胡洋 伍柳紅 管惠捷 吳素云 劉龍珍 蔡瑞卿許艷潔 張翼鷟 孫曉非 朱佳

（中山大學(xué)腫瘤防治中心/華南腫瘤學(xué)國家重點實驗室/腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心，廣東廣州 510060）

非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）為兒童常見惡性腫瘤，特別是在青少年中發(fā)病率更高［1］。隨著兒童腫瘤治療手段的不斷進(jìn)步和完善，兒童NHL的5年生存率從1975年的45%提高到現(xiàn)在的85%以上［2］，這意味著越來越多的兒童NHL患者經(jīng)治療后，長期無病生存［3-4］。因此除了延長生存，如何改善長期生存患者的生活質(zhì)量（quality of life，QOL）顯得尤為重要［5-6］。然而，目前國內(nèi)對于兒童腫瘤長期生存者的QOL缺乏相關(guān)研究。健康調(diào)查簡表（The Medical Outcomes Study 36-Item Short Form Health Survey，SF-36）作為評價QOL的有效工具被廣泛使用［7］。本研究采用SF-36量表的全部內(nèi)容和歐洲癌癥研究與治療組織生活質(zhì)量問卷（The European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30 Version 3.0，EORTC QLQC30 V3.0，以下文中簡寫為QLQ-C30）中文版的癥狀子量表部分內(nèi)容對兒童NHL長期生存者進(jìn)行評估。在提高兒童NHL患者的生存率同時，本研究對于改善生存者QOL，優(yōu)化治療方案，降低治療相關(guān)遠(yuǎn)期不良影響有重要參考意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究納入1978年1月至2007年7月在中山大學(xué)腫瘤防治中心接受系統(tǒng)化療的NHL患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）根據(jù)病理報告結(jié)果明確診斷為NHL；（2）初診年齡<18歲且現(xiàn)在年齡≥18歲；（3）于中山大學(xué)腫瘤防治中心接受系統(tǒng)化療；（4）初診后生存時間≥10年。

1.2 研究方法

本研究為回顧性研究，采用SF-36量表［8］的全部內(nèi)容和QLQ-C30中文版的癥狀子量表［9］部分內(nèi)容對NHL患者QOL進(jìn)行評估，研究前均獲得生存者知情同意。原則上量表內(nèi)容由生存者本人填寫，如有填寫障礙，則由家屬在生存者指導(dǎo)下進(jìn)行填寫，為生存者本人真實情況。在生存者填寫之前由研究者仔細(xì)說明此次調(diào)查的目的和意義，解釋填寫量表的注意事項，對生存者不理解的地方進(jìn)行詳細(xì)的解釋說明，取得生存者配合。量表由研究者借助網(wǎng)絡(luò)發(fā)放，并進(jìn)行回收檢查，如有漏填，請調(diào)查對象補(bǔ)全。資料及時整理錄入、雙人核對，保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。共發(fā)放量表23份，回收23份，有效率為100%。

SF-36量表包括生理機(jī)能（10個條目）、生理職能（4個條目）、軀體疼痛（2個條目）、一般健康狀況（5個條目）、精力（4個條目）、社會功能（2個條目）、情感職能（3個條目）及精神健康（5個條目）共8個維度，計算得分越高，該維度狀況越好。QLQ-C30中文版的癥狀子量表包括疲倦（3個條目）、惡心與嘔吐（2個條目）、疼痛（2個條目）、呼吸困難（1個條目）、失眠（1個條目）、食欲喪失（1個條目）、便秘（1個條目）、腹瀉（1個條目）、經(jīng)濟(jì)困難（1個條目）共9個維度，計算得分在0～<33.33分判為輕度；33.33～<66.67分判為中度；≥66.67分判為重度，得分越高，該癥狀越嚴(yán)重。

將1998年所發(fā)表的美國普通成年人口SF-36量表各個維度的評分作為美國常模［10］；將2005年所發(fā)表的中國香港普通成年人口SF-36量表各個維度的評分作為中國香港常模［11］。

1.3 患者資料

臨床數(shù)據(jù)采集包括生存者的性別、初診年齡、目前年齡、目前體重、臨床診斷、臨床分期、化療期間出現(xiàn)的并發(fā)癥、蒽環(huán)類藥物和烷化類藥物暴露量。對于病理分型為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）、伯基特淋巴瘤（Burkitt's lymphoma，BL）、T細(xì)胞淋巴母細(xì)胞瘤（T-lymphoblastic lymphoma，T-LBL）、B細(xì)胞淋巴母細(xì)胞瘤（B-lymphoblastic lymphoma，B-LBL）的患者，化療采用改良的NHL-BFM-90方案；對于病理分型為自然殺傷/T細(xì)胞淋巴瘤（natural killer/T-cell lymphoma，NKTCL）的患者，化療采用CHOP-B/IMVP-16方案。除QOL量表的內(nèi)容之外，還調(diào)查了生存者的身高、體重、城鄉(xiāng)分布、受教育程度、收入情況、工作狀態(tài)、婚育情況和經(jīng)濟(jì)情況等人口學(xué)特征。本研究已獲得中山大學(xué)腫瘤防治中心倫理委員會批準(zhǔn)（B2020-176），符合Helsinki宣言規(guī)定。所有原始數(shù)據(jù)儲存于研究數(shù)據(jù)備案平臺（http://www.researchdata.org.cn）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS25.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，不符合正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)（范圍）表示；計數(shù)資料以例數(shù)和百分率（%）表示。SF-36量表各維度得分與常模參考值的比較采用單樣本t檢驗。患者人口學(xué)特征中的連續(xù)變量與SF-36量表各維度相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析，分類變量與SF-36量表各維度相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兒童NHL長期生存者的人口學(xué)特征

23例NHL長期生存者中，男17例（74%），女6例（26%）；初診年齡為學(xué)齡前期（<7歲）者6例（26%），7～16歲者15例（65%），>16歲者2例（9%）；目前年齡為18～35歲者21例（91%），>35歲者2例（9%）；目前BMI<18.5（體重過輕）者3例（13%），18.5～23.9（體重正常）者15例（65%），≥24（超重）者5例（22%）。城鄉(xiāng)分布情況：城鎮(zhèn)居民16例（70%），鄉(xiāng)村居民7例（30%）；受教育程度：初中及以下文化程度者2例（9%），高中（包括中專）文化程度者6例（26%），?？?本科文化程度者14例（61%），研究生及以上文化程度者1例（4%）；就業(yè)情況：求學(xué)中者7例（30%），在職中者14例（61%），無業(yè)者2例（9%）；收入情況：目前無收入者9例（39%），年收入<2.8萬者1例（4%），年收入2.8～8.8萬者10例（43%），年收入≥8.8萬者3例（13%）；婚育情況：已婚已育者6例（26%），未婚未育者17例（74%），所有生存者均未采取輔助生殖技術(shù)；23例生存者中有2例患有其他慢性疾病，其中1例患有鼻咽癌，1例患有慢性腎臟衰竭，均得到有效控制。

2.2 兒童NHL長期生存者的臨床特征

23例兒童NHL長期生存者的中位初診年齡為10.4（2.4～17.6）歲，中位隨訪時間為14.5（11.7～42.0）年，目前中位年齡為26.2（16.9～55.8）歲。10例（43%）患者診斷為DLBCL，4例（17%）患者診斷為BL，5例（22%）患者診斷為T-LBL，3例（13%）患者診斷為B-LBL，1例（4%）患者診斷為NKTCL。Ⅰ期患者1例（4%），Ⅱ期患者2例（9%），Ⅲ期患者11例（48%），Ⅳ期患者8例（35%），1例（4%）患者分期不詳；6例（26%）患者在起病同時伴有不明原因的發(fā)熱（體溫38℃以上）、盜汗、體重減輕（6個月內(nèi)不明原因體重減輕10%以上）；所有患者經(jīng)過治療后原發(fā)腫瘤評估達(dá)到完全緩解。DLBCL和BL患者蒽環(huán)類藥物多柔比星（doxorubicin，ADR）最大暴露劑量為100 mg/m2，烷化類藥物環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）最大暴露劑量為2 400 mg/m2，異環(huán)磷酰胺（ifosfamide，IFO）最大暴露劑量為8 000 mg/m2；T-LBL和B-LBL患者ADR最大暴露劑量為240 mg/m2，CTX最大暴露劑量為2 000 mg/m2；NKTCL患者CTX最大暴露劑量為2 400 mg/m2，IFO最大暴露劑量為10 000 mg/m2。1例患者（病例19）化療期間出現(xiàn)感染性休克及腸穿孔。見表1。

表1 兒童NHL長期生存者的臨床特征

2.3 兒童NHL長期生存者SF-36量表各維度得分

經(jīng)過對兒童NHL長期生存者所填寫的SF-36量表各維度得分的統(tǒng)計，與美國常模相比，各維度得分中，長期生存者的生理機(jī)能、軀體疼痛、精力、社會功能得分較高（P<0.05），而生理職能、一般健康狀況、情感職能和精神健康得分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；與中國香港常模相比，各維度得分中，長期生存者的生理機(jī)能、軀體疼痛、一般健康狀況和精力得分較高（P<0.05），而生理職能、社會功能、情感職能和精神健康差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

表2 23例兒童NHL長期生存者SF-36量表各維度得分與常模的比較

2.4 兒童NHL長期生存者SF-36量表各維度得分與人口學(xué)特征的相關(guān)性分析

患者初診年齡與SF-36量表生理職能、一般健康狀況、社會功能呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）；患者目前年齡與生理機(jī)能呈正相關(guān)，與一般健康狀況呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）；患者的城鄉(xiāng)分布與一般健康狀況呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）。患者的性別、BMI、受教育程度、收入情況、就業(yè)情況和婚育情況與SF-36量表各維度得分均無相關(guān)性（P>0.05）。見表3。

表3 23例兒童NHL長期生存者SF-36量表各維度得分與人口學(xué)特征的相關(guān)性分析

2.5 兒童NHL長期生存者QLQ-C30癥狀子量表得分

采用QLQ-C30癥狀子量表對兒童NHL長期生存者目前的癥狀進(jìn)行評價，其中疲倦和食欲喪失程度較重，6例（26%）患者存在中重度疲倦，6例（26%）患者存在中度食欲喪失，影響生活。在疼痛、呼吸困難和腹瀉3個癥狀維度中，均有2例（9%）患者存在中度癥狀，無重度癥狀。4例（17%）患者出現(xiàn)中重度失眠，3例（13%）患者出現(xiàn)中度便秘，所有患者無中重度惡心與嘔吐癥狀。此外，有6例（26%）患者因身體狀況或治療陷入中重度經(jīng)濟(jì)困難。見表4。

表4 23例兒童NHL長期生存者QLQ-C30癥狀子量表各維度評分分布 （例）

3 討論

隨著兒童NHL長期生存者生存期的延長，其QOL日益受關(guān)注［12-13］。本研究以SF-36量表和QLQ-C30中文版的癥狀子量表問卷為主要工具，評估兒童NHL長期生存者的QOL情況。

結(jié)果顯示，在隨訪期間，兒童NHL長期生存者的總體健康狀況較一般人群［10-11］（美國及中國香港）沒有明顯差異?；仡櫼酝难芯?，Maunsell等［14］使用SF-36量表評估了加拿大兒童腫瘤長期生存者的QOL，顯示生存者和對照組之間的QOL差異較小，無臨床意義；而在Ehrhardt等［15-16］所發(fā)起的兒童NHL長期生存者終身隊列研究中，兒童NHL長期生存者的慢性健康狀況較差，存在認(rèn)知功能缺陷和身體機(jī)能受限。本研究結(jié)果未證實兒童NHL長期生存者的QOL較一般人群差，可能與本研究納入人群總體年齡較小，而常模為調(diào)查所有年齡段人群的結(jié)果有關(guān)。既往研究發(fā)現(xiàn)，年齡與各維度分?jǐn)?shù)明顯相關(guān)［17］，在普通人群中，年齡越大，各維度評分越低，本研究所納入生存者現(xiàn)中位年齡為26.2（16.9～55.8）歲，無老齡生存者（年齡≥65歲），生存者年齡集中在35歲以下（91%），這可能是導(dǎo)致本研究中兒童NHL長期生存者的總體健康狀況較一般人群無差異的原因。

在兒童腫瘤長期生存者需要重點關(guān)注的領(lǐng)域，本研究與既往研究結(jié)果類似。其一，在生育方面，來自Green等［18］的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)環(huán)磷酰胺累計劑量低于4 000 mg/m2時，男性生殖功能受影響程度較小。美國兒童腫瘤生存者研究［19］中指出，在只接受化療而不接受對于骨盆和大腦的放射治療的患者中，女性長期生存者的個體化療暴露與生育無關(guān)，男性長期生存者的生育功能主要與鉑類藥物相關(guān)；德國的研究［20］在探討長期生存女性患者生育功能方面也得到相似的結(jié)果，本研究納入的6例（男性4例，女性2例）已婚患者中，治療過程中環(huán)磷酰胺累計劑量均低于4 000 mg/m2，目前均在未借助輔助生殖技術(shù)的情況下育有1個或多個小孩。其二，在第二腫瘤和基礎(chǔ)疾病方面，來自美國及加拿大的多項研究［15，21-22］表明，相比于普通人群，兒童NHL長期生存者發(fā)生第二腫瘤的總體風(fēng)險較高，甚至是普通人群的3倍；同時，年老的兒童NHL生存者中特定疾病的患病率很高，尤其是代謝綜合征［23］。在本研究隨訪中，發(fā)現(xiàn)有1例生存者發(fā)生第二腫瘤（鼻咽癌），1例生存者患有慢性腎臟衰竭，這提示密切的健康隨訪對于兒童NHL長期生存者有重要意義。此外，Ehrhardt等［15］的研究結(jié)果指出，蒽環(huán)類藥物的暴露會增加患心血管疾病的風(fēng)險，在本研究隨訪期間，暫未發(fā)現(xiàn)此類遠(yuǎn)期不良反應(yīng)，需要繼續(xù)隨訪觀察。

此外，生存者的初診年齡是影響SF-36量表各維度評分的重要原因，且初診年齡與生理職能、一般健康狀況、社會功能呈負(fù)相關(guān)。Burkhardt等［24］發(fā)現(xiàn)，初診年齡影響NHL患兒的疾病結(jié)局，5～9歲患兒的無事件生存率明顯優(yōu)于青春期患兒，這間接說明了初診年齡是影響NHL患兒預(yù)后的相關(guān)因素，且年幼患者化療耐受性較好，可能在長期生存QOL中有一定作用，與本研究結(jié)論一致。

目前國內(nèi)對于兒童腫瘤長期生存者QOL的研究較少，本研究從一定程度上說明了兒童NHL長期生存者具有良好的生活質(zhì)量，有一定的參考價值和意義，但是本研究納入患者較少，隨訪時間不夠，其結(jié)果存在局限性。在后續(xù)進(jìn)一步研究中，我們將對NHL生存者繼續(xù)進(jìn)行密切的隨訪和健康監(jiān)測，對QOL進(jìn)行更細(xì)致的評價，以明確中國兒童NHL長期生存者的QOL現(xiàn)狀。

對兒童腫瘤長期生存者而言，除關(guān)注患者的身體機(jī)能外，社會心理與教育等問題也同等重要［25］。腫瘤治療所帶來的不良影響往往是不可避免的，我們必須重視不良影響，如何在保證治療效果同時降低對生存者身體、心理及社會的不良影響，提高QOL，是我們亟待解決的問題［26］。