何曉光 黃天麗 徐鳳丹 謝浩強 李金鳳 謝彩璇

（廣東醫(yī)科大學(xué)附屬東莞兒童醫(yī)院新生兒科，廣東東莞 523325）

胎糞吸入綜合征（meconiumaspiration syndrome，MAS）是足月兒和過期產(chǎn)兒發(fā)生呼吸衰竭的常見原因，發(fā)生機制包括氣道阻塞、化學(xué)性肺炎和肺表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant，PS）功能障礙，臨床表現(xiàn)從輕度/中度呼吸窘迫到繼發(fā)于持續(xù)性肺動脈高壓（persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN）的難治性低氧血癥、酸中毒、心血管功能障礙［1-2］。急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distresssyndrome，ARDS）被定義為急性彌漫性炎癥性肺損傷，以廣泛的肺部炎癥和PS耗竭導(dǎo)致肺功能障礙為特征［3］；ARDS并非一種單一疾病，而是一種臨床綜合征，常與圍生期新生兒疾病疊加，加重臨床癥狀，需要更多的生命支持技術(shù)。胎糞吸入是新生兒ARDS的主要致病原因之一［4］，病理生理過程包括胎糞的直接肺損傷和肺部、全身炎癥級聯(lián)反應(yīng)被激活等［5］。由于新生兒ARDS診斷標準未統(tǒng)一，國內(nèi)關(guān)于重度MAS并發(fā)ARDS研究不多，僅周曉玉等［6］對MAS合并ARDS的臨床和病理情況進行探討，提出防治意見。周宇等［7］對MAS分型進行了初步的探討，提示需警惕MAS發(fā)生ARDS的危險性，但當時尚未有新生兒ARDS的診斷標準，研究均存在一定的局限性。本研究在2017年新生兒ARDS蒙特勒診斷標準［3］發(fā)布的背景下，回顧性總結(jié)發(fā)生ARDS的重度MAS患兒的臨床資料，分析重度MAS并發(fā)ARDS患兒的臨床特征及轉(zhuǎn)歸，以期為臨床醫(yī)生提供診治參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性選取2017年1月1日至2019年12月31日在廣東醫(yī)科大學(xué)附屬東莞兒童醫(yī)院新生兒科住院且資料完整的重度MAS患兒60例。納入標準：同時符合以下條件：胎齡>37周，單胎，羊水Ⅲ°胎糞污染，出生后發(fā)生重度MAS。MAS診斷依據(jù)《實用新生兒學(xué)》第5版［8］，包括臨床表現(xiàn)及胸片結(jié)果，其中重度MAS診斷標準：需機械通氣>48 h，常伴PPHN［9］。ARDS診斷標準參照2017年國際性多中心多學(xué)科協(xié)助組首次制定的新生兒ARDS診斷標準（蒙特勒標準）［3］，以氧合指數(shù)（oxygenation index，OI；OI=吸入氧濃度×平均動脈壓×100/動脈血氧分壓）評估氧合障礙程度，其中OI 4.0～7.9為輕度，8.0～15.9為中度，≥16.0為重度。

治療原則：包括一般監(jiān)護和對癥支持，維持電解質(zhì)和酸堿平衡，機械通氣治療策略參考中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會新生兒學(xué)組制定的《新生兒機械通氣常規(guī)》［10］；對休克或/和心功能不全者使用液體復(fù)蘇和/或正性肌力藥物，同時密切監(jiān)測液體平衡，避免液體過負荷［8，11］。在遵循大治療原則的基礎(chǔ)上，本單位注重早期氣道清理（包括0.9%氯化鈉溶液或稀釋的PS灌洗），機械通氣參數(shù)要求較高［初始為同步間歇指令通氣（synchronized intermittent mandatory ventilation，SIMV）模式，吸氣峰壓（peak inspiratory pressure，PIP）25～30 cm H2O，呼氣末正壓（positive end-expiratory pressure，PEEP）4～6 cm H2O，吸氣時間0.6～0.7 s，呼吸頻率35～40次/min）］，早期積極的容量和心功能支持，必要時鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜和使用肌松劑，治療過程中使用床旁超聲技術(shù)動態(tài)評估肺部和循環(huán)情況，指導(dǎo)肺復(fù)張、呼吸機調(diào)節(jié)、液體復(fù)蘇及血管活性藥物使用。

排除標準：（1）入院不足24 h終止治療的非醫(yī)囑離院者；（2）罹患先天性遺傳代謝性疾病或染色體病者；（3）先天畸形者。

1.2 觀察指標

回顧性收集患兒的住院病歷資料，包括母親孕期情況：是否合并妊娠高血壓、胎膜早破、絨毛膜羊膜炎、臍帶炎；新生兒情況：性別、胎齡、出生體重、出生方式、出生后5 min Apgar評分、出生時是否有活力、是否行胎糞吸引術(shù)、臍動脈血氣分析結(jié)果等；住院情況：入院日齡、出生后1 h動脈血血氣分析和OI、白細胞（white blood cell，WBC）計數(shù)、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、住院期間最高OI等。

并發(fā)癥發(fā)生情況：休克、膿毒癥、氣胸、肺出血、PPHN、缺氧缺血性腦?。╤ypoxic-ischemic encephalopathy，HIE）、顱 內(nèi) 出 血（intracranial hemorrhage，ICH）、彌漫性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）。并發(fā)癥診斷符合《實用新生兒學(xué)》第5版中的診斷標準［8］。

治療和預(yù)后情況：機械通氣和經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣（nasal continuous positive airway pressure，nCPAP）時間；PS、吸入一氧化氮（inhaled nitric oxide，iNO）、血管活性藥物（包括多巴胺、多巴酚丁胺、腎上腺素、去甲腎上腺素）、鎮(zhèn)痛藥物（嗎啡）、鎮(zhèn)靜藥物（苯巴比妥鈉、地西泮、咪唑安定等）和肌松劑（維庫溴銨）使用情況；死亡情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

使用SPSS19.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。正態(tài)分布計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間比較采用兩樣本t檢驗；非正態(tài)分布計量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料用例數(shù)和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒一般臨床特點比較

共納入60例MAS患兒，其中本院分娩46例（77%），院外轉(zhuǎn)運14例（23%），均為羊水Ⅲ°污染的單胎足月兒，出生后發(fā)生重度MAS，其中45例（75%）并發(fā)ARDS。ARDS組男性比例低于非ARDS組（P<0.05）。兩組患兒入院日齡、胎齡、出生體重、出生方式、出生后5 min Apgar評分，出生無活力、產(chǎn)房胎糞吸引比例，以及孕母妊娠期情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組患兒一般臨床特點比較

2.2 兩組患兒實驗室指標的比較

ARDS組和非ARDS組臍動脈血和出生后1 h動脈血血氣分析pH、剩余堿和乳酸水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；兩組間入院時WBC計數(shù)、CRP、IL-6水平及住院期間PCT、CRP、IL-6峰值水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。ARDS組出生后1 h動脈血血氣分析OI值高于非ARDS組（P<0.001），ARDS組住院期間最高OI值高于非ARDS組（P<0.001）。見表2。

表2 兩組患兒實驗室指標比較

2.3 兩組患兒并發(fā)癥、治療方案和預(yù)后的比較

ARDS組休克發(fā)生率高于非ARDS組（P<0.05），其中膿毒性休克占33%（15/45）；但兩組間膿毒癥的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組間PPHN、氣胸、肺出血、HIE、ICH和DIC的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

表3 兩組患兒并發(fā)癥比較 ［n（%）］

ARDS組較非ARDS組需要更長時間的有創(chuàng)機械通氣治療時間（P<0.05），其中ARDS組有14例（31%）使用高頻震蕩通氣。ARDS組有5例（11%）使用PS，5例（11%）使用iNO，6例（13%）使用肌松劑；非ARDS組無一例患兒使用PS、iNO或肌松劑，但兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。ARDS組使用鎮(zhèn)痛藥物比例高于非ARDS組（P<0.001），但兩組間鎮(zhèn)靜劑的使用差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

表4 兩組患兒治療方案比較

ARDS組治愈出院43例，死亡2例，病死率4%；非ARDS組治愈出院15例，無死亡患兒。

3 討論

MAS是新生兒常見的急危重癥，治療難度大，尤其重度MAS。胎糞作為一種化學(xué)刺激物，通過細胞因子介導(dǎo)途徑直接損傷肺實質(zhì)和血管內(nèi)皮，導(dǎo)致毛細血管滲漏、中毒性肺炎和出血性肺水腫［1］，促進了呼吸窘迫的發(fā)生發(fā)展；同時，吸入的胎糞被識別為一種危險而成為一系列炎癥介質(zhì)的有效激活素，引發(fā)肺部及全身的炎癥反應(yīng)［12］，而全身炎癥反應(yīng)在ARDS的發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用［13］。我們推測，并發(fā)ARDS的MAS病例，除了胎糞的直接肺損傷和表面活性物質(zhì)系統(tǒng)的紊亂［14］，炎癥級聯(lián)反應(yīng)被激活成為MAS和ARDS共同的病理生理過程和致病因素。

重度MAS容易并發(fā)ARDS，本研究結(jié)果表明，重度MAS病人高達75%并發(fā)ARDS，臨床上亟需早期識別，但目前MAS發(fā)生ARDS的高危因素尚不明確，給臨床診治帶來困難。本研究結(jié)果顯示，兩組患兒胎齡、出生體重、出生方式、出生后5 min Apgar評分，以及孕母妊娠高血壓、胎膜早破、絨毛膜羊膜炎、臍帶炎發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；臍動脈血和出生后1 h動脈血血氣分析結(jié)果顯示pH、剩余堿和乳酸水平，以及入院時WBC計數(shù)、CRP、IL-6水平及住院期間PCT、CRP、IL-6的峰值水平在兩組間比較差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義，提示在疾病初期，僅根據(jù)出生史、孕產(chǎn)史及基本輔助檢查難以推測重度MAS患兒發(fā)生ARDS的風險，同時胸片的影像學(xué)表現(xiàn)的嚴重程度也不能很好地預(yù)測重度MAS的臨床進程［15］。我們觀察到，ARDS組在出生早期即發(fā)生嚴重呼吸窘迫，出生后1 h動脈血血氣分析OI值即顯著升高，OI≥4.0占69%（31/45），OI≥8.0占44%（20/45），呼吸困難迅速加重。OI是新生兒肺部疾病嚴重程度的主要指標，以確定所有接受有創(chuàng)機械通氣治療患兒的呼吸窘迫嚴重程度，優(yōu)于傳統(tǒng)動脈血氧分壓/吸入氧濃度比值；對于機械通氣的MAS患兒，出生后密切監(jiān)測OI值的變化，有助于早期識別ARDS的發(fā)生發(fā)展。在呼吸支持方面，ARDS組有創(chuàng)通氣時間明顯長于非ARDS組，其中14例（31%）使用了高頻震蕩通氣。重度MAS肺部病變復(fù)雜，實變、局限性肺氣腫同時存在，發(fā)生ARDS肺順應(yīng)性下降、氣道阻力升高，高參數(shù)、長時間常頻機械通氣容易造成呼吸機肺損傷［16］，高頻通氣具有高頻率、低潮氣量和氣道壓力穩(wěn)定的特點，可以募集更多萎陷肺泡，顯著改善氧合、清除二氧化碳，對于中重度ARDS患者可以選擇使用［17］。

MAS臨床癥候群包括程度不一的呼吸窘迫、低氧血癥、低血壓和心血管功能障礙、腦病、PPHN、DIC等［18］。本研究顯示，重度MAS并發(fā)ARDS及休克均高達75%，其中ARDS組發(fā)生休克占84%（38/45），非ARDS組休克發(fā)生率為47%（7/15），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。休克是MAS并發(fā)ARDS患兒中發(fā)生率最高的并發(fā)癥，提示在管理這部分病人的過程中，需要特別警惕休克的發(fā)生，除了膿毒癥休克，胎糞的多種成分通過肺組織誘發(fā)強效炎癥反應(yīng)，引發(fā)與新生兒敗血癥相似的全身炎癥反應(yīng)，同時嚴重呼吸窘迫導(dǎo)致低氧血癥、酸中毒，最終導(dǎo)致毛細血管滲漏，容易發(fā)生低血容量休克［12］，很可能需要目標導(dǎo)向的液體復(fù)蘇確保足夠的器官灌注和最佳的氧輸送。

本研究顯示，PPHN在ARDS組發(fā)生率40%（18/45），5例使用了iNO治療；非ARDS組發(fā)生率13%（2/15），無一例使用iNO治療，兩組PPHN發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在其他并發(fā)癥方面，ARDS組合并氣胸14例，肺出血7例；非ARDS組合并氣胸2例，ARDS組發(fā)生氣胸及肺出血比例雖高于非ARDS組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與樣本量偏少有關(guān)。ARDS組死亡2例，該2例患兒住院期間OI值>50，達到體外膜肺氧合治療的指征［19］，家屬要求終止治療后于出生48 h內(nèi)死亡；非ARDS組無死亡病例。

綜上所述，重度MAS并發(fā)ARDS發(fā)生率高，在出生早期即表現(xiàn)出嚴重的呼吸窘迫，病情進展迅速，出生后1 h OI值即顯著升高，需要更長時間的的有創(chuàng)機械通氣；同時，并發(fā)ARDS的重度MAS患兒休克發(fā)生率較高。建議在管理重度MAS患兒過程中密切監(jiān)測OI，早期診斷及治療ARDS，同時密切評估組織灌注、積極防治休克。由于本研究樣本量少，結(jié)果可能存在偏倚，需要大樣本研究進一步證實。