陸宇凡 楊軍 陳建勇

1 引言

大前庭水管綜合征（LVAS）是臨床常見的先天性遺傳性內(nèi)耳畸形，臨床特征主要表現(xiàn)為在感冒或外傷等誘因下出現(xiàn)反復(fù)波動性、漸進(jìn)性或突發(fā)性的感音神經(jīng)性或混合性聽力下降[1]。高分辨率顳骨CT和內(nèi)耳MRI影像學(xué)檢查是LVAS診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。1歲以內(nèi)行CT檢查會增加嬰幼兒罹患惡性腫瘤的風(fēng)險[2]。此外，MRI檢查時釋放的高強(qiáng)度背景噪聲，會增加患兒噪聲性耳聾的風(fēng)險[3]。LVAS患兒在進(jìn)行常規(guī)click-ABR檢測時，在聲刺激誘發(fā)后3～4 ms出現(xiàn)特征性的聲誘發(fā)短潛伏期負(fù)反應(yīng)（ASNR）波，引出率高達(dá)75.71%，認(rèn)為ASNR是LVAS一種特征性的聽力學(xué)表現(xiàn)，推薦作為LVAS的早期診斷指標(biāo)[3]。

本課題組在前期研究和工作中發(fā)現(xiàn)LVAS患者ASNR引出率為53.6%[4]。但在無LVAS的其它內(nèi)耳畸形及極重度聾患者的click-ABR測試中也發(fā)現(xiàn)ASNR，是否ASNR在LVAS患者中的引出率更高，目前尚無研究報道。本研究擬對比分析單純LVAS組、不伴LVAS的其它內(nèi)耳畸形組，以及不伴有內(nèi)耳畸形的重度-極重度耳聾組ASNR的臨床特征，探討ASNR在LVAS診斷中的臨床價值。

2 資料與方法

2.1 研究對象

回顧性分析2014年4月～2020年12月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科就診且資料齊全的138例（274耳），年齡0～6歲感音神經(jīng)性耳聾患兒作為研究對象。所有患兒均經(jīng)過HRCT或內(nèi)耳MRI影像學(xué)檢查明確內(nèi)耳畸形情況。排除外中耳畸形、中耳炎等所致的傳導(dǎo)性耳聾、LVAS合并其它內(nèi)耳畸形患兒。

2.1.1 LVAS組（A組）的納入標(biāo)準(zhǔn) 本研究LVAS的HRCT診斷參照Mohamed等[5]推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)：在45°斜矢狀位下，前庭水管外口中點寬度≥1.2 mm或外口＞1.3 mm。所有LVAS的患兒均為單側(cè)或雙側(cè)單純LVAS。LVAS的內(nèi)耳MRI診斷標(biāo)準(zhǔn)為[6]：（1）擴(kuò)大的內(nèi)淋巴囊向后延伸至乙狀竇；（2）內(nèi)淋巴囊的密度明顯高于膜迷路的其余部位；（3）骨性內(nèi)淋巴管的中點寬度＞1.5 mm。

2.1.2 內(nèi)耳畸形組（B組）的判定標(biāo)準(zhǔn) 參照楊軍等[7]2019內(nèi)耳畸形的分類標(biāo)準(zhǔn)，將先天性內(nèi)耳畸形分為完全性迷路發(fā)育不良、原始耳囊、耳蝸未發(fā)育、共同腔畸形、耳蝸發(fā)育不良、耳蝸分隔不全、前庭導(dǎo)水管擴(kuò)大以及骨性（cochlear nerve canal,CNC）異常8類。內(nèi)聽道畸形定義為[8]：內(nèi)聽道寬度2～8 mm為正常，內(nèi)聽道寬度＜2.0 mm或前后/腹背位距離＜2.0 mm為內(nèi)聽道狹窄，內(nèi)聽道寬度＞8.0 mm為內(nèi)聽道擴(kuò)大。由于內(nèi)聽道狹窄多伴隨耳蝸神經(jīng)的發(fā)育不良或缺如，本研究中參照楊軍等[8]提出的M（C）ND分型法，將耳蝸神經(jīng)發(fā)育不良或缺如患兒納入內(nèi)聽道畸形一類。

2.1.3 無內(nèi)耳畸形的重度-極重度耳聾組（C組）的判定標(biāo)準(zhǔn) 本研究中大多數(shù)受試者由于年齡因素?zé)o法完成行為測聽或純音測聽，因此統(tǒng)一采用氣導(dǎo)click-ABR的反應(yīng)閾作為聽力損失程度的判定標(biāo)準(zhǔn)。參照Madell等[9]基于氣導(dǎo)click-ABR聽力損失程度的分級方法，正常聽力定義為click-ABR反應(yīng)閾≤30 dB nHL，輕度聽力損失為31～45 dB nHL，中度聽力損失為46～70 dB nHL，重度聽力損失為71～90 dB nHL，極重度聽力損失≥ 91 dB nHL。

2.2 研究方法

2.2.1 氣導(dǎo)ABR測試 所有患者均在標(biāo)準(zhǔn)的電屏蔽室內(nèi)進(jìn)行測試。測試儀器為Charter EP聽覺誘發(fā)電位儀（美國IHS公司），采用氣導(dǎo)短聲（click）作為刺激聲。地極、參考電極及記錄電極分別位于前額、同側(cè)乳突和眉心；極間電阻小于5 kΩ，帶通濾波30～3000 Hz。最大聲輸出強(qiáng)度95 dB nHL，掃描時間20 ms，疊加1024次；刺激信號極性為交替波,給聲速率為37.1次/秒。所有患兒均在ER3A插入式耳機(jī)下完成。為避免及減少腦電和肌電對測試結(jié)果的干擾，患兒在測試前半小時按0.5 ml/kg口服10%的水合氯醛溶液，待睡眠后進(jìn)行檢測，以能引出可重復(fù)的波V的最小聲強(qiáng)作為ABR的反應(yīng)閾值。在測試過程中，如果發(fā)現(xiàn)負(fù)反應(yīng)波，則分別進(jìn)行兩次95 dB nHL高刺激聲強(qiáng)度下的ABR測試，如果上述負(fù)反應(yīng)波存在可重復(fù)性，則在掐管后進(jìn)行上述條件下的ABR測試，以明確該負(fù)向波是否是ASNR。

2.2.2 ASNR波形引出的判斷標(biāo)準(zhǔn) 參照Nong等[10]及Chen等[11]的判斷標(biāo)準(zhǔn)，ASNR引出應(yīng)符合以下5點：①負(fù)波在強(qiáng)聲刺激開始后3～5 ms處出現(xiàn)；②波形具有良好的重復(fù)性；③掐管后，負(fù)波即消失；④負(fù)波的最大振幅應(yīng)大于0.05 μV；⑤符合前庭電生理學(xué)的波形反應(yīng)特性，即隨著刺激聲強(qiáng)度的降低，ASNR幅值下降，但潛伏期無明顯延長。圖1為1例LVAS患兒典型的ASNR波形圖。

圖1 1例 LVA患兒典型的ASNR波形圖

2.2.3 臨床評價指標(biāo) 記錄95 dB nHL刺激聲條件下click-ABR測試3組患者中ASNR的引出率、潛伏期、幅值，以及能引出ASNR的閾值。幅值計算參照Murofushi等[12]的報道。對引出ASNR耳以5 dB為步距逐漸降低刺激聲強(qiáng)度，以能引出可重復(fù)的ASNR波的最小聲強(qiáng)作為閾值。

2.3 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件對3組患兒資料進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以±s表示。3組間均數(shù)比較使用單因素方差分析；3組間引出率的比較采用卡方檢驗。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 3組患兒臨床特征分析

138例（276耳）患兒中A組有58例（116耳），B組有28例（55耳），C組52例（103耳）。在B組中耳蝸畸形8例（16耳），內(nèi)聽道狹窄伴蝸神經(jīng)發(fā)育不良或缺如的共計16例（31耳），單純前庭擴(kuò)大2例（4耳），前庭發(fā)育不良1例（2耳），共同腔畸形1例（2耳）。3組患兒年齡及click-ABR反應(yīng)閾見表1。3組患兒的年齡無顯著差異（P=0.257）。3組間click-ABR反應(yīng)閾具有顯著差異（P=0.000），A組反應(yīng)閾最低，B組和C組的click-ABR反應(yīng)閾相比無顯著差異（P=0.887）。

表1 3 組患兒年齡及click-ABR 反應(yīng)閾的比較（±s）

表1 3 組患兒年齡及click-ABR 反應(yīng)閾的比較（±s）

*P <0.05

組別 例數(shù)（耳）年齡（歲）ABR 反應(yīng)閾（dB nHL）A 組 58 (116)2.11 ± 1.5284.09 ± 17.76 B 組 28 (55)2.42 ± 1.2293.55 ± 5.91 C 組 52 (103)2.88 ± 1.9393.84 ± 4.55 F 1.38520.921 P 0.2570.000*

3.2 3組患兒ASNR引出率的比較

A、B、C 3組患者在95 dB nHL氣導(dǎo)click-ABR刺激聲強(qiáng)度下ASNR的引出情況及引出率見表2。A組ASNR的引出率最高，與其余兩組相比有顯著差異（P＝0.000）。B組和C組ASNR的引出率無顯著差異（P＝0.474）。

表2 3 組患者ASNR 引出率的比較

3.3 3組患兒引出ASNR的潛伏期比較

記錄3組患兒在95 dB nHL氣導(dǎo)click-ABR聲刺激強(qiáng)度下ASNR引出時的潛伏期，見表3。單因素方差分析結(jié)果顯示無顯著差異（P＝0.190）。

表3 3 組患者ASNR 潛伏期的比較（±s）（ms）

表3 3 組患者ASNR 潛伏期的比較（±s）（ms）

*P <0.05

組別潛伏期范圍平均潛伏期95%置信區(qū)間A 組2.53 ～3.622.98±0.252.92 ～3.04 B 組2.20 ～3.172.83±0.342.55 ～3.12 C 組2.95 ～3.673.17±0.213.02 ～3.32 F 4.1881.38520.921 P 0.1900.2570.000*

3.4 3組患兒ASNR引出的幅值比較

測量3組患者在95 dB nHL氣導(dǎo)click-ABR聲刺激強(qiáng)度下ASNR引出時波形的最大振幅。3組患者的幅值見表4，單因素方差分析結(jié)果顯示，3組患者幅值有顯著差異（P＝0.000）。A組幅值最高，見圖2所示。B組和C組幅值見圖3、4。B組與C組的ASNR幅值無顯著差異（P＝0.742）。

表4 3 組患者ASNR 幅值的比較（±s）（μV）

表4 3 組患者ASNR 幅值的比較（±s）（μV）

*P <0.05

組別幅值范圍平均幅值95%置信區(qū)間A 組0.07 ～0.650.36±0.140.33 ～0.40 B 組0.11 ～0.250.20±0.050.16 ～0.24 C 組0.10 ～0.240.18±0.050.14 ～0.21 F 13.1171.38520.921 P 0.000*0.2570.000*

圖2 A組1例LVA患兒的ASNR波形圖

圖3 B組1例無LVA的其他內(nèi)耳畸形患兒的ASNR波形圖

圖4 C組1例極重度感音性聾患兒的ASNR波形圖

3.5 3組患兒ASNR引出的閾值比較

對3組患兒ASNR引出的閾值見表5。單因素方差分析結(jié)果顯示，3組間ASNR引出的閾值均無顯著差異（P＝0.150）。

表5 3 組患者ASNR 引出的閾值比較（±s）（dB nHL）

表5 3 組患者ASNR 引出的閾值比較（±s）（dB nHL）

*P <0.05

組別閾值范圍平均閾值95%置信區(qū)間A 組50 ～9588.71±8.1586.71 ～90.72 B 組75 ～9593.50±2.4282.03 ～92.97 C 組90 ～9589.17±7.6891.77 ～95.23 F 1.9401.38520.921 P 0.1500.2570.000*

4 討論

極重度耳聾患者在進(jìn)行ABR檢測時發(fā)現(xiàn)在聲刺激后3～4 ms記錄到一個具有特征性的負(fù)向反應(yīng)波，將其命名為N3電位[13]。Nong等[10]首次將此負(fù)反應(yīng)波命名為ASNR，并認(rèn)為該負(fù)反應(yīng)波僅在極重度耳聾患者才能記錄到。

除了在極重度耳聾患者中發(fā)現(xiàn)ASNR外，ASNR在LVAS患者中具有更高的引出率。蘭蘭等[3]對70例經(jīng)顳骨CT或內(nèi)耳MRI確診為LVAS的患者進(jìn)行ABR檢測，結(jié)果顯示62例（75.71%）記錄到ASNR，而71例對照組均未記錄到ASNR。侯明月等[4]報道的LVAS患兒的ASNR引出率為53.6%。Liu等[14]研究發(fā)現(xiàn)單純LVAS患者的ASNR引出率為56.52%（26/46耳），而LVAS伴其他內(nèi)耳畸形的引出率為10.34%（3/29耳），無內(nèi)耳畸形的重度-極重度耳聾組的引出率為3.67%（10/292耳）。單純LVAS或合并其他內(nèi)耳畸形的LVAS患者之間的ASNR引出率無顯著差異（P=0.448＞0.05）[15]。本研究選擇單純LVAS組（A組）、無LVAS其它內(nèi)耳畸形組（B組），以及無內(nèi)耳畸形的重度-極重度感音神經(jīng)性耳聾組（C組）作為研究對象，比較3組患者ASNR引出率的差異性。研究結(jié)果與Liu等[14]相似，在A組患兒中ASNR引出率為56.9%（66/166耳），B組的引出率為14.29%（8/56耳），C組患兒的引出率為9.61%（10/104耳），具有顯著差異，A組患兒的ASNR引出率最高。

關(guān)于ASNR在LVA或LVAS中具有較高引出率的理論機(jī)制尚不明確。誘發(fā)ASNR的末梢感受器可能源于前庭耳石器，即球囊[10]。當(dāng)前庭水管擴(kuò)大時，內(nèi)淋巴管和內(nèi)淋巴囊擴(kuò)張，內(nèi)淋巴積水或外淋巴張力過高，使內(nèi)耳壓力增加，壓力從內(nèi)側(cè)推動鐙骨底板，導(dǎo)致鐙骨底板和球囊接觸面積增大，從而提高了球囊斑對聲刺激的敏感性，導(dǎo)致ASNR引出率增高。另一種可能的解釋是內(nèi)耳“第三窗”理論，擴(kuò)大的前庭水管作為內(nèi)耳第三窗，當(dāng)聲音傳輸?shù)蕉仌r，部分聲音能量從“第三窗”進(jìn)入更敏感的外周前庭系統(tǒng)，如半規(guī)管和耳石器內(nèi)[16]。

重度-極重度耳聾患者ASNR引出率從11.9%～41.7%不等[11]。Murofushi等[12]研究通過采用同側(cè)白噪聲掩蔽，屏蔽耳蝸受聲音刺激后的神經(jīng)反應(yīng)波，發(fā)現(xiàn)95.8%（23/24耳）的聽力正常人能引出ASNR波。但臨床上在進(jìn)行常規(guī)click-ABR檢測時極少發(fā)現(xiàn)在聽力正?；蜉p、中度聽力損失患者能引出ASNR，主要原因考慮是ASNR淹沒在II—III波或III-IV波的波谷中，很難提取并分辨出來。本研究選取重度-極重度耳聾患者作為參照對象，主要也是基于ABR檢測現(xiàn)有的臨床技術(shù)無法將聽力正常或輕、中度聽力損失患者的I～V波掩蓋掉。后續(xù)研究仍需要對ASNR波相關(guān)的檢測技術(shù)進(jìn)行深入探索優(yōu)化，以期更好地應(yīng)用于臨床。

本研究發(fā)現(xiàn)B組和C組患兒的ASNR引出率均較低，推測可能與聽力損失程度存在一定關(guān)系。隨著聽力損失程度的加重，ASNR的引出率隨之降低[11]，推測由于球囊和耳蝸共處同一個膜迷路，兩者存在相同的受體和感受器，并在解剖結(jié)構(gòu)和功能上存在緊密關(guān)聯(lián)性[17]。此外，耳蝸和前庭末梢感受器通過同一內(nèi)聽動脈的分支供血。耳蝸聽覺功能受損的同時可能伴隨球囊功能損傷，即球囊功能可能與聽力損失程度相關(guān)，聽力損失的程度可能影響ASNR的引出[18]。

本研究發(fā)現(xiàn)A組的幅值顯著高于B組和C組。這一特性類似于LVAS患者的頸性前庭誘發(fā)肌源性電位（cVEMP）的特點[19]。原因可能與上述前庭水管擴(kuò)大引起球囊對聲刺激敏感性增加的機(jī)制有關(guān)。從波形特征推測ASNR與cVEMP可能存在共同球囊起源，仍需要進(jìn)一步深入研究。LVAS的幅值較LVAS伴其它內(nèi)耳畸形組和無內(nèi)耳畸形組的幅值顯著增高[14]，與本研究結(jié)果基本一致。聽力正常人的ASNR的幅值[12]明顯低于本研究中LVAS患者的ASNR幅值。結(jié)合本項研究，提示臨床進(jìn)行ABR檢測時，當(dāng)引出ASNR且幅值明顯升高時，考慮LVAS診斷。

本次研究顯示，3組患者ASNR引出的閾值無顯著差異（P＞0.05）。LVAS患者的閾值與無內(nèi)耳畸形組及LVAS伴內(nèi)耳畸形組的閾值均無顯著差異[14]，與本研究結(jié)果基本一致。LVAS患者引出ASNR閾值范圍較大，為80～100 dB nHL[20]。本研究發(fā)現(xiàn)LVAS的閾值范圍較寬，為50～95 dB nHL，顯示部分LVAS患者能夠在更低的聲強(qiáng)刺激下誘發(fā)出ASNR，當(dāng)出現(xiàn)這些聽力學(xué)表現(xiàn)時高度提示LVAS的可能。

本研究中3 組患者ASNR的潛伏期分別為2.98±0.25 ms、2.83±0.34 ms和3.17±0.21 ms，無顯著差異（P＞0.05），與既往報道ASNR潛伏期在3～4 ms結(jié)果一致[3,12,21]，提示ASNR潛伏期不受聽力損失程度及是否存在內(nèi)耳畸形等因素影響，在臨床工作中，可依據(jù)此潛伏期范圍對ASNR進(jìn)行確認(rèn)。

本研究發(fā)現(xiàn)2例（3耳）內(nèi)聽道狹窄伴蝸神經(jīng)發(fā)育不良的患者和1例極重度耳聾患者（2耳）人工耳蝸植入術(shù)后引出了ASNR波，提示ASNR可能起源于前庭神經(jīng)系統(tǒng)，但并非所有內(nèi)聽道狹窄伴蝸神經(jīng)異?；純壕烧T發(fā)ASNR，推測可能是這部分患兒存在聽神經(jīng)和前庭神經(jīng)的共同損傷（聽-前庭神經(jīng)?。?，后期仍需要更深入的研究探索ASNR的起源機(jī)制，以更好地應(yīng)用于臨床前庭疾病的篩查、診斷及干預(yù)評估中。

總之，基于ASNR起源于前庭球囊，擴(kuò)大的前庭水管通過內(nèi)耳第三窗機(jī)制，增加了球囊斑對聲音刺激的敏感性。當(dāng)嬰幼兒進(jìn)行常規(guī)ABR檢測時，如果引出ASNR，并且幅值增高，閾值明顯降低時應(yīng)高度懷疑LVAS的可能，推薦據(jù)此進(jìn)行個體化顳骨CT影像學(xué)或內(nèi)耳MRI檢查，明確診斷。ASNR在LVAS患者中具有明顯的高引出率和相對更高的幅值反應(yīng)，可推薦作為LVAS早期診斷的客觀檢查指標(biāo)。