袁清，劉江華，曾召林,3

(1. 南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝科，湖南 衡陽 421000； 2. 南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院臨床研究中心，湖南 衡陽 421000； 3. 南華大學(xué)心血管疾病研究所動脈硬化學(xué)湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南 衡陽 421001)

生物體為了生存保障在獲取食物時會儲存多余的能量。然而，隨著生活水平的不斷提高，全球大部分人口的營養(yǎng)狀況由原來的缺乏轉(zhuǎn)變?yōu)槌掷m(xù)營養(yǎng)過剩，過度的能量儲存成為導(dǎo)致肥胖、2型糖尿病、動脈粥樣硬化等疾病發(fā)生的關(guān)鍵因素；這種慢性低度炎癥不具備典型的病理學(xué)改變，主要表現(xiàn)為組織和器官功能障礙[1]。揭示導(dǎo)致炎癥慢性低度化的因素有助于更好地理解其發(fā)生機(jī)制。線粒體作為細(xì)胞能量源通過產(chǎn)生ATP推動新陳代謝，狹義上線粒體功能障礙被定義為線粒體無法產(chǎn)生能量需求所需ATP水平而引起的癥狀。如今這一概念變得更加寬泛，它包含線粒體DNA 損傷，線粒體動力學(xué)、形態(tài)學(xué)異常，底物分解代謝異常及活性氧產(chǎn)生/清除失衡等。線粒體的生物合成、線粒體動力學(xué)與適應(yīng)代謝需求有關(guān)，營養(yǎng)物質(zhì)過剩引起線粒體損傷的同時促進(jìn)活性氧的產(chǎn)生，因此線粒體功能障礙與代謝性炎癥的產(chǎn)生與發(fā)展密不可分。本文就線粒體功能障礙在代謝性炎癥性疾病中的作用和分子機(jī)制進(jìn)行總結(jié)，希望為肥胖、糖尿病、動脈粥樣硬化等代謝性炎癥性疾病的研究提供線索。

1 線粒體概述

1.1 線粒體動力學(xué)與功能

線粒體是由與原始真核生物一起參與內(nèi)共生過程的原始細(xì)菌進(jìn)化而來的細(xì)胞器，常分布在細(xì)胞功能旺盛的區(qū)域。線粒體對于維持組織細(xì)胞的正常生理功能是必需的，其最重要的作用是通過氧化磷酸化產(chǎn)生ATP向細(xì)胞提供能量，除此之外，線粒體還參與許多分解和合成代謝反應(yīng)，包括檸檬酸循環(huán)、脂肪酸β-氧化和血紅素、某些磷脂和其他代謝產(chǎn)物的生物合成以及鈣離子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等；此外線粒體還是細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，并參與發(fā)育和衰老過程。

線粒體作為高度動態(tài)化的細(xì)胞器，由多種蛋白精準(zhǔn)調(diào)控線粒體融合、分裂、生物合成和清除(主要是線粒體自噬)，以確保線粒體功能適應(yīng)細(xì)胞的能量代謝需求。線粒體可以通過重塑即融合和分裂來控制線粒體形態(tài)從而有效發(fā)揮功能[2]，當(dāng)細(xì)胞承受過大的代謝或者環(huán)境壓力時，線粒體通過融合形成一個大的相互連接的網(wǎng)絡(luò)來緩解壓力。線粒體的融合過程主要由動力蛋白超家族的三個大型鳥苷酸三磷酸酶介導(dǎo)，其中，線粒體融合蛋白1(mitofusin1,Mfn1)和線粒體融合蛋白2(Mfn2)是一種完整的外膜蛋白，介導(dǎo)外膜融合；視神經(jīng)萎縮蛋白1(optic atrophy 1，OPA1)有多種與內(nèi)膜相關(guān)的亞型，并介導(dǎo)內(nèi)膜融合。OPA1功能由不同亞型的選擇性剪切和蛋白水解控制，剪切過程主要受OMA1(膜電位依賴的蛋白酶)和Yme1L(ATP依賴的蛋白酶)控制，OPA1長短型之間互補(bǔ)對線粒體有效的融合活性是必需的。細(xì)胞生存依賴于細(xì)胞中有足夠的線粒體，而新的線粒體需要通過分裂產(chǎn)生，分裂是由動力相關(guān)蛋白1(dynamin-related protein1, Drp1)介導(dǎo)。Drp1位于細(xì)胞質(zhì)中，被線粒體外膜上的受體蛋白如Mid49、Mid50、MFF招募形成圍繞線粒體的螺旋狀結(jié)構(gòu)，通過收縮以切斷線粒體內(nèi)膜和外膜[2]。

線粒體的生物合成包括增殖和分化兩個過程，增殖引起數(shù)量改變，而分化體現(xiàn)了線粒體功能性與結(jié)構(gòu)性的改變。線粒體的核特異性調(diào)控，線粒體DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯等都在線粒體的生物合成中起著不可或缺的作用。過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α, PGC1α)是線粒體生物合成的主要刺激因子，它廣泛表達(dá)于富含線粒體的組織中，PGC1α通過與核呼吸因子1等轉(zhuǎn)錄因子相互作用，上調(diào)線粒體轉(zhuǎn)錄因子A的表達(dá)，從而激活線粒體DNA的復(fù)制。此外，當(dāng)環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)水平升高時會導(dǎo)致cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白依賴蛋白激酶A活化，進(jìn)而上調(diào)PGC1α的表達(dá)，刺激線粒體生物合成并可降低活性氧水平[3]。線粒體自噬是指自噬小體包裹線粒體并與溶酶體融合降解老化、損傷和過剩線粒體，這個過程主要受PINK1-PARKIN信號通路的介導(dǎo)。在正常情況下，核編碼PINK1被迅速移位到健康線粒體的基質(zhì)中，在那里被線粒體加工肽酶切割，而線粒體加工肽酶活性降低會誘導(dǎo)PINK1在線粒體表面積聚；此外，當(dāng)線粒體膜電位去極化時，PINK1也會積聚在線粒體表面，再從細(xì)胞質(zhì)中募集E3泛素連接酶PARKIN介導(dǎo)受損線粒體自噬[4]。除了PINK1-PARKIN信號通路之外，位于線粒體外膜上的Bnip3L/Nix，BCI2L13以及脂質(zhì)在線粒體自噬中也起著重要作用。細(xì)胞中線粒體質(zhì)量受線粒體的生物合成與自噬的平衡調(diào)節(jié)控制。

1.2 線粒體活性氧的形成與抗氧化防御

活性氧是需氧細(xì)胞在代謝過程中產(chǎn)生的一類含有氧自由基的高活性化學(xué)物，包括超氧陰離子、過氧化氫(H2O2)、羥自由基等。線粒體是活性氧的主要來源，線粒體作為產(chǎn)生能量的細(xì)胞器，會通過氧化磷酸化和Krebs循環(huán)來氧化葡萄糖、脂肪酸和氨基酸代謝物產(chǎn)生ATP。在此過程中，大部分提供給呼吸鏈的電子會與質(zhì)子和氧反應(yīng)，再在細(xì)胞色素c氧化酶(或復(fù)合體Ⅳ)的水平上形成H2O；然而，其中有部分漏出的電子會在呼吸鏈的復(fù)合物Ⅰ和復(fù)合物Ⅲ的水平上與氧直接反應(yīng)形成超氧陰離子自由基，生成的超氧陰離子自由基很快轉(zhuǎn)變?yōu)镠2O2，而H2O2會與二價鐵反應(yīng)生成羥自由基。這個過程中生成的超氧陰離子自由基便是活性氧的重要來源。線粒體產(chǎn)生的低水平活性氧似乎是維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)和誘導(dǎo)應(yīng)激反應(yīng)的重要信號因子。線粒體發(fā)生功能障礙產(chǎn)生過量活性氧會進(jìn)一步損害線粒體DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)等，而這會促進(jìn)活性氧的產(chǎn)生，進(jìn)而形成一個惡性循環(huán)。線粒體有一套抗氧化的機(jī)制?？寡趸饕ㄟ^中斷自由基引發(fā)的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)以及清除自由基，據(jù)此抗氧化機(jī)制也有兩種。第一種是非酶類，主要是通過中斷自由基鏈反應(yīng)來抗氧化，部分微量元素和維生素在這個過程中發(fā)揮著重要作用。第二種則是能夠清除自由基的酶類，如線粒體超氧化物歧化酶(SOD)會將超氧陰離子自由基轉(zhuǎn)化為H2O2，H2O2可以輕易通過脂膜擴(kuò)散，并且與多種抗氧化成分反應(yīng)，在低濃度下，H2O2通常在過氧化物酶的作用下轉(zhuǎn)化為H2O，但在較高濃度下，谷胱甘肽過氧化物酶會參與反應(yīng)來促進(jìn)這種轉(zhuǎn)化以應(yīng)對氧化應(yīng)激[5]。并且SOD還可以防止超氧陰離子自由基與一氧化氮反應(yīng)生成過氧亞硝基陰離子，阻止亞硝基氧化的發(fā)生。

1.3 線粒體功能障礙與代謝性炎癥

線粒體是參與代謝調(diào)節(jié)的關(guān)鍵細(xì)胞器，其功能障礙與代謝性炎癥疾病緊密相關(guān)(圖1)。營養(yǎng)過剩狀態(tài)下存在的大量代謝產(chǎn)物(如脂肪酸、葡萄糖、氧化膽固醇等)會誘發(fā)一系列的慢性代謝紊亂疾病，特別是肥胖、2型糖尿病和動脈粥樣硬化[1]。營養(yǎng)過度攝入會增加體內(nèi)葡萄糖和游離脂肪酸水平，這會促進(jìn)乙酰輔酶A的產(chǎn)生，高水平的乙酰輔酶A會刺激線粒體產(chǎn)生過量的活性氧，活性氧會激活許多氧化應(yīng)激敏感的轉(zhuǎn)錄因子，其中就包括炎癥反應(yīng)的主要介質(zhì)核因子-κB(NF-κB)[6]。而能量過剩的情況下，通過抑制NF-κB激活可能有助于改善線粒體功能障礙，并對骨骼肌胰島素敏感性產(chǎn)生積極影響[7]。但也有報道認(rèn)為肥胖期間一些炎癥因子活性的增加可能有助于限制肥胖，降低患2型糖尿病的風(fēng)險。關(guān)于促炎因子對肥胖和糖尿病的積極影響已有文獻(xiàn)報道[8]。此外，活性氧還會破壞線粒體結(jié)構(gòu)和功能，而受損的線粒體會產(chǎn)生更多的活性氧，這會促進(jìn)炎癥的發(fā)展并形成一個惡性循環(huán)。高于生理水平的線粒體活性氧還會誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M1極化[9]，而M1型巨噬細(xì)胞具有促炎作用。在使用解偶聯(lián)蛋白-1或者錳超氧化物歧化酶等抗氧化劑時可以抑制活性氧的產(chǎn)生，并阻止晚期糖基化終末產(chǎn)物的形成和NF-κB的激活[10]，從而抑制慢性炎癥性疾病，如肥胖、糖尿病和動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。

圖1 線粒體功能障礙與代謝性炎癥疾病

2 線粒體功能障礙與肥胖

世界衛(wèi)生組織把肥胖定義為可能損害健康的異?；蜻^量脂肪堆積。食物攝入過多和缺乏運(yùn)動是肥胖的主要原因。在營養(yǎng)過剩的情況下，增加的脂肪酸儲存在大量脂肪組織中導(dǎo)致脂肪細(xì)胞肥大增生，使其得不到充足的血流供應(yīng)進(jìn)而引發(fā)缺氧。缺氧會誘導(dǎo)脂肪組織中巨噬細(xì)胞分泌大量的促炎因子，比如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。TNF-α?xí)T導(dǎo)脂肪細(xì)胞分解釋放出游離脂肪酸，其中飽和脂肪酸反過來又會與巨噬細(xì)胞和脂肪細(xì)胞表面的Toll樣受體結(jié)合，進(jìn)一步激活炎癥通路信號，促進(jìn)炎癥因子的釋放。已有研究表明高水平的葡萄糖和脂肪酸會直接促進(jìn)脂肪細(xì)胞的線粒體功能障礙[11]。并且肥胖時鹽皮質(zhì)激素受體過度激活也會引發(fā)線粒體功能改變，線粒體活性氧產(chǎn)生和解偶聯(lián)增加，導(dǎo)致脂肪組織的功能失調(diào)[12]。而適度減肥可以減輕全身炎癥和胰島素抵抗，促進(jìn)線粒體功能障礙的改善，增加SIRT1(Sirtuin1)和抗氧化劑GPX1的表達(dá)[13]。

與線粒體動力學(xué)相關(guān)的多種調(diào)節(jié)蛋白活性失調(diào)與肥胖密切相關(guān)。Quirós等[14]發(fā)現(xiàn)OMA1缺失會干擾線粒體的融合-裂變平衡，從而抑制氧化磷酸化，增強(qiáng)脂肪酸氧化并減少能量消耗，這會導(dǎo)致小鼠肥胖。肥胖會影響線粒體的生物合成，在高脂飲食的小鼠和大鼠中與線粒體生物合成有關(guān)的主要因子SIRT1、AMPK和PGC1α表達(dá)降低[15-16]。在下丘腦弓狀核中，由刺鼠基因相關(guān)蛋白(agouti gene-related protein,AgRP)和阿片-促黑素細(xì)胞皮質(zhì)素原(proopiomelanocortin, POMC)神經(jīng)元分別對攝食行為進(jìn)行正向和負(fù)向調(diào)節(jié)。高脂飲食會導(dǎo)致小鼠AgRP神經(jīng)元的活性增加使食量增加，這會干擾全身能量代謝，但當(dāng)AgRP神經(jīng)元缺失Mfn2時可防止不利的代謝反應(yīng)，減少脂肪量，恢復(fù)胰島素與血糖水平，避免肥胖的發(fā)生[17]。然而在POMC神經(jīng)元中的效應(yīng)卻完全相反，Mfn2缺失會導(dǎo)致嚴(yán)重的肥胖、暴飲暴食與內(nèi)分泌失調(diào)[17]。最近研究也發(fā)現(xiàn)高脂飲食會導(dǎo)致線粒體體積縮小，密度增加，并增加線粒體分裂蛋白Drp1的表達(dá)，這會誘導(dǎo)下丘腦小膠質(zhì)細(xì)胞解偶聯(lián)蛋白2的表達(dá)來增加肥胖癥的易感性[18]。通常線粒體會通過自噬來清除功能失調(diào)的線粒體，然而通過自噬清除線粒體會減少線粒體的數(shù)量，導(dǎo)致底物氧化減少，進(jìn)一步加劇脂質(zhì)堆積[19]。線粒體自噬在肥胖中的作用需要進(jìn)一步研究。

線粒體會通過抗氧化體系清除活性氧，但肥胖人群線粒體功能受損會增加這些不穩(wěn)定分子的產(chǎn)生。過度進(jìn)食、缺乏運(yùn)動和肥胖導(dǎo)致能量代謝長期失衡可能會導(dǎo)致活性氧的產(chǎn)生增加。高脂飲食會促進(jìn)線粒體脂肪酸β氧化，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞色素c氧化酶的過量電子流，從而促進(jìn)活性氧的積累[20]?；钚匝踉谥炯?xì)胞形成中起重要作用，但肥胖時會有脂肪細(xì)胞肥大→局部活性氧增加→脂肪細(xì)胞增生的惡性循環(huán)加重肥胖。Valenzuela等[21]報道高脂喂食的小鼠肝臟SOD、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶和谷胱甘肽還原酶活性顯著降低。這些研究都表明活性氧在肥胖發(fā)生發(fā)展中的重要作用。

3 線粒體功能障礙與2型糖尿病

隨著人們生活水平的提高，2型糖尿病的患病率急劇上升，胰島素抵抗和分泌不足是2型糖尿病發(fā)病的核心因素。線粒體作為胰島素分泌的重要調(diào)節(jié)者，線粒體功能障礙與2型糖尿病的發(fā)生密切相關(guān)。

線粒體動態(tài)平衡影響著2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展。OPA1是β細(xì)胞呼吸鏈充分發(fā)揮功能所必需的[15]。有研究表明OPA1的缺失會使胰島β細(xì)胞死亡，導(dǎo)致胰島素分泌減少及全身葡萄糖穩(wěn)態(tài)受損[22]。在2型糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)骨骼肌Mfn2的表達(dá)降低，而骨骼肌Mfn2的表達(dá)與胰島素敏感性成正比。Ramírez等[23]發(fā)現(xiàn)由禁食轉(zhuǎn)為進(jìn)食過程中，POMC神經(jīng)元中缺失Mfn1的小鼠線粒體結(jié)構(gòu)缺陷和適應(yīng)性喪失，這導(dǎo)致胰腺β細(xì)胞胰島素分泌不足和葡萄糖穩(wěn)態(tài)異常。但也有研究表明缺失Mfn1的小鼠可以免受高脂飲食誘導(dǎo)的葡萄糖耐量和胰島素抵抗的影響，并且對二甲雙胍的降血糖作用更加敏感[24]。Drp1也通過影響胰島素分泌和功能來參與2型糖尿病的過程。Hennings等[25]研究發(fā)現(xiàn)在胰腺β細(xì)胞中Drp1缺失會使胰島素分泌受損。Fealy等[26]研究卻發(fā)現(xiàn)Drp1活性下調(diào)與脂肪氧化和胰島素敏感性的改善顯著相關(guān)，并且通過鍛煉可以降低Drp1，增加Mfn1和Mfn2的表達(dá)。此外，二甲雙胍可以激活A(yù)MPK改善肥胖患者的線粒體功能和高血糖[27]。這些結(jié)果表明線粒體動力學(xué)相關(guān)蛋白的表達(dá)可能是2型糖尿病發(fā)病的基礎(chǔ)，但其在2型糖尿病中的調(diào)控機(jī)制需進(jìn)一步研究。

導(dǎo)致2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的另外一個潛在機(jī)制可能是高水平活性氧的產(chǎn)生。在糖尿病大鼠中觀察到了線粒體ATP生產(chǎn)減少，活性氧水平升高[28]。而胰島β細(xì)胞更易受到活性氧和氧化應(yīng)激的影響，β細(xì)胞的抗氧化酶水平與其他代謝組織相比非常低。因此高水平活性氧被認(rèn)為是糖尿病中β細(xì)胞功能障礙的主要原因。線粒體內(nèi)的活性氧過量產(chǎn)生可以激活炎癥途徑，進(jìn)而破壞胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)引起胰島素抵抗。Houstis等[29]發(fā)現(xiàn)用糖皮質(zhì)激素或TNF-α處理誘發(fā)的胰島素抵抗細(xì)胞模型中活性氧水平均升高，認(rèn)為活性氧水平升高是胰島素抵抗的重要觸發(fā)因素；而線粒體中過氧化氫酶的過表達(dá)可以預(yù)防胰島素抵抗。Anderson等[30]研究證實(shí)經(jīng)線粒體靶向抗氧化劑處理大鼠或通過基因工程改造小鼠過表達(dá)其肌肉線粒體中的過氧化氫酶，可降低線粒體H2O2的水平，即便在高脂飲食的情況下也可以保留胰島素敏感性。另一項研究卻認(rèn)為抗氧化劑治療雖可以使肌肉線粒體功能正?；㈩A(yù)防氧化應(yīng)激，但未能使葡萄糖耐量和胰島素敏感性正?；痆31]。這些結(jié)果看起來似乎是矛盾的，所以關(guān)于線粒體來源的氧化應(yīng)激與2型糖尿病之間的關(guān)聯(lián)機(jī)制需要得到進(jìn)一步的探索。

4 線粒體功能障礙與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是許多心血管疾病的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，動脈粥樣硬化最早是血管內(nèi)皮受損導(dǎo)致脂質(zhì)進(jìn)入血管內(nèi)皮下，然后單核巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞吞噬脂質(zhì)后形成泡沫細(xì)胞，大量泡沫細(xì)胞的堆積形成脂紋。其后便是纖維斑塊和粥樣斑塊的形成。線粒體活性氧可促進(jìn)低密度脂蛋白和蛋白質(zhì)的氧化，并導(dǎo)致平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞的核DNA與線粒體DNA損傷。這會導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損，平滑肌細(xì)胞異常增殖與氧化低密度脂蛋白(oxLDL)在動脈壁上的聚集，這些因素都會推動動脈粥樣硬化發(fā)展。

血管內(nèi)皮受損是動脈粥樣硬化早期的初始生理病理改變，伴隨一氧化氮的合成和分泌減少。一氧化氮具有抑制血小板聚集、單核巨噬細(xì)胞黏附、平滑肌細(xì)胞增殖等作用?；钚匝跽T導(dǎo)的氧化應(yīng)激可以滅活內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶導(dǎo)致一氧化氮分泌減少[32]，且功能失調(diào)的內(nèi)皮型一氧化氮合成酶會促進(jìn)活性氧的產(chǎn)生，由此產(chǎn)生增加的氧化應(yīng)激會進(jìn)一步削弱一氧化氮的合成分泌來加劇血管內(nèi)皮損傷。最近一項研究也指出線粒體鈣超載、膜電位降低、活性氧產(chǎn)生和細(xì)胞色素c的釋放參與了oxLDL誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[33]。而過表達(dá)PGC1α可以降低線粒體活性氧水平，逆轉(zhuǎn)oxLDL誘導(dǎo)的線粒體代謝紊亂[34]。并且過表達(dá)PGC1α還可以通過降低NF-κB和TNF-α的活性來減輕炎癥程度[32]。此外，過表達(dá)OPA1可以促進(jìn)線粒體自噬和線粒體融合，恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞活力并減少 oxLDL導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡[35]。

血管平滑肌細(xì)胞是脂紋和斑塊的重要組分。線粒體功能障礙是動脈粥樣硬化病變血管平滑肌細(xì)胞的顯著特征。Mfn2在血管平滑肌細(xì)胞的增殖和凋亡中起重要作用。在ApoE-/-小鼠的血管平滑肌細(xì)胞中Mfn2表達(dá)顯著下降，但可以通過過表達(dá)Mfn2抑制血管平滑肌細(xì)胞的異常增殖[36]。這是因?yàn)檫^表達(dá)Mfn2可以通過抑制蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)信號和激活線粒體凋亡來介導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞凋亡[37]。并且在進(jìn)一步的研究中發(fā)現(xiàn)，Mfn2過表達(dá)可以通過抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)和Akt磷酸化來抑制oxLDL誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞增殖[38]。此外，在動脈粥樣硬化形成早期就已發(fā)現(xiàn)了線粒體DNA的損傷，并且異質(zhì)性線粒體DNA變異體的數(shù)量增加與動脈粥樣硬化的形態(tài)學(xué)表型的程度相對應(yīng)[39]。活性氧誘導(dǎo)線粒體DNA損傷導(dǎo)致線粒體功能受損，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞凋亡，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，使壞死核心增多，纖維帽面積減少，增加斑塊的易損性，但當(dāng)線粒體DNA完整性恢復(fù)時則會改善這種情況[40]。動脈粥樣硬化患者的血管平滑肌細(xì)胞核DNA和線粒體DNA的修復(fù)需要ATP和氧自由基，從而進(jìn)一步導(dǎo)致線粒體功能障礙，加速斑塊的形成并抑制血管平滑肌細(xì)胞的功能[32]。

5 線粒體功能障礙與血管鈣化

目前認(rèn)為衰老與慢性低度的炎癥狀態(tài)有關(guān)，并且炎癥會加劇與年齡相關(guān)的疾病。血管鈣化是衰老過程中的常見并發(fā)癥，特別是與動脈粥樣硬化和2型糖尿病緊密相關(guān)。有研究報道衰老會升高炎性因子白介素-6水平并損害主動脈的線粒體功能[41]。研究表明血管鈣化與炎癥狀態(tài)有關(guān)，炎癥引發(fā)的線粒體功能障礙能影響血管鈣化的發(fā)生發(fā)展,因此線粒體功能障礙與血管鈣化之間的聯(lián)系也得到廣泛研究。

維持線粒體動態(tài)平衡可能是血管平滑肌細(xì)胞對抗成骨樣表型轉(zhuǎn)變的潛在保護(hù)機(jī)制。在高磷誘導(dǎo)鈣化的血管平滑肌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)線粒體的結(jié)構(gòu)和功能受損，但具有增強(qiáng)線粒體代謝功能的α-亞麻酸可通過抑制線粒體介導(dǎo)的凋亡并恢復(fù)Gas6/Axl/Akt通路來阻斷無機(jī)磷酸鹽誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞鈣化[42]。Zhu等[43]發(fā)現(xiàn)乳酸處理血管平滑肌細(xì)胞會加速鈣化過程同時導(dǎo)致線粒體功能障礙，而BNIP3介導(dǎo)的線粒體自噬可以恢復(fù)線粒體的功能并抑制乳酸誘導(dǎo)的鈣化。Ma等[44]發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以促進(jìn)線粒體生物合成，抑制β-甘油磷酸誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞成骨表型轉(zhuǎn)化。Cui等[45]使用槲皮素抑制氧化應(yīng)激和Drp1表達(dá)，可以減少線粒體分裂，從而阻止無機(jī)磷酸鹽誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞凋亡和鈣化。Rogers等[46]研究也證明Drp1高表達(dá)于鈣化的人頸動脈中，并且抑制Drp1表達(dá)可以減輕平滑肌細(xì)胞和人瓣膜間質(zhì)細(xì)胞鈣化。此外，線粒體通過產(chǎn)生活性氧直接參與鈣化過程。Zhao等[47]表明線粒體是介導(dǎo)高磷酸鹽誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞鈣化中活性氧的主要來源。局部過量的活性氧會導(dǎo)致血管退化和鈣化[48]。Tang等[49]發(fā)現(xiàn)線粒體活性氧可以通過調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞的堿性磷酸酶表達(dá)來參與鈣化。Zhao等[47]也證實(shí)線粒體活性氧激活NF-κB信號通路并促進(jìn)NF-κB亞單位p65轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核內(nèi)，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為成骨表型來參與β-甘油磷酸誘導(dǎo)的鈣化。而使用抗氧化劑可以改善血管鈣化。Zhang等[50]發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可以通過SIRT1和核因子NF-E2相關(guān)因子(nuclear factor-erythroid 2-related factor 2,Nrf2)調(diào)節(jié)活性氧生成來減輕血管鈣化程度。并且白藜蘆醇還可通過PKA/LKB1/AMPK通路改善線粒體功能和氧化應(yīng)激[51]。血管鈣化是一個復(fù)雜的、多因素、長時期的過程，多種機(jī)制可能通過線粒體途徑影響血管鈣化的發(fā)生發(fā)展。血管鈣化的防治一直都是臨床難點(diǎn)、重點(diǎn)，盡管近年來血管鈣化在機(jī)械治療如旋磨等技術(shù)上取得了長足的發(fā)展，但這種機(jī)械治療是基于晚期鈣化的一種被動治療[52]。而線粒體功能障礙和血管鈣化之間的關(guān)聯(lián)為我們防治血管鈣化提供了一個新思路，即線粒體靶向治療及抗氧化治療。

6 總結(jié)與展望

除成熟紅細(xì)胞外，幾乎所有人和動物細(xì)胞中都有線粒體，因此當(dāng)線粒體出現(xiàn)功能障礙時會對人體造成多層次多方面的影響，并且這往往是一個惡性循環(huán)的過程。在代謝性炎癥如肥胖、2型糖尿病和動脈粥樣硬化過程中，持續(xù)的營養(yǎng)過剩和代謝紊亂是誘發(fā)線粒體功能障礙的重要因素，進(jìn)一步地，線粒體功能障礙又加劇炎癥過程，這也是細(xì)胞走向凋亡，引發(fā)器官組織的長期功能障礙的誘因。目前已有大量研究從線粒體動力學(xué)、線粒體DNA、線粒體活性氧的產(chǎn)生及其抗氧化防御機(jī)制的角度出發(fā)，闡述其與代謝性炎癥的密切關(guān)系。尋找到多個可能的藥物作用靶點(diǎn)，開發(fā)藥物以應(yīng)對線粒體功能障礙，以望有效控制住代謝性炎癥的進(jìn)展，如白藜蘆醇，Mdivi-1,Dynasore，線粒體靶向抗氧化劑MitoQ等。線粒體靶向治療似乎是一個很有前景的治療領(lǐng)域，但是線粒體功能障礙與代謝性炎癥之間具體的調(diào)控機(jī)制過于復(fù)雜，并沒有得到詳細(xì)深入的闡述，甚至有些研究結(jié)果相互矛盾。因此，繼續(xù)尋找線粒體功能障礙的新機(jī)制有助于我們理解代謝性炎癥的發(fā)病機(jī)制，并推進(jìn)其治療進(jìn)展。