 6±0.8 0 2.1 8±0.6 8 1.4 2±1.1 8 1.5 5±1.0 8 1.5 2±0.8 6 1.3 6±0.5 4*# 0.7 5±0.4 4*# 1.4 8±1.0 5 1.4 4±0.8 2

2.4 兩組患者治療前后胃蛋白酶原及胃腸激素比較 對(duì)照組和觀察組治療2周結(jié)束時(shí)PGⅠ、PGⅡ、MTL、SS較治療前明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；GAS較治療前明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組治療2周結(jié)束時(shí)PGⅠ、PGⅡ、MTL、SS明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；GAS明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表 3。

表3 兩組患者治療前后胃蛋白酶原及胃腸激素比較（±s）Tab.3Comparison of pepsinogen and gastrointestinal hormones in the two groups before and after treatment（±s）

表3 兩組患者治療前后胃蛋白酶原及胃腸激素比較（±s）Tab.3Comparison of pepsinogen and gastrointestinal hormones in the two groups before and after treatment（±s）

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05。

組別對(duì)照組例數(shù)3 2觀察組3 2時(shí)間節(jié)點(diǎn)治療前治療后治療前治療后P GⅠ（μ g/L） P GⅡ（μ g/L） G A S（n g/L） M T L（n g/L） S S（n g/L）7 6.1 3± 7.5 8 2 1.1 6±1 3.1 4 2 0 8.1 3±1 0.1 2 1 0 3.5 8±1 2.2 3 4 5.5 2±7.0 8 1 2 3.8 2±1 0.1 5* 1 1 4.8 2±1 2.1 6* 1 7 5.0 2±9.7 6* 1 5 0.8 3±1 3.4 8* 5 6.6 2±8.0 8*7 8.2 5± 7.7 3 2 1.0 3±1 2.9 5 2 1 0.1 6±1 0.0 8 1 0 2.8 3±1 2.4 8 4 5.6 6±7.1 2 1 5 8.6 2±1 2.6 2*# 1 3 9.4 0±1 5.3 2*# 1 3 2.6 0±1 0.6 2*# 2 2 0.2 8±1 3.8 5*# 8 6.5 4±8.1 5*#

2.5 兩組患者治療前后炎癥因子及免疫功能的比較 對(duì)照組和觀察組治療2周結(jié)束時(shí)IL-6、TNF-α、CD8+較治療前明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；CD4+、CD4+/CD8+較治療前明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組治療2周結(jié)束時(shí) IL-6、TNF-α、CD8+明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；CD4+、CD4+/CD8+明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后炎癥因子及免疫功能比較（±s）Tab.4 Comparison of inflammatory factors and immune function of patients before and after treatment between two groups（±s）

表4 兩組患者治療前后炎癥因子及免疫功能比較（±s）Tab.4 Comparison of inflammatory factors and immune function of patients before and after treatment between two groups（±s）

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05。

組別對(duì)照組例數(shù)3 2觀察組3 2時(shí)間節(jié)點(diǎn)治療前治療后治療前治療后I L-6（n g/L）T N F-α（n g/L）C D 4+（%）C D 8+（%）C D 4+/C D 8+6 0.3 5±5.6 2 2.7 2±0.3 2 3 7.1 8±3.6 2 2 4.8 8±2.5 0 1.4 9±0.1 6 4 2.3 6±4.4 6* 1.9 6±0.2 2* 4 3.1 3±5.3 3* 2 2.3 0±2.3 2* 1.9 3±0.1 8*6 0.4 7±5.8 0 2.7 6±0.3 0 3 6.9 7±3.6 8 2 4.9 0±2.5 4 1.4 8±0.2 0 3 0.8 4±3.7 4*# 1.3 8±0.2 0*# 5 0.5 4±5.4 2*# 1 9.5 2±1.8 4*# 2.5 9±0.2 4*#

2.6 兩組患者不良反應(yīng)比較 兩組患者治療過(guò)程未見(jiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，主要是皮疹、腹瀉、頭暈，對(duì)照組皮疹1例、腹瀉1例、頭暈1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.38%；觀察組皮疹0例、腹瀉0例、頭暈1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.13%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

慢性萎縮性胃炎是慢性胃炎的一種特殊類(lèi)型，患者胃黏膜出現(xiàn)局限性或廣泛性萎縮，固有腺體數(shù)量顯著減少，隨著病情進(jìn)一步進(jìn)展可出現(xiàn)腸上皮化生及不典型增生現(xiàn)象，患者對(duì)營(yíng)養(yǎng)的吸收能力下降，可引起營(yíng)養(yǎng)不良，導(dǎo)致免疫力下降，同時(shí)隨著病情進(jìn)展會(huì)發(fā)展為胃潰瘍、胃出血等，并在胃癌的發(fā)生中起到關(guān)鍵性的作用，成為受醫(yī)學(xué)界重視的一個(gè)疑難雜癥，也越來(lái)越受到醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。慢性萎縮性胃炎病因及發(fā)病機(jī)制尚不完全闡明，與HP感染存在密切關(guān)系，采取雷貝拉唑、克拉霉素、替硝唑三聯(lián)療法對(duì)患者進(jìn)行治療，能夠有效抑制胃酸分泌以及殺滅HP，但效果有限，抗菌藥物耐藥以及治療方案的不規(guī)使HP根除率逐漸降低，且停藥后疾病易反復(fù)發(fā)作，對(duì)預(yù)后改善造成不良影響[10-11]。

中醫(yī)將慢性萎縮性胃炎歸屬為“胃痞”“胃脘痛”范疇，本病的發(fā)病機(jī)制主要由于外邪犯胃、內(nèi)傷飲食、情志失調(diào)等因素導(dǎo)致胃氣郁滯、脾胃升降失調(diào)而發(fā)生本病，涉及食滯、痰濕、氣滯、血瘀等多方面，進(jìn)而出現(xiàn)胃皖痞脹、疼痛、曖氣、納差、口干口苦等癥狀，應(yīng)采取行氣活血、制酸止痛為基本原則。蓽鈴胃痛顆粒是由蓽澄茄、川楝子、醋延胡索、酒大黃、黃連、吳茱萸、醋香附、香櫞、佛手、海螵蛸、煆?fù)咩蹲拥榷辔吨兴幘贫傻默F(xiàn)代中成藥，其中蓽澄茄、川楝子、醋延胡索為方中君藥，蓽澄茄溫中散寒、行氣止痛，具有抗菌、鎮(zhèn)痛的藥理作用，川楝子行氣止痛、疏肝，具有鎮(zhèn)痛、抗炎的藥理作用，延胡索活血行氣、止痛，具有鎮(zhèn)痛、抗炎、抑制胃液分泌等藥理作用，全方可起到行氣活血、和胃止痛的功效，既往研究顯示[12-14]，蓽鈴胃痛顆粒治療慢性淺表性胃炎能夠有效改善胃脘痛、腹脹和反酸等癥狀，顯著降低白介素-4（IL-4）等炎癥因子水平，提高HP根除率，促進(jìn)慢性胃潰瘍的愈合，加快疾病康復(fù)。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療2周結(jié)束時(shí)納差、呃逆、上腹部脹滿(mǎn)、吞酸噯氣、上腹痛評(píng)分均較治療前明顯降低，且明顯低于對(duì)照組，觀察組治療2周結(jié)束時(shí)HP陽(yáng)性率明顯低于對(duì)照組組，經(jīng)電子胃鏡檢查顯示，觀察組治療2周結(jié)束時(shí)炎癥反應(yīng)、炎癥活動(dòng)度評(píng)分均較治療前明顯降低，且明顯低于對(duì)照組，表明蓽鈴胃痛顆粒聯(lián)合三聯(lián)療法治療慢性萎縮性胃炎合并HP感染療效顯著，能夠有效緩解臨床癥狀。

胃蛋白酶主要由胃黏膜主細(xì)胞合成，是水解蛋白質(zhì)的主要物質(zhì)，在食物消化過(guò)程起著關(guān)鍵作用，并與慢性胃炎的反酸、燒心、上腹部脹滿(mǎn)等癥狀相關(guān)，胃蛋白酶分泌不足使胃腸蠕動(dòng)減弱，使胃內(nèi)食物無(wú)法被正常消化和向后推送而腐敗分解，易導(dǎo)致外源性酸性物質(zhì)聚集和需氧菌滋生，引起消化障礙[15]。胃蛋白酶原是胃蛋白酶前身，可分為Ⅰ、Ⅱ兩種類(lèi)型。本研究顯示，本研究結(jié)果顯示，觀察組治療2周結(jié)束時(shí)PGⅠ、PGⅡ較治療前明顯升高，且明顯高于對(duì)照組，表明蓽鈴胃痛顆粒聯(lián)合三聯(lián)療法治療慢性萎縮性胃炎合并HP感染能有效促進(jìn)血清胃蛋白酶原水平，主要與其促進(jìn)胃蛋白酶原的合成和分泌，同時(shí)通過(guò)抑制胃酸分泌，減少胃蛋白酶原因過(guò)量的胃酸而失活。

胃腸激素GAS、MTL、SS等指標(biāo)是評(píng)估患者胃功能狀態(tài)的重要指標(biāo)，其中GAS具有很強(qiáng)的胃酸分泌作用，是評(píng)估胃黏膜固有腺體萎縮的重要標(biāo)志[16]；MTL的主要生理功能是影響胃腸運(yùn)動(dòng)，能夠促進(jìn)消化道平滑肌的運(yùn)動(dòng)，當(dāng)MTL水平降低時(shí)胃黏膜局部血流量不足，可加重胃黏膜炎性病變[17]；SS為抑制性胃腸激素，具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，能夠抑制胃黏膜脂質(zhì)過(guò)氧化，減輕胃黏膜全層炎癥，保護(hù)胃黏膜谷胱甘肽還原酶活性，從而有助于逆轉(zhuǎn)逆轉(zhuǎn)胃黏膜萎縮[18]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療2周結(jié)束時(shí)MTL、SS較治療前明顯升高，且明顯高于對(duì)照組，GAS較治療前明顯降低，且明顯低于對(duì)照組，表明蓽鈴胃痛顆粒聯(lián)合三聯(lián)療法治療慢性萎縮性胃炎合并幽門(mén)螺桿菌感染能有效調(diào)節(jié)胃腸激素分泌。

HP感染后的胃黏膜會(huì)產(chǎn)生大量炎癥因子，導(dǎo)致胃黏膜的炎癥反應(yīng)，引起胃黏膜損傷，當(dāng)胃酸分泌增多時(shí)可進(jìn)一步加重對(duì)胃黏膜的損傷[19-20]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療2周結(jié)束時(shí)IL-6、TNF-α較治療前明顯降低，且明顯低于對(duì)照組，表明蓽鈴胃痛顆粒聯(lián)合三聯(lián)療法治療慢性萎縮性胃炎合并HP感染能夠有效減輕黏膜炎癥反應(yīng)。

慢性萎縮性胃炎存在一定程度免疫功能紊亂，對(duì)疾病良好轉(zhuǎn)歸造成不良影響。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療2周結(jié)束時(shí)CD8+較治療前明顯降低，且明顯低于對(duì)照組，CD4+、CD4+/CD8+較治療前明顯升高，且明顯高于對(duì)照組，表明蓽鈴胃痛顆粒聯(lián)合三聯(lián)療法治療慢性萎縮性胃炎合并HP感染能有效改善機(jī)體免疫功能，對(duì)于預(yù)防疾病復(fù)發(fā)具有重要意義。

綜上所述，蓽鈴胃痛顆粒聯(lián)合三聯(lián)療法治療慢性萎縮性胃炎合并幽門(mén)螺桿菌感染療效顯著，能夠提高HP根除率，有效調(diào)節(jié)胃腸激素分泌，促進(jìn)胃蛋白酶原合成，抑制炎癥反應(yīng)，提高患者免疫功能，多途徑共同作用促進(jìn)疾病康復(fù)。