呂 秋，李 偉，應(yīng)長江

1.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬淮海醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇徐州 221002;2.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇徐州 221000

痛風(fēng)為一種嘌呤代謝紊亂性疾病，多為尿酸排泄障礙引起，發(fā)病率為1%～3%，男女患者比例為15∶1[1]。隨著飲食和生活方式的改變，痛風(fēng)患者有年輕化的趨勢[2]。早期積極干預(yù)及降低尿酸水平能夠延緩疾病進(jìn)展或阻止臟器損害。核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域(NOD)樣受體蛋白3(NLRP3)為NOD樣受體家族成員，能夠識別多種病原微生物，在炎性聯(lián)級反應(yīng)、固有免疫等過程中有重要作用[3]。載脂蛋白A1(ApoA1)是高密度脂蛋白(HDL)的結(jié)構(gòu)蛋白，有著逆向轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇、抗炎、抗氧化、抗動脈粥樣硬化的作用[4]。內(nèi)皮素1(ET-1)和細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)為臨床常見的血管內(nèi)皮損傷生物標(biāo)志物，與心血管內(nèi)皮損傷關(guān)系密切[5]。既往報(bào)道顯示，ET-1、ICAM-1、ApoA1、NALP3均與痛風(fēng)有關(guān)，但目前國內(nèi)關(guān)于其聯(lián)合應(yīng)用于青年痛風(fēng)診斷的報(bào)道較少[6-8]。本研究分析了血管內(nèi)皮損傷生物標(biāo)志物ET-1、ICAM-1聯(lián)合ApoA1、NALP3診斷青年痛風(fēng)的價(jià)值，旨在為臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年8月至2020年8月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬淮海醫(yī)院收治的123例青年痛風(fēng)患者作為病例組，病程(7.85±2.13)年,其中慢性痛風(fēng)69例、急性痛風(fēng)54例；另外，選取同期在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬淮海醫(yī)院體檢的健康者60例作為對照組。兩組一般資料[包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)等]比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)痛風(fēng)的診斷參照《中國高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南(2019)》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；(2)青年人群(年齡16～44歲)；(3)依從性好，可配合完成隨訪；(4)自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)繼發(fā)性痛風(fēng)；(2)合并代謝性疾病、自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病、傳染性疾病、感染性疾病、惡性腫瘤、高血壓、冠心?。?3)妊娠期或哺乳期婦女；(4)臨床資料不齊全；(5)心、肝、肺、腦等重要臟器功能異常。本研究取得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2方法 詢問并記錄受試者的吸煙史、飲酒史、高嘌呤飲食情況。于入院次日清晨采集肘靜脈血5 mL，采用Optima MAX-XP臺式超速離心機(jī)(貝克曼庫爾特商貿(mào)有限公司)，以3 000 r/min離心15 min，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清ET-1、ICAM-1、NALP3水平，儀器為ELx808LBS酶標(biāo)儀(北京澤平科技有限責(zé)任公司)，檢測試劑為原廠配套試劑；采用透射免疫濁度法檢測血清ApoA1水平，儀器為PUZS-300全自動生化分析儀(上海帝博思生物科技有限公司)，檢測試劑為原廠配套試劑。

2 結(jié) 果

2.1兩組一般資料及4項(xiàng)檢測指標(biāo)的比較 兩組間吸煙史比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；病例組有飲酒史、高嘌呤飲食比例顯著高于對照組(P<0.05)；病例組血清ET-1、ICAM-1、NALP3水平顯著高于對照組(P<0.05)，病例組血清ApoA1水平顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組間一般資料及4項(xiàng)檢測指標(biāo)的比較

2.2急、慢性痛風(fēng)患者血清ET-1、ICAM-1、ApoA1、NALP3水平的比較 急性痛風(fēng)患者血清ET-1、ICAM-1、NALP3水平顯著高于慢性痛風(fēng)患者(P<0.05)；急性痛風(fēng)患者血清ApoA1顯著低于慢性痛風(fēng)患者(P<0.05)，見表2。

表2 急、慢性痛風(fēng)患者血清ET-1、ICAM-1、ApoA1、NALP3水平的比較

2.3青年痛風(fēng)的危險(xiǎn)因素分析 性別、年齡、BMI和吸煙史都不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；飲酒史(OR=3.384,95%CI：1.797～7.143)、高嘌呤飲食(OR=4.011,95%CI：1.439～10.058)、血清ET-1高水平(OR=2.996,95%CI：1.622～6.602)、血清ICAM-1高水平(OR=2.626,95%CI：1.865～7.127)、血清NALP3高水平(OR=2.342,95%CI：1.741～5.806)、血清ApoA1低水平(OR=2.757,95%CI：1.630～6.984)是青年痛風(fēng)的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表3。

表3 青年痛風(fēng)的危險(xiǎn)因素分析

2.4血清ET-1、ICAM-1、ApoA1、NALP3水平與青年痛風(fēng)的相關(guān)性 根據(jù)Spearman相關(guān)性分析，將不同類型的青年痛風(fēng)分別賦值：慢性痛風(fēng)=1；急性痛風(fēng)=2。血清ET-1、ICAM-1、NALP3水平與急性痛風(fēng)相關(guān)(r=0.813、0.657、0.663，P<0.05)；血清ApoA1水平與慢性痛風(fēng)相關(guān)(r=-0.356，P<0.05)。

2.5血清ET-1、ICAM-1、ApoA1、NALP3對青年痛風(fēng)的診斷價(jià)值 4個指標(biāo)對青年痛風(fēng)的診斷均有一定的準(zhǔn)確度，4項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測的AUC>0.5，準(zhǔn)確度比單個指標(biāo)更高。ET-1、ICAM-1、ApoA1、NALP3單獨(dú)檢測的AUC比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；4項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測的AUC高于4項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)檢測，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4、圖1。

表4 血清ET-1、ICAM-1、ApoA1、NALP3對青年痛風(fēng)的診斷價(jià)值

圖1 血清ET-1、ICAM-1、ApoA1、NALP3診斷青年痛風(fēng)的ROC曲線

3 討 論

痛風(fēng)的病理基礎(chǔ)為高尿酸血癥，而高尿酸血癥是心血管疾病的危險(xiǎn)因素[9]。痛風(fēng)的主要誘發(fā)因素是飲酒及高嘌呤飲食。目前青年人群的生活、飲食方式發(fā)生了顯著改變，高尿酸血癥和痛風(fēng)的發(fā)病年齡在逐漸年輕化。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥在男/女童中的發(fā)病率分別為8.8%、0.6%[10]。研究顯示，北京某高校新生中男生與女生的高尿酸血癥的患病率分別為34.47%和11.64%[11]。有研究監(jiān)測了5 896例17～95歲普通人群的尿酸水平，發(fā)現(xiàn)25歲及以下男性的平均尿酸水平相對較高[12]?？梢娡达L(fēng)不只是中老年人群的常見病，青年人群也受到了該疾病的影響。痛風(fēng)若不及時診治，可導(dǎo)致痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、腎臟疾病及心血管系統(tǒng)疾病，危害患者健康。因此，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預(yù)對于改善青年痛風(fēng)患者臨床癥狀、控制疾病發(fā)展、減少或預(yù)防并發(fā)癥意義重大。

ApoA1是載脂蛋白A家族中的重要成員之一，主要在肝臟和小腸中合成，可參與脂蛋白代謝，還可影響脂代謝相關(guān)酶活性、炎性細(xì)胞之間的相互作用，降低炎性反應(yīng)程度。ApoA1水平與高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平呈正相關(guān)。ApoA1低水平是心肌梗死的危險(xiǎn)因素，而ApoA1高水平可能具有保護(hù)效應(yīng)[13]。ApoA1在高尿酸血癥患者血漿中呈低水平，其水平檢測可為后期治療提供參考[14]。本研究顯示病例組血清ApoA1水平顯著低于對照組，這與既往報(bào)道相符[15]，提示ApoA1可能參與了青年痛風(fēng)的發(fā)病過程；血清ApoA1低水平可提示青年痛風(fēng)高風(fēng)險(xiǎn)，其原因可能為高尿酸水平引起血脂水平紊亂，導(dǎo)致血清ApoA1水平異常降低。NLRP3是炎性小體的組成部分，主要表達(dá)于單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞等細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，可調(diào)控促炎性細(xì)胞因子分泌，調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)和免疫細(xì)胞功能[16]。當(dāng)炎性反應(yīng)發(fā)生時NLRP3大量釋放，其下游的促炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素1β(IL-1β)水平會顯著升高。NALP3與痛風(fēng)的炎性反應(yīng)密切相關(guān)[17]，IL-1β受體拮抗劑可以改善慢性痛風(fēng)患者的臨床癥狀，預(yù)防降尿酸水平治療過程中的痛風(fēng)急性發(fā)作。本研究提示NALP3在青年痛風(fēng)患者血清中呈高水平，NALP3高水平是青年痛風(fēng)的危險(xiǎn)因素，這與以往的研究一致[18]。分析其原因，單鈉尿酸鹽晶體作為一個“危險(xiǎn)信號”被細(xì)胞內(nèi)模式識別受體識別，導(dǎo)致NALP3炎性小體形成，促使IL-1β前體迅速轉(zhuǎn)化為成熟的IL-1β，從而誘導(dǎo)青年痛風(fēng)發(fā)生。

ET-1是一種強(qiáng)烈的縮血管肽，由血管內(nèi)皮細(xì)胞(VEC)分泌，可促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)合成及細(xì)胞增殖，參與缺血、缺氧等情況下VEC損傷過程。ICAM-1是介導(dǎo)人白細(xì)胞(WBC)與內(nèi)皮細(xì)胞黏附的重要分子，能夠穩(wěn)定細(xì)胞之間的相互作用，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的活化和遷移，促進(jìn)炎癥受損部位的組織粘連。ICAM-1在靜息的VEC中呈低水平表達(dá)，而在受損的VEC中呈高水平表達(dá)，是血管內(nèi)皮損傷的重要標(biāo)志物，與VEC損傷關(guān)系密切。本研究顯示，病例組血清ET-1、ICAM-1水平顯著高于對照組，這與郭敏等[19]的研究結(jié)果一致，提示ET-1、ICAM-1與青年痛風(fēng)的發(fā)生有關(guān)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，血清ET-1、ICAM-1水平與青年痛風(fēng)呈正相關(guān)，且血清ET-1、ICAM-1水平越高青年痛風(fēng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越大。有研究報(bào)道，高尿酸血癥是VEC受損的危險(xiǎn)因素，當(dāng)高尿酸血癥發(fā)生時，機(jī)體局部氧化應(yīng)激的發(fā)生可導(dǎo)致ET-1、ICAM-1水平升高，造成局部血管內(nèi)皮的炎性損傷，引起NALP3水平上升，同時高尿酸水平引起血脂水平紊亂造成血清ApoA1水平下降[20]，這可能解釋了血清ET-1、ICAM-1、ApoA1、NALP3在青年痛風(fēng)患者中水平異常的原因。進(jìn)一步分析得出，血清ET-1、ICAM-1、ApoA1、NALP3聯(lián)合用于青年痛風(fēng)診斷的AUC為0.978，靈敏度為92.70%，特異度為95.00%，準(zhǔn)確度為91.69%，提示血清ET-1、ICAM-1、ApoA1、NALP3聯(lián)合用于青年痛風(fēng)診斷具有較高的價(jià)值，若患者血清ET-1>77.82 pg/mL、血清ICAM-1>534.44 μg/L、血清ApoA1<0.87 mmol/L、血清NALP3>6.44 ng/mL，則提示青年痛風(fēng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較大。此外，與痛風(fēng)發(fā)生、發(fā)展有關(guān)的指標(biāo)還有清蛋白、糖類抗原(CA)724、IL-1β、IL-6、IL-8等[21-23]，這些指標(biāo)參與青年痛風(fēng)的具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，血管內(nèi)皮損傷生物標(biāo)志物ET-1、ICAM-1聯(lián)合ApoA1、NALP3診斷青年痛風(fēng)的價(jià)值較高。