宋玉芝，甄嬋軍，白文文，李博，喬學(xué)英，周志國*

肺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為20%～40%［1-3］。EGFR基因突變陽性的患者在亞洲人群中占45%～65%［4-5］。既往研究顯示，肺腺癌尤其是EGFR基因突變陽性患者更容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移［6-8］。目前EGFR基因突變陽性肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療仍是熱點問題并存在爭議，多項研究報道該類患者治療后顱內(nèi)控制時間為12.5～22.6個月，生存時間為15.1～41.1個月［9-16］。目前已知顱外器官轉(zhuǎn)移或轉(zhuǎn)移器官數(shù)目、年齡、吸煙、性別、顱腦放療、美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）制定的體力狀況評分、卡氏（Karnofsky）評分、腦轉(zhuǎn)移數(shù)目、特殊診斷評估預(yù)后分級（diagnosis-specific graded prognostic assessment，DS-GPA）、肺癌專用診斷評估預(yù)后分級（lung-mol graded prognostic assessment，Lung-molGPA）等與該類患者的顱內(nèi)控制和生存時間相關(guān)［9，11，14，16-20］。經(jīng)腦轉(zhuǎn)移治療后部分患者仍會出現(xiàn)顱內(nèi)失敗，且部分患者較早就出現(xiàn)了顱內(nèi)失敗，顱內(nèi)失敗與哪些因素有關(guān)目前報道并不十分明確。本研究回顧性分析河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院收治的282例EGFR基因突變陽性肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，探討該類患者治療后發(fā)生顱內(nèi)失敗的相關(guān)影響因素，為提高患者的顱內(nèi)控制效果、延長生存時間提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2011年1月至2018年6月河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院收治的EGFR基因檢測突變陽性的肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理學(xué)檢查證實均為肺腺癌并且EGFR基因檢測突變陽性（19外顯子缺失突變或21外顯子點突變）；（2）腦轉(zhuǎn)移經(jīng)顱腦強化MRI或CT檢查確診；（3）患者生存期≥3個月；（4）臨床資料及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腦轉(zhuǎn)移發(fā)生前應(yīng)用EGFR-TKI靶向藥物；（2）存在天然耐藥基因突變；（3）合并其他惡性腫瘤病史。本研究經(jīng)河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查通過（2021KS004）。

1.2 治療方法 （1）肺癌原發(fā)灶治療包括手術(shù)、放療、化療、靶向藥物，化療采取含鉑類雙藥聯(lián)合化療方案，胸部放療包括肺原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)照射，放療劑量為50～60 Gy/25～30次。（2）腦轉(zhuǎn)移治療包括全腦放療聯(lián)合或不聯(lián)合靶向藥物治療以及單純靶向藥物治療，放療包括全腦照射（劑量30 Gy/10次或40 Gy/20次），或全腦放療聯(lián)合局部轉(zhuǎn)移灶加量照射（加量10～20 Gy/5～10次）。靶向藥物包括口服吉非替尼250 mg、1次/d，或厄羅替尼150 mg、1次/d，或鹽酸?？颂婺?25 mg、3次/d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床資料 收集并整理EGFR基因突變陽性肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，包括年齡、性別、吸煙狀況、卡氏評分、顱外控制情況、顱外轉(zhuǎn)移器官數(shù)目、腦轉(zhuǎn)移數(shù)目、腦轉(zhuǎn)移癥狀、腦轉(zhuǎn)移時間、腦轉(zhuǎn)移治療方案、肺原發(fā)灶治療情況及Lung-molGPA。

1.3.2 隨訪指標(biāo) 全腦放療結(jié)束4周或口服靶向藥物4周評價顱內(nèi)療效并開始進行隨訪，隨訪方式包括門診復(fù)查和電話隨訪，隨訪截止時間為末次隨訪日期2019-12-31。采用顱腦強化MRI或CT檢查進行療效評價。以治療后顱內(nèi)再進展或死亡為終點事件。腦轉(zhuǎn)移后生存時間（overall survival-brain metastases，OS-BM）指從腦轉(zhuǎn)移診斷時開始計算至末次隨訪或死亡的時間。顱內(nèi)無進展時間（intracranial progression-free survival，iPFS）指從腦轉(zhuǎn)移治療（放療或靶向藥物治療）開始計算至顱內(nèi)病灶出現(xiàn)未控、進展、復(fù)發(fā)或新發(fā)病灶的時間。顱內(nèi)控制時間指從腦轉(zhuǎn)移治療時開始計算至末次隨訪或治療后首次顱內(nèi)出現(xiàn)進展的時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存曲線比較采用Log-rank檢驗；截尾數(shù)據(jù)（刪失數(shù)據(jù)）包括末次隨訪時生存患者、中途失訪患者、死于其他原因患者。治療后顱內(nèi)失敗相關(guān)的影響因素分析及亞組分析采用多因素Logistic回歸模型。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料比較 共納入EGFR基因突變陽性肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者282例，末次隨訪日期為2019-12-31，隨訪時間為3.0～94.8個月，中位隨訪時間為28.4個月，末次隨訪時生存數(shù)據(jù)完整患者 70 例，隨訪中途失訪患者 13 例，其他原因或死因不詳 5 例。282例患者1年、2年、3年的生存率分別為75.3%、44.9%、28.5%，中 位 OS-BM 為 45個 月〔95%CI（37.9，52.1）〕；1年、2年、3年的顱內(nèi)無進展生存率分別為80.4%、56.9%、38.4%，中位iPFS為24個月〔95%CI（20.3，27.7）〕，見圖1。至末次隨訪日期時，51.1%（144/282）的患者未發(fā)生顱內(nèi)失敗（未發(fā)生顱內(nèi)失敗組），48.9%（138/282）的患者發(fā)生顱內(nèi)失敗（發(fā)生顱內(nèi)失敗組）。腦轉(zhuǎn)移治療后發(fā)生顱內(nèi)失敗組患者的腦轉(zhuǎn)移癥狀、腦轉(zhuǎn)移治療方式、Lung-molGPA與未發(fā)生顱內(nèi)失敗組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；發(fā)生顱內(nèi)失敗組患者的年齡、性別、吸煙情況、卡氏評分、顱外控制情況、顱外轉(zhuǎn)移器官數(shù)目、腦轉(zhuǎn)移數(shù)目、腦轉(zhuǎn)移時間、肺原發(fā)灶治療方式與未發(fā)生顱內(nèi)失敗組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 EGFR基因突變陽性肺腺癌腦轉(zhuǎn)移治療后發(fā)生顱內(nèi)失敗組與未發(fā)生顱內(nèi)失敗組的臨床資料比較〔n（%）〕Table 1 Baseline characteristics of developing intracranial failure or not in patients with lung adenocarcinoma harboring epidermal growth factor receptor mutation and brain metastases

圖1 EGFR基因突變陽性肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的腦轉(zhuǎn)移后生存曲線和顱內(nèi)無進展生存曲線Figure 1 Kaplan-Meier analysis of OS-BM and iPFS in patients with lung adenocarcinoma harboring epidermal growth factor receptor mutation and brain metastases

2.2 腦轉(zhuǎn)移治療后發(fā)生顱內(nèi)失敗影響因素的多因素Logistic回歸分析 以是否發(fā)生顱內(nèi)失?。ㄙx值：0=否，1=是）為因變量，以年齡、性別、吸煙、卡氏評分、顱外控制、顱外轉(zhuǎn)移器官數(shù)目、腦轉(zhuǎn)移數(shù)目、腦轉(zhuǎn)移癥狀、腦轉(zhuǎn)移時間、腦轉(zhuǎn)移治療方式、肺原發(fā)灶治療方式、Lung-molGPA為自變量，賦值見表2。經(jīng)多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，腦轉(zhuǎn)移治療方式是腦轉(zhuǎn)移治療后發(fā)生顱內(nèi)失敗的影響因素（P<0.05），見表3。

表2 EGFR基因突變陽性肺腺癌腦轉(zhuǎn)移治療后發(fā)生顱內(nèi)失敗的影響因素多因素Logistic回歸分析賦值表Table 2 Value assignment for associated variables of intracranial failure in multivariate Logistic regression analysis for patients with brain metastasis from lung adenocarcinoma harboring epidermal growth factor receptor mutation with treatment of brain metastases

表3 EGFR基因突變陽性肺腺癌腦轉(zhuǎn)移治療后發(fā)生顱內(nèi)失敗影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of factors possibly associated with intracranial failure in patients with brain metastasis from lung adenocarcinoma harboring epidermal growth factor receptor mutation with treatment of brain metastases

2.3 腦轉(zhuǎn)移患者不同治療方式的生存曲線分析 全腦放療聯(lián)合或不聯(lián)合靶向藥物治療患者1年、2年、3年顱內(nèi)無進展生存率分別為82.8%、65.7%、51.6%，中位顱內(nèi)控制時間為37.0個月〔95%CI（24.3，49.7）〕；單純靶向藥物治療患者1年、2年、3年顱內(nèi)無進展生存率分別為78.4%、49.4%、26.7%，中位顱內(nèi)控制時間為24.0個月〔95%CI（19.7，28.3）〕；全腦放療聯(lián)合或不聯(lián)合靶向藥物治療患者顱內(nèi)無進展生存率與單純靶向藥物治療患者比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=10.769，P=0.001），見圖2。

圖2 全腦放療聯(lián)合或不聯(lián)合靶向藥物治療與單純靶向藥物治療患者的顱內(nèi)無進展生存曲線Figure 2 Kaplan-Meier analysis of iPFS in patients with brain metastasis from lung adenocarcinoma harboring epidermal growth factor receptor mutation who received WBRT+/-TKIs compared with those received TKIs alone

2.4 顱內(nèi)失敗患者情況分析 顱內(nèi)失敗時間為1.3～81.5個月，中位顱內(nèi)失敗時間為10.0個月。6個月、1年、2年顱內(nèi)失敗發(fā)生率分別為31.2%（43/138）、58.7%（81/138）、87.0%（120/138）。138例顱內(nèi)失敗患者中復(fù)發(fā)和/或新發(fā)100例、腦膜進展34例、顱內(nèi)未控4例。2.5 腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)失敗不同時間的生存曲線分析以中位顱內(nèi)失敗時間10.0個月為界限，分為早失敗組（顱內(nèi)失敗時間≤10.0個月）71例和晚失敗組（顱內(nèi)失敗時間>10.0個月）67例。早失敗組患者1年、2年、3年生存率分別為48.1%、15.6%、5.9%，中位OS-BM為11.5個月〔95%CI（9.4，13.6）〕；晚失敗組患者1年、2年、3年生存率分別為98.5%、63.6%、42.1%，中 位 OS-BM 為 32.0個 月〔95%CI（26.5，37.5）〕；早失敗組生存率與晚失敗組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=51.888，P<0.001），見圖3。

圖3 治療后顱內(nèi)早失敗和晚失敗患者的腦轉(zhuǎn)移后生存曲線Figure 3 Kaplan-Meier analysis of OS-BM in patients with brain metastasis from lung adenocarcinoma harboring epidermal growth factor receptor mutation with early or late intracranial failure

2.6 腦轉(zhuǎn)移治療后發(fā)生顱內(nèi)早失敗影響因素的多因素Logistic回歸分析 以顱內(nèi)失敗不同時間（賦值：0=晚失敗，1=早失?。橐蜃兞?，以年齡、性別、吸煙、卡氏評分、顱外控制、顱外轉(zhuǎn)移器官數(shù)目、腦轉(zhuǎn)移數(shù)目、腦轉(zhuǎn)移癥狀、腦轉(zhuǎn)移時間、腦轉(zhuǎn)移治療方式、肺原發(fā)灶治療方式、Lung-molGPA為自變量，賦值情況與表2相同。經(jīng)多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，顱外轉(zhuǎn)移器官數(shù)目是腦轉(zhuǎn)移治療后顱內(nèi)早失敗的影響因素（P<0.05），見表4。

表4 EGFR基因突變陽性肺腺癌腦轉(zhuǎn)移治療后發(fā)生顱內(nèi)早失敗影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of factors potentially associated with early intracranial failure（the time to intracranial failure≤ 10 months）in patients with brain metastasis from lung adenocarcinoma harboring epidermal growth factor receptor mutation

2.7 腦轉(zhuǎn)移患者不同顱外轉(zhuǎn)移器官數(shù)目的生存曲線分析 顱外轉(zhuǎn)移器官數(shù)目≤3個患者1年、2年、3年顱內(nèi)無進展生存率分別為66.7%、33.3%、14.0%，中位顱內(nèi)控制時間為16.5個月〔95%CI（13.9，19.1）〕；顱外轉(zhuǎn)移器官數(shù)目≥4個患者1年、2年、3年顱內(nèi)無進展生存率分別為50.0%、16.7%、4.2%，中位顱內(nèi)控制時間為11.0個月〔95%CI（7.0，15.0）〕；顱外轉(zhuǎn)移器官數(shù)目≥4個患者顱內(nèi)無進展生存率與顱外轉(zhuǎn)移器官數(shù)目≤3個患者比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.993，P=0.025），見圖4。

圖4 顱外轉(zhuǎn)移器官數(shù)目≤3個和≥4個患者的顱內(nèi)無進展生存曲線Figure 4 Kaplan-Meier analysis of iPFS in patients with brain metastasis from lung adenocarcinoma harboring epidermal growth factor receptor mutation with ≥ 4 or ≤ 3 involved extracranial organs

3 討論

EGFR基因突變陽性肺腺癌患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移概率高［6-8］。發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可能更多，生存質(zhì)量可能更差，腦部作為轉(zhuǎn)移的高危器官，在靶向藥物時代給予合適的治療能夠獲得比較好的療效，因此這類患者的治療受到越來越多的關(guān)注，但是目前沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療模式。本研究入組的282例EGFR基因突變陽性肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者既往未曾應(yīng)用過靶向藥物治療，這些患者經(jīng)過腦轉(zhuǎn)移治療包括靶向藥物治療以及全腦放療聯(lián)合或不聯(lián)合靶向藥物治療，其3年生存率為28.5%，3年顱內(nèi)無進展生存率為38.4%，與既往研究結(jié)果相類似［9，11-13，16，18-23］。本研究結(jié)果顯示，30%的患者半年內(nèi)出現(xiàn)治療后顱內(nèi)失敗，近60%的患者1年內(nèi)出現(xiàn)顱內(nèi)失敗，近90%的患者2年內(nèi)出現(xiàn)顱內(nèi)失敗。哪些臨床或病理因素與治療后顱內(nèi)失敗相關(guān)？本研究經(jīng)多因素Logistic回歸分析顯示，腦轉(zhuǎn)移治療方式是腦轉(zhuǎn)移治療后發(fā)生顱內(nèi)失敗的影響因素，單純靶向藥物治療的腦轉(zhuǎn)移患者發(fā)生顱內(nèi)失敗風(fēng)險是全腦放療聯(lián)合或不聯(lián)合靶向藥物治療患者的2倍。全腦放療聯(lián)合或不聯(lián)合靶向藥物治療患者3年顱內(nèi)無進展生存率為51.6%，中位顱內(nèi)控制時間37個月，單純靶向藥物治療患者3年顱內(nèi)無進展生存率為26.7%，中位顱內(nèi)控制時間24個月，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.001）。本研究結(jié)果提示，全腦放療聯(lián)合或不聯(lián)合靶向藥物治療較單純靶向藥物治療可以延緩腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)失敗時間，并降低約50%的顱內(nèi)失敗風(fēng)險。

全腦放療作為腦轉(zhuǎn)移的局部治療方式，對于EGFR基因突變陽性肺腺癌患者是否還有必要？既往研究顯示，靶向藥物治療聯(lián)合全腦放療較單純靶向藥物治療患者的顱內(nèi)控制率高［21］。多個研究報道，全腦放療仍是治療腦轉(zhuǎn)移灶的重要局部治療手段。CHEN等［9］報道加入全腦放療是顱內(nèi)局部控制的獨立預(yù)后因素（P=0.004）。HE等［11］報道全腦放療加靶向藥物治療EGFR突變非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)進展發(fā)生率為76.8%，單獨靶向藥物治療顱內(nèi)進展發(fā)生率為89.6%，兩種治療方式的中位顱內(nèi)控制時間為17.7個月和11.0個月（P=0.015），多因素Logistic回歸分析顯示全腦放療聯(lián)合靶向藥物治療是顱內(nèi)控制的獨立預(yù)后因素（P=0.004）。YU等［14］報道顱內(nèi)接受局部治療（全腦放療、立體定向放射外科治療、外科手術(shù)）是生存的獨立預(yù)后因素（P=0.005）。CHEN等［19］對141例EGFR基因突變陽性肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的研究結(jié)果顯示，有無全腦放療是影響腦轉(zhuǎn)移后生存的獨立預(yù)后因素（P<0.001）。ZHU等［22］報道顯示，顱內(nèi)放療是影響顱內(nèi)控制（P=0.017）和總生存時間（P=0.015）的獨立預(yù)后因素。蘇鵬程等［23］對43例EGFR基因突變陽性非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者研究發(fā)現(xiàn)，全腦放療加靶向藥物治療是影響顱內(nèi)控制的獨立預(yù)后因素之一。本研究結(jié)果提示，EGFR基因突變陽性肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者給予全腦放療聯(lián)合或不聯(lián)合靶向藥物治療方式有利于延長患者顱內(nèi)控制時間甚至可能延長生存時間，且采用全腦放療的方式仍具有價值。

本研究還對138例腦轉(zhuǎn)移治療后發(fā)生顱內(nèi)失敗的患者進行亞組分析，以中位顱內(nèi)失敗時間10.0個月為界限分為早失敗組和晚失敗組，發(fā)生顱內(nèi)失敗時間早晚不同的患者生存率有明顯差異，多因素Logistic回歸分析顯示顱外轉(zhuǎn)移器官數(shù)目與顱內(nèi)早失敗相關(guān)，顱外轉(zhuǎn)移器官數(shù)目越多，發(fā)生顱內(nèi)失敗越早，顱外轉(zhuǎn)移器官數(shù)目≥4個的患者3年顱內(nèi)無進展生存率為4.2%，低于≤3個患者的14.0%（P=0.025）。其他因素未得出陽性結(jié)果。顱外轉(zhuǎn)移器官數(shù)目越多，患者腫瘤負(fù)荷越大，常提示病情進展快，預(yù)后差。多項研究顯示，顱外轉(zhuǎn)移器官或顱外轉(zhuǎn)移器官數(shù)目是影響局部控制和生存時間的獨立預(yù)后因素［14，16，21，24］。YU 等［14］對真實世界中 261 例EGFR基因突變陽性肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后情況研究發(fā)現(xiàn)，有無顱外器官轉(zhuǎn)移（P=0.001）是總生存時間的獨立預(yù)后因素。SAIDA等［16］研究顯示，顱外轉(zhuǎn)移是生存時間的獨立預(yù)后因素（P=0.004 4）。ZHU等［22］的一項包含133例患者的單中心研究結(jié)果顯示，顱外轉(zhuǎn)移是影響顱內(nèi)局部控制和總生存的預(yù)后因素。MAGNUSON等［24］2017年在JCO上發(fā)表的一項多中心回顧性研究，分析351例EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存預(yù)后，發(fā)現(xiàn)顱外器官轉(zhuǎn)移是顱內(nèi)局部控制（P=0.009）和總生存時間（P<0.001）的獨立預(yù)后因素。結(jié)合本研究結(jié)果，提示顱外轉(zhuǎn)移器官數(shù)目對患者生存時間具有重要意義，也進一步提示，在靶向藥物治療有效的前提下聯(lián)合局部治療方式來控制可見腫瘤病灶可能效果更優(yōu)。

綜上所述，EGFR基因突變陽性肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者經(jīng)過腦轉(zhuǎn)移治療后部分會發(fā)生顱內(nèi)失敗，顱內(nèi)失敗影響因素為腦轉(zhuǎn)移治療方式，全腦放療聯(lián)合或不聯(lián)合靶向藥物治療較單純靶向藥物治療可以延緩顱內(nèi)失敗時間，降低約50%的顱內(nèi)失敗風(fēng)險。亞組分析顯示，顱外轉(zhuǎn)移器官數(shù)目與腦轉(zhuǎn)移治療后顱內(nèi)較早發(fā)生失敗相關(guān)，顱外轉(zhuǎn)移器官數(shù)目≥4個的患者發(fā)生顱內(nèi)失敗會更早。本研究為回顧性研究，治療方面可能存在選擇偏移，隨訪時間短，需要大樣本前瞻性研究進一步分析。下一步課題組擬進行立體定向外科放射治療聯(lián)合靶向藥物治療，全腦放療聯(lián)合免疫治療以及腦轉(zhuǎn)移患者腦脊液基因測序等方面的研究。

作者貢獻(xiàn)：周志國進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，論文的修訂，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；喬學(xué)英進行研究的實施與可行性分析，英文的修訂；宋玉芝、甄嬋軍、白文文進行數(shù)據(jù)收集；宋玉芝進行數(shù)據(jù)整理，統(tǒng)計學(xué)處理，撰寫論文；宋玉芝、周志國進行結(jié)果的分析與解釋；李博、周志國負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。