陜西省川崎病診療中心；陜西省兒童內(nèi)科疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心；陜西省人民醫(yī)院兒童病院；中國當(dāng)代兒科雜志編輯委員會；全國婦幼健康研究會兒科能力建設(shè)專委會；中國醫(yī)師協(xié)會兒科醫(yī)師分會普兒科（全科）學(xué)組

川崎?。↘awasakidisease）是一種好發(fā)于5歲以下兒童的急性發(fā)熱性疾病，其病理特征為全身血管炎，亞裔兒童發(fā)病率逐年增高［1-2］。川崎病所致的冠狀動脈病變（coronary artery lesion，CAL）已經(jīng)成為兒童最常見的后天性心臟病。目前國內(nèi)外關(guān)于川崎病的診斷及治療已經(jīng)有相應(yīng)的指南或共識［3-7］。阿司匹林聯(lián)合靜脈輸注免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）是目前普遍認(rèn)為有效的治療方案，在完全性和不完全性川崎病確診時即需要使用IVIG。近年來，不完全性川崎病的發(fā)病率在我國、日本等國家逐年增高，因此強(qiáng)調(diào)不完全性川崎病要按照川崎病治療。目前關(guān)于IVIG對川崎病治療仍有許多值得探討的空間。部分患兒對此治療方案不敏感，甚至增加了發(fā)生CAL的可能。尤其是2004年美國心臟協(xié)會川崎病指南指出，熱程5 d內(nèi)使用IVIG并不能降低川崎病CAL的發(fā)生率，而且會增加IVIG耐藥的風(fēng)險［8］，但2017年美國心臟協(xié)會川崎病指南并未強(qiáng)調(diào)此點(diǎn)［4］。盡管近年來川崎病的臨床研究水平有所提高，但有關(guān)IVIG治療川崎病的高質(zhì)量的臨床試驗仍然不足，只有少量高質(zhì)量的臨床研究報道［9］。目前關(guān)于IVIG治療川崎病的機(jī)制、最佳時間、IVIG的用量等各文獻(xiàn)意見不一致，且對IVIG使用過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)及相應(yīng)處理的有關(guān)文獻(xiàn)較少。

本共識由陜西省川崎病診療中心、陜西省兒童內(nèi)科疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、陜西省人民醫(yī)院兒童病院、中國當(dāng)代兒科雜志編輯委員會、全國婦幼健康研究會兒科能力建設(shè)專委會、中國醫(yī)師協(xié)會兒科醫(yī)師分會普兒科（全科）學(xué)組共同發(fā)起、制定，從IVIG治療兒童川崎病的免疫學(xué)機(jī)制、治療劑量、治療最佳時機(jī)、安全性等多個方面闡述IVIG在兒童川崎病中的應(yīng)用，以期為我國兒童川崎病的臨床規(guī)范化管理提供參考，最終實(shí)現(xiàn)對川崎病患兒后遺癥的有效預(yù)防，降低兒童川崎病心血管事件發(fā)生及死亡的風(fēng)險［10］。本共識的使用人群包括所有兒童風(fēng)濕免疫科及兒童心血管內(nèi)科醫(yī)生及全科醫(yī)生。本共識適用于18歲以下各類初次及再次應(yīng)用IVIG治療川崎病的患兒，除外有免疫球蛋白產(chǎn)品過敏史，或有自身免疫性貧血或既往有溶血史或溶血風(fēng)險，或IgA缺乏但存在IgA抗體者及Rh同種免疫受到抑制的患兒。本共識已在國際實(shí)踐指南注冊平臺（http://www.guidelines-registry.cn/）注冊，注冊號為：IPGRP-2021CN181。

本共識檢索的英文數(shù)據(jù)庫包括UpToDate、BMJ Clinical Evidence、美國國立指南文庫（National Guideline Clearinghouse）、循證衛(wèi)生保健圖書館（Joanna Briggs Institute Library）、Cochrane Library、PubMed等；中文數(shù)據(jù)庫包括中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫等。所有文獻(xiàn)檢索截止于2021年5月20日。最終納入83篇文獻(xiàn)，包括指南4篇，專家共識及標(biāo)準(zhǔn)3篇，BMJBest Practice 1篇，UpToDate2篇，Meta分析和系統(tǒng)評價21篇，隨機(jī)對照試驗13篇，觀察性研究39篇。

本共識的制定主要基于目前國內(nèi)外關(guān)于兒童川崎病中IVIG應(yīng)用的研究進(jìn)展和相關(guān)研究數(shù)據(jù)，同時參考國內(nèi)外川崎病的診療指南，并經(jīng)過制定專家充分討論而形成。共識的制定遵循以下原則：（1）多中心專業(yè)人員參與，包括兒科專業(yè)醫(yī)師、兒科心血管醫(yī)師及循證醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域?qū)＜?。?）采用證據(jù)推薦分級評估、制定與評價方法（Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation，GRADE），以GRADE手冊為指導(dǎo)，根據(jù)文獻(xiàn)或資料的可信等級（評判標(biāo)準(zhǔn)見表1），確定某一臨床問題在本共識中的推薦等級（等級標(biāo)準(zhǔn)見表2）。

表1 推薦強(qiáng)度分級［11］

表2 推薦級別標(biāo)準(zhǔn)［12］

1 IVIG治療川崎病的機(jī)制

IVIG是從每批次數(shù)萬健康人血漿中分離提取的濃縮免疫球蛋白制劑，含有五類免疫球蛋白，其中免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）占95%以上。IgG可介導(dǎo)自身免疫，是再次免疫應(yīng)答中最持久、最重要的抗體，具有抗菌、抗病毒的功效。IgG分子經(jīng)木瓜蛋白酶水解后得到2個抗原結(jié)合片段（fragment of antigen binding，F(xiàn)ab）和1個可結(jié)晶片段（fragment crytallizable，F(xiàn)c）。其主要生物學(xué)功能的發(fā)揮都依賴于Fc［13-15］。IgGFc可與潛在有害的補(bǔ)體成分（C3a、C3b、C4b、C5a）結(jié)合，阻斷其在靶組織沉積，進(jìn)而防止免疫損傷，除此之外，F(xiàn)c還可以結(jié)合各種Fc受體，激活固有免疫細(xì)胞，調(diào)節(jié)免疫。

20世紀(jì)五十年代，IVIG最初用于低IgG的替代治療。1981年首次用大劑量的IVIG治療特發(fā)性血小板減少性紫癜并取得良好療效［14］，其免疫調(diào)節(jié)作用逐漸得到認(rèn)識和重視［16］，越來越多地應(yīng)用于自身免疫性、炎癥性疾病及器官移植等多個領(lǐng)域，并于1983年首次應(yīng)用于川崎病治療［17-18］。雖然IVIG應(yīng)用于川崎病的治療方案已逐步完善成熟，但其機(jī)制尚未詳細(xì)闡明，目前認(rèn)為IVIG治療川崎病可能是通過以下幾個途徑。

（1）通過抑制與Fc受體結(jié)合的自身抗體，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞活性；抑制了內(nèi)皮細(xì)胞活化、黏附分子表達(dá)和可溶性介質(zhì)的分泌；中和細(xì)胞因子、趨化因子和激活的補(bǔ)體蛋白的抗體，激活巨噬細(xì)胞上抑制性Fc受體FccRIIB［19］；以及阻斷炎癥細(xì)胞向血管內(nèi)皮細(xì)胞運(yùn)輸至關(guān)重要的黏附分子；產(chǎn)生抗脂質(zhì)體來減少炎癥、減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷［8］。

（2）免疫球蛋白刺激了適應(yīng)性免疫反應(yīng)，能夠與細(xì)菌或病毒及其毒素結(jié)合，與致病性自身抗體（以及產(chǎn)生自身抗體的B細(xì)胞）上的獨(dú)特型決定簇相互作用，使病原體被直接中和，從而使病原體被清除；IVIG還可能影響有助于控制炎癥的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）的數(shù)量和功能［20］。

（3）IVIG還可以與FcRN受體結(jié)合，但FcRN并不直接參與免疫細(xì)胞激活的調(diào)節(jié)，而是通過阻止免疫球蛋白的分解代謝而起到保護(hù)性受體的作用。

（4）人免疫球蛋白對淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等具有調(diào)控作用。人免疫球蛋白中的多類抗體可在短期內(nèi)向機(jī)體提供被動免疫，對機(jī)體免疫狀態(tài)都有增強(qiáng)作用。對川崎病患兒經(jīng)IVIG治療后血清細(xì)胞因子水平的分析發(fā)現(xiàn)，γ干擾素（interferonγ，INF-γ）、IL-10的水平迅速減少，相反IVIG治療后可以增強(qiáng)Treg轉(zhuǎn)錄因子FoxP3的表達(dá)。IVIG中，IgG單體占比95%以上，剩余的是二聚體或多聚體的IgG。臨床上往往大劑量的IVIG治療效果較好，提示IgG二聚體或多聚體有更好的抗炎作用。其具體機(jī)制尚不明確，推測可能是IgG二聚體結(jié)構(gòu)增強(qiáng)了Fc與Fcy受體的結(jié)合能力，從而有效抑制固有免疫細(xì)胞活化，減少了自身免疫損傷［16］。

2 兒童川崎病使用IVIG的最佳時機(jī)

推薦意見1：最佳時機(jī)為發(fā)病后5～10 d，7 d內(nèi)最佳（1A）。

推薦意見2：發(fā)病后5 d內(nèi)使用，可能導(dǎo)致IVIG抵抗發(fā)生率增高（1B）；病情嚴(yán)重者，如合并低血壓、休克、血流動力學(xué)不穩(wěn)定的心肌炎、麻痹性腸梗阻等仍應(yīng)及時使用（1A）。

推薦意見3：發(fā)病超過10 d的患兒，排除其他原因引起的持續(xù)發(fā)熱并伴有血紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）或C反應(yīng)蛋白（Creaction protein，CRP）升高，或炎癥指標(biāo)升高合并CAL者，仍需給予IVIG治療（2B）。

及時應(yīng)用IVIG可減輕川崎病患兒臨床癥狀的嚴(yán)重程度，減少甚至避免心血管后遺癥的發(fā)生［21］。多數(shù)研究者認(rèn)為應(yīng)于川崎病發(fā)病10 d內(nèi)接受IVIG治療［22-24］。日本有研究發(fā)現(xiàn)，與發(fā)病后第4～8天應(yīng)用IVIG組相比，第11～20天才開始應(yīng)用IVIG治療的患者CAL發(fā)生率顯著增加（27%vs 1%）［25］。與常規(guī)治療（發(fā)病后5～7 d）相比，早期IVIG治療（發(fā)病后≤4 d）并未降低CAL的風(fēng)險［26］。建議發(fā)病后7 d內(nèi)應(yīng)用IVIG為最佳，而5 d內(nèi)應(yīng)用可能會增加再次使用IVIG的概率［8］。一項Meta分析［27］表明，發(fā)病后5 d內(nèi)使用IVIG治療會增加IVIG無反應(yīng)的風(fēng)險。意大利兒科學(xué)會推薦5 d內(nèi)IVIG治療僅限用于完全明確診斷川崎病的特殊病例（證據(jù)水平A）［6，28］。

川崎病進(jìn)展為重癥，可合并低血壓、休克、血流動力學(xué)不穩(wěn)定的心肌炎、麻痹性腸梗阻等，考慮與存在更高的炎癥因子水平及超強(qiáng)免疫炎癥反應(yīng)，引起外周血管阻力下降、心功能不全及毛細(xì)血管滲漏相關(guān)［29-30］，應(yīng)盡早抗炎治療［4］。

川崎病應(yīng)用IVIG的目的是為了抑制炎癥反應(yīng)、中和炎癥因子、保護(hù)冠狀動脈。研究表明病程超過10 d的患者應(yīng)用IVIG約50%仍出現(xiàn)CAL，但發(fā)生率小于未應(yīng)用IVIG組［25］。如患者超過10 d仍持續(xù)發(fā)熱，并且可以排除其他引起發(fā)熱的原因，同時伴有炎癥指標(biāo)升高，則應(yīng)使用IVIG。對于發(fā)病超過10 d的患兒，即使體溫正常，但炎癥指標(biāo)仍高，同時伴有CAL，仍有必要使用IVIG［4］。

3 劑量選擇及給藥方式

推薦意見：單劑量IVIG（2 g/kg）通常在12～24 h內(nèi)靜脈滴注給藥。推薦初始輸注速率為0.01 mL/（kg·min）［5%IVIG 30 mg/（kg·h）］維持15～30 min，然后增加至0.02 mL/（kg·min），若耐受性良好，可調(diào)整至0.04 mL/（kg·min），最后調(diào)整至最大速度0.08 mL/（kg·min）（1B）。

在日本，單劑量IVIG（2 g/kg）通常在12～24 h內(nèi)靜脈輸注完成［31］，在美國則是10～12 h［32］。目前臨床也有IVIG［1 g/（kg·d）］連續(xù)2 d的用法，其治療效果與IVIG（2 g/kg）單次靜脈輸注相同，但容易發(fā)生IVIG抵抗［33-34］。在IVIG給藥期間，應(yīng)密切關(guān)注因快速容量負(fù)荷引起的心力衰竭發(fā)展和心功能惡化，控制藥物靜脈滴注速度［9］，至今未見因IVIG輸注造成心力衰竭的報道。國內(nèi)兩項研究發(fā)現(xiàn)IVIG 1 g/kg單次給予與2 g/kg單次給予效果類似，但均系非隨機(jī)對照研究［35-36］。

研究發(fā)現(xiàn)IVIG治療存在劑量依賴效應(yīng)，單次大劑量應(yīng)用時才能達(dá)到治療峰濃度［37-39］。1991年后，美國和日本專家經(jīng)過多中心研究，發(fā)現(xiàn)大劑量IVIG治療川崎病療效顯著，并發(fā)現(xiàn)IVIG 2 g/kg單次輸注的療效優(yōu)于其他任何方案，于是制定了急性期川崎病的標(biāo)準(zhǔn)治療方案：IVIG 2 g/kg單次輸注并配合阿司匹林口服［40］。2004年及2017年美國心臟協(xié)會、2020年日本川崎病指南及2021年意大利兒科學(xué)會也均建議川崎病急性期的初始IVIG治療為2 g/kg單次輸注［4，6-8］。

4 IVIG治療川崎病過程中可能發(fā)生的不良反應(yīng)及應(yīng)對措施

推薦意見1：頭痛是常見的不良反應(yīng)，通常在輸注過程中或輸注后2～3 d發(fā)生，輕者可予非甾體抗炎藥止痛［41-42］（1A）。

推薦意見2：IVIG治療后出現(xiàn)的一過性無癥狀中性粒細(xì)胞減少，通常在輸注后2～4 d發(fā)生，2周內(nèi)恢復(fù)，一般無需治療，但也有學(xué)者認(rèn)為可通過糖皮質(zhì)激素預(yù)防（2B）。

推薦意見3：IgG亞類缺陷和高IgM綜合征不是IVIG禁忌證，對曾經(jīng)發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)的患者，可檢測抗IgA抗體，若抗IgA抗體滴度高（>1/1 000），IgG替代治療需謹(jǐn)慎應(yīng)用［43］（2A）。

推薦意見4：腎功能損害首先表現(xiàn)為血尿素氮或肌酐升高，其次為少尿和腎功能衰竭，在大劑量輸注后5～7 d達(dá)到高峰［44］。已有腎功能損害患者，應(yīng)緩慢輸注IVIG，適當(dāng)水化，避免使用含蔗糖的IVIG產(chǎn)品（1B）。

推薦意見5：血栓事件估計發(fā)生率為1%～16.9%［37，45］，危險因素包括首次大劑量使用IVIG、既往/目前血栓形成、既往有動脈粥樣硬化疾病、高黏滯綜合征、遺傳性高凝狀態(tài)、輸注速度快，可采用預(yù)水化、速度低于50 mg/（kg·h）、低滲IVIG產(chǎn)品（3%～6%）及預(yù)防性使用阿司匹林或低分子量肝素等措施降低高?；颊叩难òl(fā)生率，已出現(xiàn)血栓并發(fā)癥患者需接受抗血栓治療（2B）。

有報道顯示，鎮(zhèn)靜的同時靜脈注射IVIG后4 h內(nèi)約13%患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)和低血壓反應(yīng)。4 h后無低血壓反應(yīng)發(fā)生，所有受試者均能完成IVIG輸注，無任何進(jìn)一步不良反應(yīng)［46］。IVIG治療后可能出現(xiàn)免疫性溶血。國內(nèi)外報道IVIG治療后發(fā)生溶血性貧血呈劑量依賴性，大劑量丙種球蛋白治療更容易發(fā)生，考慮與丙種球蛋白中血型抗體滴度、抗原抗體的親和力、體內(nèi)抗原表達(dá)程度等有關(guān)［47-49］。

盡管IVIG通常被認(rèn)為是安全的，但仍可導(dǎo)致不良事件發(fā)生，有2%～25%的患兒應(yīng)用IVIG之后可能發(fā)生不良事件［50］。IVIG相關(guān)的不良事件包括：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、疲勞、潮紅、頭痛、肌痛、惡心、胸悶、呼吸困難、嘔吐、腹瀉、背痛、血壓變化、心動過速、一過性無癥狀中性粒細(xì)胞減少、過敏反應(yīng)、自身免疫性溶血性貧血、急性腎功能衰竭、血栓栓塞形成、無菌性腦膜炎，在極少數(shù)情況下，伴有球蛋白血癥或IgA缺乏的過敏性休克等［1，51］。不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險一般與IVIG劑量及輸注速度有關(guān)，其原因可能與IVIG治療后IgG水平增高有關(guān)［52-54］。

5 IVIG的安全性

推薦意見1：嬰兒和限液患者需避免低濃度制劑（1A）。

推薦意見2：嬰兒和心血管疾病患者應(yīng)注意避免使用高鈉含量的IVIG（1B）。

推薦意見3：含氨基酸的制劑在特定遺傳代謝異常患者中需謹(jǐn)慎應(yīng)用（2A）。

推薦意見4：使用麥芽糖或葡萄糖作為穩(wěn)定劑的制劑不推薦用于糖尿病及腎損傷風(fēng)險患者（1B）。

隨著科學(xué)技術(shù)的不斷提高，IVIG制品的純度越來越高，其臨床應(yīng)用的安全性也在不斷提高。出現(xiàn)IVIG不良事件大多是一過性或輕微的不良反應(yīng)［55］，隨著IVIG輸注速度的降低，患兒不良反應(yīng)逐漸緩解。研究發(fā)現(xiàn)IVIG與阿司匹林聯(lián)合使用可使不良反應(yīng)發(fā)生率降低［56］。一項循證醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，IVIG聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療的安全性更高，可作為臨床首選治療方案［57］。但缺乏大規(guī)模前瞻性對照研究試驗支持，遠(yuǎn)期的安全性及有效性有待進(jìn)一步研究［58］。近十年來有關(guān)IVIG不良反應(yīng)的相關(guān)報道較少，其安全性已得到了公認(rèn)。目前普遍認(rèn)為IVIG治療后出現(xiàn)嚴(yán)重的類過敏反應(yīng)是罕見的［59］。

6 川崎病的免疫球蛋白治療方案

推薦意見1：對于完全性川崎病，IVIG劑量為2 g/kg，12～24 h內(nèi)單次靜脈輸注，并配合阿司匹林口服（1A）。

推薦意見2：不完全性川崎病患兒CAL發(fā)生率高于完全性川崎病，應(yīng)及時給予IVIG治療，減少CAL的發(fā)生。IVIG推薦劑量為2 g/kg，12～24 h內(nèi)單次靜脈輸注，并配合阿司匹林口服（1A）。

推薦意見3：復(fù)發(fā)性川崎病是指川崎病初次發(fā)病時的臨床癥狀、體征消失后，實(shí)驗室異常指標(biāo)恢復(fù)正常2個月后再次發(fā)病。大多數(shù)復(fù)發(fā)性川崎病患兒仍對免疫球蛋白敏感，故推薦繼續(xù)使用IVIG治療，劑量為2 g/kg，12～24 h內(nèi)單次靜脈輸注，并配合阿司匹林口服（1A）。

推薦意見4：對于無反應(yīng)型川崎?。↖VIG抵抗型川崎病），即IVIG初始治療36 h至2周，仍有任何程度的持續(xù)性或者反復(fù)性發(fā)熱［8］，建議盡早再次應(yīng)用IVIG，劑量仍為2 g/kg，12～24 h內(nèi)單次靜脈輸注。仍有發(fā)熱者，可以在IVIG使用基礎(chǔ)上聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素（1B）。

對于完全性川崎病，美國心臟協(xié)會推薦其急性期IVIG劑量為2 g/kg［60］。配合阿司匹林口服，可迅速退熱，預(yù)防CAL的發(fā)生［61］。川崎病的初始治療目前旨在減輕全身尤其是冠狀動脈壁和心肌的炎癥反應(yīng)。20世紀(jì)80年代初IVIG開始應(yīng)用于川崎病治療，隨后多次臨床研究和基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，早期靜脈注射IVIG可顯著減輕患兒的炎癥反應(yīng)，降低白細(xì)胞和血小板，減少CAL的發(fā)生率［62-63］。自此IVIG成為川崎病急性期的首選治療。雖然高昂的醫(yī)療費(fèi)用導(dǎo)致對年齡較大和病情較重患兒的劑量沒有達(dá)成共識，但現(xiàn)在普遍接受2 g/（kg·d）的單次劑量治療［32］。在IVIG給藥期間，應(yīng)密切關(guān)注因快速容量負(fù)荷引起的心力衰竭發(fā)展和心功能惡化，并注意勿給藥太快［10］。

IVIG治療川崎病的有效劑量一直存在不同的意見，初期IVIG推薦用量為400 mg/（kg·d），持續(xù)給藥5 d，但有學(xué)者報道此劑量下川崎病患兒發(fā)熱、皮疹等癥狀消退較慢，CAL控制仍不理想［64］。有研究對比了不同劑量IVIG的療效差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大劑量IVIG治療的患兒臨床癥狀改善情況和實(shí)驗室檢查指標(biāo)均明顯優(yōu)于小劑量組［65］。故目前認(rèn)為單次輸注2 g/kg IVIG具有最大的療效，并且IVIG抵抗及CAL發(fā)生率也更低［66］。

川崎病早期、及時的治療可減輕癥狀嚴(yán)重程度，減少甚至避免CAL的發(fā)生［67］。研究發(fā)現(xiàn)及時給予IVIG治療可將這種風(fēng)險降低到3%～5%［68］。但I(xiàn)VIG使用時機(jī)一直存在分歧。有學(xué)者認(rèn)為CAL發(fā)生于炎癥反應(yīng)的最高點(diǎn)，所以在發(fā)熱的10 d內(nèi)（川崎病急性期）給予IVIG治療對于預(yù)防CAL十分重要。國內(nèi)有研究顯示，應(yīng)用IVIG治療開始時間過晚（使用IVIG>10 d）的川崎病患兒CAL發(fā)生率更高。治療時間過晚是并發(fā)CAL的危險因素之一［62，69-70］。目前國內(nèi)外多認(rèn)為應(yīng)于川崎病發(fā)病10 d內(nèi)應(yīng)用IVIG治療［22-23］，然而有研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)熱5 d內(nèi)給予IVIG可增加IVIG抵抗，發(fā)熱6～10 d可能為應(yīng)用IVIG的最佳時間［71］。造成此現(xiàn)象的原因不明，可能受遺傳、人種、地域和環(huán)境等因素影響。因此目前認(rèn)為確診川崎病的患者應(yīng)在發(fā)病后5～10 d應(yīng)用IVIG，最好在發(fā)病后7 d內(nèi)給藥，因為CAL可能從第8～9天開始出現(xiàn)［72］。意大利兒科學(xué)會建議，心臟功能正常的患者IVIG輸注應(yīng)在10～12 h內(nèi)進(jìn)行，而合并心力衰竭的患者需延長至16～24 h內(nèi)［6］。如發(fā)生持續(xù)性、全身性炎癥反應(yīng)，不明原因的持續(xù)發(fā)熱，冠狀動脈瘤形成等癥狀及ESR或CRP等炎癥標(biāo)志物異常增高（伴或不伴CAL）的患者，即使在患病10 d后做出診斷，也應(yīng)接受IVIG治療［73］。在對不完全性川崎病的治療上，部分醫(yī)務(wù)人員存在認(rèn)識誤區(qū)，認(rèn)為不完全性川崎病就是輕癥，IVIG治療往往不夠積極。但研究發(fā)現(xiàn)不完全性川崎病并不代表輕癥，相反，有些患者可能更容易發(fā)生CAL等心血管并發(fā)癥，因此，治療上仍需要按照川崎病的標(biāo)準(zhǔn)治療方案給予IVIG等治療［74-75］。

川崎病患兒在發(fā)病10 d內(nèi)接受IVIG 2 g/kg及阿司匹林口服標(biāo)準(zhǔn)治療，無論1次或分次注射，給藥后36～48 h患兒體溫仍高于38℃，或給藥2～7 d甚至2周內(nèi)再次發(fā)熱，并符合至少1項川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)者，即為IVIG抵抗［4］。IVIG抵抗的發(fā)生率約為10%～20%，而IVIG抵抗也預(yù)示著CAL風(fēng)險較高。川崎病合并IVIG抵抗機(jī)制尚不清楚，可能與遺傳、免疫細(xì)胞過度活化及炎癥介質(zhì)等有關(guān)［76］。而為了更準(zhǔn)確預(yù)測IVIG抵抗的發(fā)生，以便及時調(diào)整治療方案，降低CAL發(fā)生風(fēng)險，相繼有國內(nèi)外專家學(xué)者提出IVIG抵抗危險因素評分系統(tǒng)［77-80］，但存在較大的種族及地區(qū)特異性，且預(yù)測精準(zhǔn)度及特異性難以得到保證［74，81］。也有研究顯示，在給予IVIG時加用糖皮質(zhì)激素，有助于降低IVIG抵抗的發(fā)生，但仍需大規(guī)模前瞻性研究支持［82-83］。

7 結(jié)語

IVIG經(jīng)過三十余年的驗證，已成為川崎病治療的安全性良好的一線藥物，可以有效減少心血管并發(fā)癥的發(fā)生率，規(guī)范IVIG的使用對川崎病所致的CAL極為重要。本共識基于目前國內(nèi)外能獲得的證據(jù)，根據(jù)GRADE方法進(jìn)行證據(jù)分級，并經(jīng)同行專家認(rèn)真討論后形成，以期為臨床工作者提供參考。該共識存在的局限性包括：納入的高質(zhì)量的臨床研究較少，參考文獻(xiàn)數(shù)量有限；參考了很多國外文獻(xiàn)，未充分考慮種族人群問題。我們將每2～5年組織相關(guān)人員更新一次該共識，確保臨床指導(dǎo)的時效性。在檢索新的證據(jù)后咨詢專家意見、收集使用人群及目標(biāo)人群的意見，形成共識更新決策證據(jù)表，遵循共識更新報告清單進(jìn)行更新。本共識呈現(xiàn)的是現(xiàn)有可獲得的最佳證據(jù)，共有18條推薦意見，其中A級9條，B級9條，見表3。

表3 IVIG在川崎病中應(yīng)用的專家共識推薦意見匯總

執(zhí)筆人：杜忠東、馮迎軍、焦富勇

編寫專家委員會（按專家所在單位名拼音排序）：重慶醫(yī)科大學(xué)附屬重慶兒童醫(yī)院（呂鐵偉）、河北省兒童醫(yī)院（張景麗、甄立娜）、湖南省兒童醫(yī)院（周海銀）、解放軍總醫(yī)院（許煊）、吉林大學(xué)第一醫(yī)院（白求恩醫(yī)科大學(xué)）（孫景輝）、空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院（孫新）、蘭州大學(xué)第二醫(yī)院（董湘玉）、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院（杜忠東）、上海市兒童醫(yī)院（上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院）（楊曉東、黃敏、謝利劍）、深圳寶安醫(yī)院（劉喜）、深圳市人民醫(yī)院（張朝霞）、陜西省咸陽市兒童醫(yī)院（張維華）、陜西省人民醫(yī)院（王杰民、馮建英、王菊艷、嚴(yán)曉華、焦富勇）、陜西省合陽縣醫(yī)院（許浩田）、臺北醫(yī)學(xué)大學(xué)雙和醫(yī)院（謝凱生）、臺灣高雄長庚醫(yī)院（郭和昌）、新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（嚴(yán)媚、米熱古麗、阿布來提、朱洪濤）、西北婦女兒童醫(yī)院（成鈞）、西安交通大學(xué)（藺婧）、西安醫(yī)學(xué)院（王嘉樂、任淑英、郭可欣、張金）、延安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院（楊勇）、《中國當(dāng)代兒科雜志》編輯部（鄧芳明）、鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院（河南省兒童醫(yī)院）（馮迎軍、成怡冰、王芳潔）。

利益沖突聲明：共識由小組內(nèi)成員自行完成，未接受贊助，小組內(nèi)成員不存在任何利益沖突。