秦袖平，張慧杰

（天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院藥學部，天津 300120）

目前中藥湯劑仍是臨床中醫(yī)治病的主要處方形式，而影響中藥湯劑療效的因素眾多，服藥方法即是關鍵之一[1]。正如清代醫(yī)家徐靈胎所言：“藥之效與不效，全在乎此，方雖中病，而服之不得法，則非特無功，而反有害，此不可不知也?！盵2]服藥頻次是湯劑服用方法的重要內(nèi)容，縱觀臨床處方，大多每日服用3次，隨著現(xiàn)代自動煎藥機的普及，每日2次的服用方式也很常見[3]。然而這樣的規(guī)定是否合理，能否保障藥效的充分發(fā)揮仍存在疑問。文章將通過梳理古代典籍所載服藥頻次及現(xiàn)代科學對中藥服法合理性的研究，為臨床中藥服法處方的制定提供參考。

1 服藥頻次

對于藥物服用頻次的記載，在中醫(yī)基礎著作《黃金帝內(nèi)經(jīng)》十三方中雖無明確標注，但已具雛形；至東漢張仲景《傷寒雜病論》對其繼承和發(fā)展更為豐富；隋唐時期的《備急千金要方》《外臺秘要》也多沿襲張仲景服藥之法；宋代將經(jīng)方湯劑一律改為煮散，以《太平惠民和劑局方》為代表的方書大多缺少日服次數(shù)的說明；自元明湯劑恢復使用，然而沿用散劑服法，亦以一劑一服最為多見[4]。清代溫病大家吳鞠通非常重視藥物煎煮及服用方法，在其所著《溫病條辨》中做出了詳細論述[5]。因此縱觀中藥湯劑服用頻次的沿革與傳承，以《傷寒雜病論》所載最為嚴謹且靈活多變。總結(jié)歸納歷代中醫(yī)藥方書所載服藥頻次，主要有頓服、每日兩服、每日三服、每日三服以上、頻服以及其他服法，其中每日二～三服占比較多[6]。

1.1 頓服 頓服指一次性、快速地將1劑藥服完。此類病例多病情較重，病勢較急，需一次集中藥力以取速效[7]。主要適用于痰、飲、瘀、食積滯以及急危重癥等。如《金匱要略》痰飲咳嗽篇，甘遂半夏湯用于飲留難去，“右四味，以水二升……煎取八合，頓服之”，采用峻猛之甘遂，佐以甘草，意在使飲邪迅速除去，避免損傷正氣，首開祛邪從速、邪去而正不傷的先河[8]。用于腸癰熱毒瘀留大黃牡丹湯，應趁癰腫未潰破成膿之際攻下，盡其劑而“頓服之”[8]。另外，頓服法量大力峻，常用于急危重癥的搶救。如陰傷急需復陽的干姜附子湯，過汗心氣虛的桂枝甘草湯，肺癰不得臥的葶藶子大棗瀉肺湯等[9]。然而，對體質(zhì)虛弱的患者應謹慎使用。吳鞠通在沿用前人服法的基礎上也有自己的新解，如主治外感溫燥證的桑杏湯“頓服之，重者再作服”，其理由為“輕藥不得重用，重用必過病所，再一次煮成3杯，其二三次之氣味必變，藥之氣味俱輕故也”[5]。

1.2 每日二服與每日三服 是指1日內(nèi)將1劑中藥煎煮液分成2～3次服完。這兩種服法在《傷寒雜病論》湯劑中最為多見，約占80%[4]，張興華[8]認為其原因為用于六經(jīng)病證，類證類方，以及病情比較單純，兼夾證較少的證候。如少陽經(jīng)證小柴胡湯“煮取六升，再煎取三升，日三服”，通脈四逆湯用于少陰類證，“分溫再服”。徐成賀等[10]認為日服二次多見于攻治大實大熱證，溫補陽氣虛衰證，祛除寒實邪盛證，藥力較服3次更為集中。每日服3次者一般是藥性相對緩和的方劑，需要保有適宜的藥物濃度和藥效持續(xù)性。但也有其“三服”須“半日服盡”，如麻黃連翹赤小豆湯[11]。“日二服”不必“盡劑”如茯苓四逆湯[7]。隋唐時期也多沿襲“一劑三服”的用法，如唐代孫思邈《備急千金要方·卷九》“辟溫第二”篇中所錄9個湯劑處方全部是“煮取三升，分三服”[12]。另有主治脾寒胃熱的溫脾湯“父咀，以水七升，分溫，日三服”。不止是湯劑，王燾《外臺秘要·卷第二十七》收錄丸散劑共47首，其中可見“日三服”字樣者即有41首[13]。宋代盛行散劑的應用，對服用頻次說明較少，僅有少部分做出了標注。如《太平惠民和劑局方》理氣解表的香蘇散“不拘時候，日三服”，治傷寒陰證的正氣散“日進三服”等[14]?，F(xiàn)代臨床慣用每日一劑，分二、三服的用法，基本是沿習了張仲景的常規(guī)藥法。

1.3 每日三服以上 指1日服用次數(shù)大于3次，常為日夜服。一般病情比較復雜，癥狀頻發(fā)，夜間加重。為在短時間內(nèi)緩解癥狀，使藥物在體內(nèi)維持作用而晝夜兼服。日服四次僅見于柴胡加龍骨牡蠣湯，該方治“胸滿，煩驚，小便不利，譫語，身重”，可知病情較重，采用大劑頻飲以糾偏[11]。半夏厚樸湯、麥門冬湯“日三夜一服”，半夏厚樸湯療情志不暢，痰氣互結(jié)所致的梅核氣，麥門冬湯治肺陰虛內(nèi)熱的咳逆證，多夜間咳甚，故加服1次[15]?！稖夭l辨》化斑湯、加減復脈湯等治療溫熱之證均“日三夜一服”，以加強藥效[16]。

當歸四逆加吳茱萸生姜湯日服五次，因寒邪內(nèi)伏日久，病位較深，故用少量頻服法緩升陽；黃連湯治陰陽升降失常而致的上熱下寒證宜“日三服，夜二服”[17]。再如《太平惠民和劑局方》主治因愁憂思慮、飲食不節(jié)、動氣傷神所致憂膈、氣膈、食膈、飲膈、勞膈之證的五膈圓“日三服，夜二服，服藥七日即愈”[14]。

此外，豬膚湯主治少陰病“溫分六服”，為減少豬膚滋膩礙脾。澤漆湯是唯一分十次服用的方劑，“右九味……煮取五升，溫服五合，至夜服盡”，本證屬邪實重而正虛，攻而傷正不攻則喘不止，因此頻服使水飲逐漸消散[10]。

1.4 頻服 是指1日內(nèi)將1劑藥少量多次服用的方法。李東垣謂：“凡藥在上者，不厭頻而少，……少服則滋榮于上，多服則峻補于下?！盵18]《傷寒論》治少陰咽痛的苦酒湯、半夏湯均“少少含咽之”，少量多次的方法使藥物在局部停留，持續(xù)地發(fā)揮藥效[17]。又如《醫(yī)門法律》清燥救肺湯、《溫病條辨》增液湯均頻服，用于溫病后期陰液虧損者[16]。還有一類脾胃虛弱的患者，不經(jīng)藥力或嘔吐拒藥，為減輕藥液對胃的刺激性以及嘔吐惡心等不良反應，宜少量多次給藥。如傷寒陽虛，使用調(diào)味承氣湯，“少少與，溫服之”緩調(diào)胃氣；若嘔吐，更宜如品茶式少量多飲，以防拒藥。如遇小兒服用中藥較難者，分多次小劑量飲下，如每隔0.5 h或1 h 1次，可有效維持較高血藥濃度，達到治愈目的[19]。

1.5 其他服法 依據(jù)患者服藥后病情變化及時調(diào)整給藥方案，決定停服或繼續(xù)服用，以達到最佳的治療效果[20]。如汗法中的桂枝湯，“得汗止服，若不汗，更服依前法，后小促其間，半日許令三服盡……一劑服盡無汗可作二三劑”[21]。桂枝湯的應用宜中病即止，“若不汗”，即縮短給藥時間并且加大劑量，半日3服，甚至每日2～3劑藥也是可行的。再如瓜蒂散，以“快吐”為標準，若“不吐，少加，再服”[10]?！稖夭l辨》新加黃龍湯治陽明溫病屬此類服法，“以水八杯，煮取三杯……頓服之，若腹中有響聲或轉(zhuǎn)矢氣者為欲便，候一二時不便，再服；一晝夜不便，更服；一服即得便，止后服”[22]。這類方藥性味寒涼、作用猛烈，久服易傷正氣，里實熱證多用。觀察服藥后病證變化及藥物反應決定服用頻次也是服藥方法的重要內(nèi)容之一，有很強的現(xiàn)實指導意義。

2 現(xiàn)代合理性研究

經(jīng)典醫(yī)書載錄中藥湯劑服藥方法靈活多變，極大提高了藥物治療效果，值得現(xiàn)代中醫(yī)臨床學習借鑒。然而目前臨床對服藥頻次重要性的認識還不夠，規(guī)范的循證或藥理學實驗研究仍較少[23]，現(xiàn)總結(jié)歸納以供參考。

2.1 循證研究 銀翹散是《溫病條辨》治療外感風溫表證初起的常用方，療效驗于臨床。原方記載“香氣大出即取服……病重者二時一服，日三夜一服，輕者三時一服，日二夜一服；病不解者，作再服”[24]。但目前實際使用過程中的煎服方法隨意性較大，陳福剛[25]觀察了銀翹散短煎頻服治療風溫初起證的臨床療效。原方原藥原劑量，治療組每次8 g，每3 h 1次，重者每日2 h 1次；對照組為普通分服，每日3次，每次16 g。結(jié)果表明，治療組患者的總有效率高于對照組，且起效時間也早于對照組。小兒風熱犯表發(fā)熱惡寒明顯者，也常應用銀翹散。常規(guī)服法為每日兩次，李凡[26]觀察了每日4次（間隔4 h），每日3次，每夜1次的銀翹散服法對其療效的影響。結(jié)果顯示，調(diào)整服藥方案后患兒的發(fā)熱癥狀改善程度及整體療效均優(yōu)于常規(guī)組，體溫恢復正常時間平均縮短2 h。細究吳鞠通銀翹散的服用方法，溫服取汗和短煎頻服是其特點。短煎、增加服藥頻次，使周身微微出汗，達到熱退而不傷陰的目的。以上兩項研究從增加服藥頻次的角度證明銀翹散治療外感風溫表證初起能夠較好改善臨床癥狀、縮短病程等。

魯焱等[27]報道自擬瀉肺清肝飲治療哮喘熱證服藥頻次，常規(guī)組早晚分兩次服用，每次服藥量200～250 mL，改進后每小時服藥1次，每次少量服用約50 mL的臨床效果優(yōu)于常規(guī)方案，同時大大減少因藥性寒涼所致的胃腸道不適如嘔吐、腹瀉等，很好地兼顧了患者的病情和用藥反應。以上瀉肺清肝飲屬于服法中頻服的延伸，古為今用，這不僅能夠使中藥的有效物質(zhì)在體內(nèi)維持一定濃度，增強療效，而且某些有毒副作用的藥物也因少量多次服用安全性得到了提升。仝小林等[28]對黃連治療糖尿病的用法進行了長期探索，認為早、中期糖尿病患者屬火熱熾盛者用黃連劑量宜大，若血糖快速升高，出現(xiàn)糖尿病酮癥者，黃連用量可達60 g以上，方能緩解危急。黃連極為苦寒，如此大劑量著實難以堅持服用。因此該團隊在服法上進行了反復實踐，最終提出濃縮煎煮，1劑藥分4～6次飯后少量頻服。這樣既避免一次大劑量服用黃連的潛在毒性反應，又能達到預期的藥效，解決了臨床用藥矛盾，也可以提高患者服藥的依從性。追溯《傷寒論》黃連湯服法，“少量多次，晝?nèi)?、夜二服用”，這里所用并非黃連湯原方，但是基本的服法思路是相通的，其實也正是當代臨床對經(jīng)典傳承與創(chuàng)新的最好體現(xiàn)。

天麻鉤藤飲原方出自《雜病證治新義》，用于治療“肝經(jīng)有熱，肝陽偏亢，頭痛頭脹，耳鳴目眩等，水煎，分2～3次服”[17]。有研究[29]分析了該方治療陰虛陽亢型高血壓每日服1次與每日服3次療效的差別，結(jié)果表明每日服3次者在用藥期間能夠維持更高的血藥濃度，療效更佳。這也提示臨床醫(yī)師在處方施藥過程中不僅要重視中藥的配伍和飲片質(zhì)量，也要關注其服用方法，才能收到應有的治療效果。

2.2 現(xiàn)代藥理學研究 中藥湯劑的日服次數(shù)規(guī)定是否合理，尚缺少現(xiàn)代科學依據(jù)的支撐。本著“源于臨床，證于試驗，回歸臨床”的研究思路，學者袁海龍等[30]首創(chuàng)性提出基于藥動學-藥效學（PD-PK）的中藥日服次數(shù)合理性評價模式，并已示范應用于大黃、茵陳蒿湯等方藥的研究。周瑜等[31]以瀉下作用和定量活性物質(zhì)大黃酸為指標，選取每日服用不同頻次大黃提取物來考察中藥大黃日用次數(shù)的合理性。結(jié)果表明，便秘大鼠服用提取物每日兩次的排便次數(shù)、總量均多于每日給藥1次、3次組，瀉下作用明顯，并且藥動學檢測顯示每日兩次大黃酸在血中不論是濃度還是保持時間上都是最佳的。該研究認為大黃治療便秘以每日服藥兩次療效最好。

目前，針對傳統(tǒng)典籍記載的中藥用法有效性研究幾乎空白，該研究團隊首創(chuàng)性提出中醫(yī)辨證前提下以藥效為核心，藥動學為佐證的中藥日服次數(shù)研究模式，并進行多項驗證，不僅為中藥服用頻次合理性提供依據(jù)，也是對提高中醫(yī)藥臨床療效做出的進步。不過現(xiàn)有研究成果仍較為單薄，如該研究認為大黃治療便秘以每日服藥兩次療效最佳，而按照中醫(yī)藥理論，《傷寒論》記載大黃治療實熱積滯便秘，宜“頓服”。茵陳蒿湯治療黃疸“先煮茵陳，再下余二味，煮取分三服”與實驗結(jié)果每日服1次即能保證藥效有一定出入，因此仍待后續(xù)進一步觀察。

此外，將復方藥代動力學與血清藥理學方法應用于中藥復方日服次數(shù)的研究也是一種新的思路。復方鱉甲軟肝片在臨床廣泛用于慢性肝炎肝纖維化的治療。白金霞等[32]以體外分離培養(yǎng)的肝星狀細胞（HSC-T6）作為肝纖維化細胞模型，通過觀察復方鱉甲軟肝片每日給藥1、2、3次大鼠含藥血清對HSC-T6增殖的影響，并結(jié)合其中主要成分芍藥苷的藥物代謝動力學特征綜合分析合理的日服用次數(shù)。研究發(fā)現(xiàn)復方鱉甲軟肝片給藥兩次組對HSC-T6抑制的效應動力學AUC高于每日給藥1次組和3次組，且該給藥頻次下芍藥苷的血藥濃度也能夠在很長時間維持較高濃度，相對生物利用度高。因此認為復方鱉甲軟肝片用于慢性肝炎肝纖維化以每日服用兩次為佳。將藥效學與藥代動力學相結(jié)合的方法來研究中藥的日服用次數(shù)是能夠體現(xiàn)中醫(yī)藥整體觀模式的，然而某單一成分的藥代動力學未能全面反映整個復方，因此在后續(xù)研究中力圖以體外多效應指標代替體內(nèi)效應指標，以多成分的整合藥代動力學代替單一成分的藥代動力學，使中藥日服用次數(shù)研究更具有科學性、實用性。

3 小結(jié)

中藥湯劑服用頻次是關乎中醫(yī)藥臨床安全有效用藥的關鍵問題，直接影響用藥療效。用藥頻次在歷代中醫(yī)藥典籍所載服用方法中舉足輕重。歸納起來有頓服、每日兩服與每日三服、每日三服以上（每日四、五、六、十服）、頻服，此外還可根據(jù)病情變化隨時調(diào)整服用次數(shù)等多種服藥法。而當今臨床醫(yī)囑大多以常規(guī)日服2～3次為準，不作他述。不免藥雖對證，然不奏效。若能在常規(guī)藥法之外因人、因病、因藥給予個體化服藥方案，療效可能更加卓著。另外，開展中藥服法的現(xiàn)代化科學研究也十分必要，可以為傳承先賢們的經(jīng)驗提供切實可行的證據(jù)?，F(xiàn)有相關科學研究仍處于初步階段，其深度和廣度仍有待進一步加強與拓寬。