羅韻

（浙江省臺(tái)州醫(yī)院，浙江 臺(tái)州 317000）

0 引言

胰高血糖素-1（glucagon like peptide-1，GLP-1）是一種腸促胰島素，是治療2 型糖尿病最具吸引力的藥物之一[1]。目前研究發(fā)現(xiàn)它在心血管系統(tǒng)的生理活動(dòng)中也有著重要作用：①促進(jìn)尿鈉排泄[2]；②提高心肌細(xì)胞葡萄糖攝取；③降低血壓[3]；④增加心率[4]。利拉魯肽（liraglutide）為第二個(gè)被批準(zhǔn)應(yīng)用的GLP-1 激動(dòng)劑，目前在我國(guó)已批準(zhǔn)使用。利拉魯肽有著減少體重及良好的控制血糖作用[5]，ALVAREZ 等[6]研究顯示利拉魯肽可以降低2 型糖尿病患者心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。并且有研究表明利拉魯肽但對(duì)于心衰患者心功能有著潛在積極影響，但有研究提示利拉魯肽增加心率[4]，對(duì)慢性心力衰竭患者可能增加心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本文采用Meta 分析的形式探討利拉魯肽對(duì)心衰患者心功能的影響，以期對(duì)合并HF 的2 型糖尿病患者使用利拉魯肽提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。

1.1.2 研究對(duì)象

心力衰竭患者或LEVF ≤50%，無(wú)論是否合并糖尿病。排除對(duì)利拉魯肽不能耐受患者及存在非心血管致死性疾病。

1.1.3 干預(yù)措施

試驗(yàn)組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上使用利拉魯肽；對(duì)照組僅常規(guī)治療或在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上使用安慰劑。兩組的給藥劑量、方式、療程不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

心臟功能改善指標(biāo)：Pro-BNP、LEVF、6min 步行距離；影響心力衰竭預(yù)后指標(biāo)：心率、收縮壓；安全性評(píng)價(jià)：主要心血管事件死亡率及住院率，常見(jiàn)藥物不良反應(yīng)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①文獻(xiàn)的語(yǔ)言種類不是中、英文；② 無(wú)法獲取全文或數(shù)據(jù)無(wú)法提取的文獻(xiàn)；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，僅收集隨訪時(shí)間最長(zhǎng)、數(shù)據(jù)最完整的研究；④ 同一研究因研究成果不同發(fā)表的多個(gè)文獻(xiàn)，僅收集需要使用數(shù)據(jù)的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2017年11 期）、CBM、CNKI、VIP 和WanFang Data，收集利拉魯肽對(duì)心衰患者心臟功能影響隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），檢索時(shí)限均為從建庫(kù)至2017 年11 月01 日。手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)補(bǔ)充。英文文獻(xiàn)檢索詞包括：liraglutide、glucagon-like peptide 1、GLP-1、heart failure。中文檢索詞包括：心力衰竭、利拉魯肽、胰高血糖素樣肽-1。制定檢索式時(shí)，以按照PICOS 原則選取的主題詞和自由詞相結(jié)合，根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫(kù)調(diào)整。以Pubmed為例，具體檢索策略見(jiàn)框1。

框1 PubMed 檢索策略

1.3 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2 名評(píng)價(jià)員獨(dú)立對(duì)文獻(xiàn)評(píng)價(jià)，排除文題和摘要與研究明顯不符合的文獻(xiàn)，閱讀剩余文獻(xiàn)全文，確定符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。對(duì)納入的文獻(xiàn)聯(lián)系作者獲取詳細(xì)研究資料，獨(dú)立統(tǒng)計(jì)、處理數(shù)據(jù)，交叉核對(duì)。如遇分歧，先討論協(xié)商，不能決定請(qǐng)第三方協(xié)助判斷。資料提取內(nèi)容主要包括：①納入研究的基本信息：第一作者姓名、發(fā)表日期、樣本量等；②研究對(duì)象的基線特征：年齡、LEVF 等；③偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)；④干預(yù)措施的具體細(xì)節(jié)：用藥劑量、用藥時(shí)間等；⑤所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)和測(cè)量數(shù)據(jù)。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

由2 名評(píng)價(jià)員按照Cochrane 協(xié)作網(wǎng)手冊(cè)[7]針對(duì)RCT 的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行Meta 分析。連續(xù)性變量采用均數(shù)差（MD）作為效應(yīng)指標(biāo)。計(jì)算出各效應(yīng)量的點(diǎn)估計(jì)值和95%CI。評(píng)估納入研究間的異質(zhì)性，通過(guò)χ2檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計(jì)量判斷（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為P<0.1，I2>50%）。若提取的研究數(shù)據(jù)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；若提取的研究數(shù)據(jù)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，展開數(shù)據(jù)分析探索異質(zhì)性來(lái)源，異質(zhì)性影響較小時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。重要的影響因素采用亞組分析處理。通過(guò)不同的處理方式進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)628 篇，經(jīng)過(guò)逐層篩選，最終納入5個(gè)RCT[8-12]，包括705 例患者，其中利拉魯肽組357 例，對(duì)照組348 例。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征

納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 Pro-BNP

共納入5 個(gè)研究[8-12]，包括614 例患者。每個(gè)研究都傾向利拉魯肽改善pro-BNP 更明顯（圖2），采用固定效應(yīng)模型Meta 分析結(jié)果 為[MD=-107.29，95%CI（-204.47，-10.12）P=0.03]。

圖2 利拉魯肽與對(duì)照組對(duì)心衰患者pro-BNP 改善比較的Meta 分析

2.4.2 LEVF

共納入5 個(gè)研究[8-12]，包括614 例患者。3 項(xiàng)研究[8,9,12]結(jié)果顯示利拉魯肽可以改善LEVF[MD=5.08，95%CI（4.65，5.51）P<0.0001]，這與MUNAF M 等[13]的Meta 分析結(jié)果是一致的。2 項(xiàng)研究[10,11]表明兩組沒(méi)有差異，甚至有加重傾向（圖3）。

圖3 利拉魯肽與對(duì)照組對(duì)心衰患者LEVF 增加水平比較的Meta 分析

2.4.3 6min 步行試驗(yàn)

共納入4 個(gè)研究[8-11]，包括562 例患者。3 項(xiàng)研究[8-10]表明利拉魯肽可以增加HF 患者6min 步行距離[MD=41.94，95%CI（33.96，49.91）P<0.0001]，但FIGHT 研 究[11]表明兩組增加距離差異不明顯（圖4）。

2.4.4 心率

共納入5 個(gè)研究[8-12]，包括614 例患者。3 項(xiàng)研究[8-10]結(jié)果示利拉魯肽組患者心率增加，LIVE 研究[10]表明心率明顯增加。ZHANG JY 等[12]的研究表明利拉魯肽組患者心率減少，F(xiàn)IGHT 研究[11]表明兩組心率改變無(wú)明顯異常（圖4）。

圖4 利拉魯肽與對(duì)照組對(duì)心衰患者6min 步行試驗(yàn)（6MWT）增加距離比較的Meta 分析

2.4.5 收縮壓

共納入3 個(gè)研究[8-10]，包括353 例患者。2 項(xiàng)研究[8,10]表明利拉魯肽組患者的收縮壓下降[MD=-3.06，95%CI（-5.51，-0.60）P=0.01]，這與SUN F[4]等Meta 分析結(jié)果一致。而CHEN WR 等[9]研究表明利拉魯肽組收縮壓增加（圖5）。

圖5 利拉魯肽與對(duì)照組對(duì)心衰患者心率改變比較的Meta 分析

2.4.6 心血管不良事件

共納入5 個(gè)研究[8-12]，包括705 例患者。4 項(xiàng)研究[8,9,11,12]表明利拉魯肽不會(huì)增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但LIVE 研究[10]表明利拉魯肽增加心衰患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[OR=2.3，95%CI（1.10，4.82）P=0.03]（圖6）。

圖6 利拉魯肽與對(duì)照組對(duì)心衰患者收縮壓改變比較的Meta 分析

3 討論

心力衰竭(heart failure,HF)是一種復(fù)雜的臨床綜合征，各種結(jié)構(gòu)性或功能性疾心血管疾病導(dǎo)致全身灌注不能滿足身體代謝需求均可引起HF。依據(jù)病理生理可分為收縮性HF和舒張性HF。心力衰竭的治療目標(biāo)主要為改善臨床癥狀，持續(xù)穩(wěn)定病情，進(jìn)而降低患病率及死亡率。而有效的治療方法關(guān)鍵在于正確的病因診斷。在所有HF 患者中，舒張HF 占半數(shù)，糖尿病為其主要的發(fā)病因素之一[14,15]。合并糖尿病的HF患者有更高的死亡率[16]。糖化血紅蛋白（HbA1c）每增加1%，HF 的相對(duì)危險(xiǎn)度增加8%[17]，但不多見(jiàn)于1 型糖尿病患者[18]。一些治療糖尿病藥物有加重HF 的風(fēng)險(xiǎn)[19]。所以在合并HF的2 型糖尿病患者中，選擇合適的藥物治療，有著非常重要的影響。

本研究針對(duì)利拉魯肽使用于心衰患者這特殊群體的發(fā)表文章進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果表明利拉魯肽能降低pro-BNP 水平，延長(zhǎng)6min 步行距離，因?yàn)椴∏椴煌?，療效有差異，F(xiàn)IGHT研究[11]納入的心衰患者病情較重，預(yù)后較差，藥物治療效果不明顯。LEVF 改善方面，對(duì)于收縮性HF 兩組無(wú)明顯差異。對(duì)于心率影響方面，納入對(duì)象均為心衰患者，β 受體阻滯劑使用率較高，對(duì)心率影響的干擾因素較大，研究結(jié)果差異大，無(wú)法準(zhǔn)確的評(píng)估利拉魯肽對(duì)心衰患者的心率影響情況。心率對(duì)于心衰患者心血管不良事件發(fā)生有著密切關(guān)系，當(dāng)心率改變不明顯時(shí)，兩組的心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯差異。排除心血管疾病影響，利拉魯肽可以輕度降低心衰患者收縮壓，臨床意義不明顯。所有研究無(wú)發(fā)生胰腺炎報(bào)道；LIVE 研究[10]利拉魯肽組報(bào)道了80 例（66%）患者有輕度胃腸道不良反應(yīng)，但可以耐受。

圖7 利拉魯肽與對(duì)照組對(duì)心衰患者的心血管不良事件發(fā)生率Meta 分析

影響HF 治療療效的因素過(guò)多，而此Meta 分析納入的研究較少，異質(zhì)性大。2 項(xiàng)研究[10,11]納入患者為收縮性HF 患者，而其他3 項(xiàng)研究[8,9,12]針對(duì)于舒張性HF 患者；CHEN WR 等[9]研究對(duì)象合并急性非ST 段心肌梗死。FIGHT 研究[11]納入心衰患者病情較嚴(yán)重，預(yù)后相對(duì)差；各個(gè)研究利拉魯肽治療周期等差異性也較大，Meta 分析結(jié)果穩(wěn)定性較差。LYDIA 試驗(yàn)[20]，一項(xiàng)針對(duì)年輕2 型糖尿病患者，探討利拉魯肽改善舒張功能的研究正在進(jìn)行，相信可以提供更好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）推薦利拉魯肽為2 型糖尿病的一線降糖藥物[21]，對(duì)于舒張性HF 的患者，利拉魯肽治療效果優(yōu)于對(duì)照組。但利拉魯肽不能使用于既往有胰腺炎病史及胰腺炎高危因素患者[22]。其常見(jiàn)不良反應(yīng)為消化道癥狀，隨著治療持續(xù)時(shí)間推移減少[22]。

本研究的不足：①納入的研究總體的樣本量偏少，異質(zhì)性較大，嚴(yán)重影響Meta 分析的結(jié)果；② 因單個(gè)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)入Meta 分析文獻(xiàn)數(shù)量較少；③心衰的影響因素較多，沒(méi)有進(jìn)行亞組分析；④ 未檢索到陰性結(jié)果，造成發(fā)表偏倚。

總之，利拉魯肽對(duì)舒張性HF 病患者治療效果優(yōu)于對(duì)照組，其安全性無(wú)明顯差異，但受納入研究數(shù)量及質(zhì)量的限制，上述結(jié)論尚需開展更多高質(zhì)量研究進(jìn)行驗(yàn)證。建議以后研究針對(duì)舒張性HF 患者或缺血性心肌病造成的急性HF 患者。