王穎，張立平，孫宏峰，劉晶

（1.北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院內分泌科，北京 100078；2.北京中醫(yī)藥大學研究生院，北京 100029）

近年來，隨著人們生活水平的提高，高熱量食物的過多攝入及運動量減少等生活方式的形成，使代謝綜合征（MetS）的發(fā)病率呈上升趨勢，有研究報道中國成年人MetS患病率高達33.9%[1]。MetS涉及多種代謝異常，如肥胖、血壓升高、糖耐量異常、脂代謝異常等，這些都是大血管疾病的危險因素，尤其是心腦血管疾病，其致殘率及病死率高，嚴重危害人類健康。

MetS是導致心腦血管疾病惡性事件發(fā)生的主要原因。目前西醫(yī)治療方法有限，主要是在飲食運動的基礎上針對MetS各個組分別進行治療，患者用藥極其復雜，依從性差。尤其是MetS早期的治療，更是缺乏有效的方法和藥物。課題組既往實驗研究已證實柴芪湯治療MetS大鼠有效，對胰島素抵抗及糖脂代謝均有改善作用，且干預時機越早，效果越明顯[2-3]。目前針對柴芪湯的臨床研究僅限于個案觀察，缺乏系統(tǒng)的臨床觀察研究。故本研究使用柴芪湯干預肝郁脾虛型MetS患者，通過觀察患者血壓、體重指數(shù)（BMI）、血糖、胰島素、血脂等指標，驗證柴芪湯的臨床治療效果。為具有健脾疏肝作用的柴芪湯在臨床上得到更廣泛的運用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例來源：2018年5月—2019年4月符合納入標準的東方醫(yī)院內分泌科門診患者80例。分組：使用隨機數(shù)字表法分為對照組與治療組，每組各40例。基本資料：對照組男21例，女19例；年齡 35～68歲，平均年齡（46.5±2.3）歲，平均MetS病程（2.5±0.4）年。治療組男 23例，女 17例；年齡 37～65歲，平均年齡（47.3±2.1）歲，平均 MetS病程（2.3±0.6）年。兩組病例在性別、年齡、及MetS病程等方面無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參照中華醫(yī)學會糖尿病分會制定的中國人MetS診斷標準[4]：1）腹型肥胖（即中心型肥胖）：腰圍男≥90 cm，女≥85 cm。2）高血糖：空腹血糖（FPG）≥6.1 mmol/L或糖負荷后2 h血糖≥7.8 mmol/L和（或）已確診為糖尿病并治療者。3）高血壓：血壓≥130/85mmHg（1mmHg≈0.133kPa，下同）及（或）已確認為高血壓并治療者。4）空腹三酰甘油（TG）≥1.70 mmol/L。5）空腹高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）<1.04 mmol/L。

以上具備3項或更多項即可診斷MetS。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準 MetS尚無統(tǒng)一的中醫(yī)病名及診斷標準，證候診斷參考中華中醫(yī)藥學會糖尿病專業(yè)委員會《消渴病的分期辨證與療效評價標準》[5]。

中醫(yī)肝郁脾虛證辨證標準：1）主癥：形體肥胖，神疲乏力，脅肋脹痛，腹脹，納谷旺盛或不旺，大便干或便溏不爽。2）次癥：情志抑郁，少氣懶言，善太息，身體困重，肢體浮腫，婦女月經(jīng)不調。3）舌象：舌淡或淡胖，苔薄白或白膩。4）脈象：脈濡細或弦澀。

具備主癥2項或2項以上，次癥3項或3項以上，結合舌脈象即可診斷。

1.3 納入標準 本研究已通過北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院臨床研究倫理委員會倫理審查（批件號JDFIRB-2014032602）。1）符合MetS診斷標準者。2）中醫(yī)辨證為肝郁脾虛證者。3）年齡為18～70歲，性別不限。4）能堅持控制飲食及適當運動者。5）自愿簽署知情同意書者。

1.4 排除標準 1）因某些藥物導致的肥胖、糖脂代謝紊亂。2）糖化血紅蛋白（HbA1c）＞7.5%。3）1型糖尿病患者。4）收縮壓≥160 mm Hg，和/或舒張壓≥100 mm Hg。5）TG≥5.7 mmol/L。6）合并有嚴重感染、急性并發(fā)癥、嚴重心臟、呼吸系統(tǒng)疾病、肝腎功能不全等疾病者。7）過敏體質或者對柴芪湯藥物組成過敏者。

1.5 治療方法 基礎治療主要為控制飲食及適當運動，飲食要求為低鹽、低脂、低糖、低嘌呤飲食；運動要求為每周至少150 min中等強度的有氧運動（如快走、騎車、打太極拳等）。對照組僅予以基礎治療。治療組予基礎治療的同時口服柴芪湯。柴芪湯組成：黃芪 15 g，柴胡 9 g，白術 10 g，枳實 6 g，三七6 g，顆粒劑（北京中醫(yī)藥大學顆粒劑藥房），沖服，每日1劑，早晚兩次分服，療程為3個月。

1.6 觀察指標

1.6.1 中醫(yī)證候療效評價 依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]對兩組患者治療前后的中醫(yī)證候進行評分。證候療效判定標準：1）臨床痊愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥90%。2）顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%。3）有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉，證候積分減少≥30%。4）無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。

1.6.2 療效性指標 血壓、BMI、FPG、空腹胰島素（FINS）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、總膽固醇（TC）、TG、HDL-C、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。

1.6.3 安全性指標 血常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖。

1.7 統(tǒng)計學方法 使用SPSS 24.0對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，所有計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組內治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以構成比或率表示，組間比較采用卡方檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 病例脫落情況 本課題共完成研究病例80例，其中對照組入組42例，脫落2例，完成研究40例；治療組入組43例，脫落3例，完成研究40例。

2.2 中醫(yī)證候療效比較 兩組中醫(yī)證候療效比較，治療組總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組中醫(yī)證候療效比較Tab.1 Effect comparison of TCM syndromes between two groups 例

2.3 血壓與BMI治療前后比較 血壓變化比較：與治療前比較，治療后兩組收縮壓及舒張壓均降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后組間比較，治療組收縮壓較對照組降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），舒張壓與對照組比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。BMI變化比較：與治療前比較，治療后兩組BMI均降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后組間比較，兩組BMI無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。提示治療組在調控血壓方面優(yōu)于對照組，主要體現(xiàn)在降低收縮壓方面；在改善BMI方面兩組均有效且療效相當。結果見表2。

表2 兩組血壓、BMI比較（±s）Tab.2 Comparison of blood pressure and BMI between two groups（±s）

表2 兩組血壓、BMI比較（±s）Tab.2 Comparison of blood pressure and BMI between two groups（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

B M I（k g/m 2）對照組 4 0 治療前 1 4 7.2±2.7 8 3.6±1.8 2 9.7 1±2.8 3治療后 1 3 8.5±1.4* 7 8.3±1.6* 2 5.4 1±1.2 8*治療組 4 0 治療前 1 4 5.4±2.6 8 7.4±2.1 2 8.3 7±2.5 4治療后 1 3 0.2±1.8*# 7 2.4±1.9* 2 4.2 1±1.0 7*組別 例數(shù) 時間節(jié)點收縮壓（m m H g）舒張壓（m m H g）

2.4 FPG、FINS與HOMA-IR FPG、FINS與HOMA-IR變化比較 與治療前比較，治療后兩組FPG、FINS與HOMA-IR均降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后組間比較，治療組FPG、FINS與HOMA-IR較對照組降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。提示治療組在改善FPG、FINS及HOMA-IR方面均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結果見表3。

表3 兩組 FPG、FINS、HOMA-IR 比較（±s）Tab.3 Comparison of FPG，F(xiàn)INS and HOMA-IR between two groups（±s）

表3 兩組 FPG、FINS、HOMA-IR 比較（±s）Tab.3 Comparison of FPG，F(xiàn)INS and HOMA-IR between two groups（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

組別 例數(shù)時間節(jié)點 F P G（m m o l/L） F I N S（m U/L） H O M A-I R對照組 4 0 治療前 6.5 8±0.1 2 2 5.2±1.3 7.2 2±0.8 4治療后 5.8 9±0.1 6* 2 2.4±1.2* 5.6 4±0.3 2*治療組 4 0 治療前 6.6 2±0.1 0 2 4.7±1.5 7.2 8±0.9 2治療后 5.4 1±0.1 8*# 2 0.3±0.8*# 4.8 5±0.2 8*#

2.5 血脂 血脂水平變化比較：與治療前比較，治療后兩組TC、TG水平降低，HDL-C水平升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療組LDL-C水平降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），對照組與治療前比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。治療后組間比較，兩組TG及HDL-C均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）；治療組TC及LDL-C水平較對照組降低明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。提示兩組調節(jié)血脂均有效，治療組在調節(jié)TC及LDL-C方面優(yōu)于對照組，尤其是降低LDL-C方面效果顯著，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結果見表4。

表4 兩組血脂比較（±s）Tab.4 Comparison of blood lipid between two groups（±s）mmol/L

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

組別 例數(shù) 時間節(jié)點 T C T G H D L-C L D L-C對照組 4 0 治療前 6.3 2±0.4 7 3.1 7±0.1 2 0.7 6±0.0 9 4.1 5±0.2 8治療后 5.0 6±0.3 4* 1.7 4±0.2 1*1.1 0±0.1 4*3.7 6±0.1 7治療組 4 0 治療前 6.5 6±0.3 4 3.2 1±0.0 9 0.7 2±0.1 1 4.0 6±0.1 3治療后 4.2 5±0.2 7*#1.7 2±0.1 4*1.0 2±0.0 8*2.9 4±0.1 6*#

2.6 安全性指標 兩組患者在治療前后均進行了血常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖的檢測。治療3個月后，兩組安全性指標均未發(fā)生異常變化。治療期間兩組患者均未出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等不適癥狀。提示柴芪湯安全性良好。

3 討論

MetS是一種涉及多系統(tǒng)損害的疾病，已成為威脅人類健康的重大公共問題。其發(fā)病機制非常復雜，目前多數(shù)學者認為與胰島素抵抗密切相關[7]。大量研究及實踐表明，控制飲食、增加運動等生活方式的改變能夠有效的預防和控制MetS的發(fā)生發(fā)展。但當通過改變生活方式仍然不能降低疾病風險時，一些全面有效的藥物就更加迫切的被需要。所以積極尋找全面有效治療MetS的藥物至關重要。西藥多是通過控制單一危險因素進行治療，多種藥物長期聯(lián)合使用，毒副作用強，且患者依從性差[8]。因此，學者們開始更加關注中醫(yī)藥防治MetS的療效、作用與機制。

雖然中醫(yī)學對MetS尚未有統(tǒng)一的命名，但對于其病因的認識不外乎稟賦不足、飲食不節(jié)、情志失調、過逸少動以及年老體虛等[9]。多數(shù)學者認為MetS的基本病機為“本虛標實，虛實夾雜”[10]。王瑤瑤等[11]認為其病位在肝、脾及腎，3臟功能失調，導致痰濁、血瘀、水停而致病發(fā)及變證出現(xiàn)。張文順[12]認為其病機為脾腎失調，津液輸布失常。丁寧等[13]則認為肝郁脾虛，氣滯血阻，水濕痰凝是其主要病機。鄒立軍等[14]、鄧一聰?shù)萚15]又認為MetS病機核心為脾虛濕盛。仝小林院士[16]認為MetS辨證當以脾胃為中心，其基本病機為“土壅木郁”。雖然目前對中醫(yī)病機及辨證標準尚未達成統(tǒng)一認識，但多項臨床研究均表明中醫(yī)藥在MetS的防治上具有其獨特的優(yōu)勢[17-18]。

課題組總結導師張立平教授多年治療MetS的臨床經(jīng)驗及動物實驗結果認為MetS的中醫(yī)病機關鍵在于脾失健運、肝失疏泄，最終導致痰瘀互阻，從而形成MetS的一系列癥狀，認為MetS的發(fā)病首要責之于脾。李中梓稱其為“后天之本”“脾氣調和即各臟俱調和矣”，否則“脾胃內傷，百病由生”，這與MetS多臟器損傷的特點相吻合。脾主運化，實質上是指在脾的統(tǒng)領下，胃之受納腐熟、肝之疏泄、膽之助消化、小腸之受盛化物、大腸之傳化糟粕等功能協(xié)調配合，共同完成人體飲食的消化吸收、水谷精微的宣發(fā)輸布、糟粕的排泄等生理活動，脾為人體氣血生化之源、氣機升降之樞紐、水谷精微及氣血津液運行之通道。而肝在脾主運化中起關鍵作用。脾主升清，為氣血津液運行輸布的原動力；肝主疏泄，調節(jié)脾升胃降，促進脾胃運化。正常情況下，“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精”，人體精微依賴脾氣散精作用才能輸布全身；若脾氣不足，肝失疏泄，肝脾不和，則“木亢乘土”或“土壅木郁”，均可致脾失運化，精微營養(yǎng)物質不能循常道充身澤毛、營養(yǎng)五臟六腑、四肢百骸，導致痰濕、脂濁、瘀血內生，產(chǎn)生西醫(yī)所說的MetS。

張立平教授在臨床治療MetS患者時尤其重視調節(jié)肝脾，且療效顯著。通過總結多年臨床經(jīng)驗，創(chuàng)制了具有健脾疏肝作用的柴芪湯，用于治療肝郁脾虛型MetS。柴芪湯由黃芪、柴胡、白術、枳實、三七5味藥物組成，其中黃芪、柴胡為君藥，補中益氣同時疏肝行氣；白術為臣藥，健脾化濕，與黃芪配伍共奏健脾益氣之功，以助君藥之力；枳實為佐藥，行氣化痰，與柴胡一同調暢肝脾氣機，使補而不滯；三七為使藥，活血化瘀，與上4味藥協(xié)同直達病所，使氣血通暢。此方藥味精煉，配伍得當，5味藥合用，使肝氣得疏、脾氣得運，化痰活血，標本同治。有研究表明中藥黃芪散[19]具有改善胰島素敏感性的作用，黃芪多糖[20]具有降血糖、調節(jié)脂代謝的作用。白術揮發(fā)油可以提高胰島素敏感性，改善MetS大鼠的糖脂代謝[21]。三七具有降血脂、降血壓、防止動脈粥樣硬化的作用[22]，動物實驗提示三七總皂苷可以降低高脂血癥金黃地鼠的血脂水平[23]，還可以改善胰島素抵抗[24]。

本研究結果提示柴芪湯具有調控血壓、調節(jié)糖脂代謝及改善胰島素抵抗的作用，且基礎治療配合柴芪湯比單純飲食運動控制療效更佳。目前胰島素抵抗仍然是多數(shù)學者認為的MetS的主要發(fā)病機制，結合本次臨床研究及課題組既往動物實驗研究，認為柴芪湯治療MetS的作用機制與改善胰島素抵抗密切相關。

綜上，針對肝郁脾虛型MetS患者，柴芪湯具有調節(jié)糖脂代謝及改善胰島素抵抗的作用，臨床療效肯定，無明顯不良反應。但本研究樣本量偏少，僅局限于MetS各組指標的觀察，今后需進一步開展大樣本量的臨床研究，并將研究擴展到動脈粥樣硬化、心腦血管疾病及藥理毒理方面，為臨床更廣泛、更安全有效的應用奠定基礎。