胡冬霞 姚 瑤 葛衛(wèi)紅 于 鋒

1.中國(guó)藥科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院，江蘇南京 210009；2.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇南京210008

硫酸羥氯喹（hydroxychloroquine sulfate，HCQ） 是一種弱堿性的4-氨基喹啉化合物[1]，于1944年首次合成[2]，1955年經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于臨床[3]，最初作為抗瘧疾藥物使用，隨著科學(xué)研究的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)HCQ還具有抑制免疫的作用[4]，主要與干擾溶酶體活性、抑制抗原表達(dá)、減少Toll樣受體信號(hào)傳導(dǎo)、減少細(xì)胞因子產(chǎn)生以及降低自然殺傷細(xì)胞活性有關(guān)[3，5]。目前廣泛應(yīng)用于自身免疫病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。HCQ與其同類藥物氯喹相比，毒性更低[6]，但不良反應(yīng)也不容忽視，常見輕微不良反應(yīng)主要涉及胃腸道、皮膚及皮下組織，嚴(yán)重不良反應(yīng)主要涉及眼及心臟[4，6-7]。本研究通過檢索HCQ不良反應(yīng)相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)不良反應(yīng)發(fā)生特點(diǎn)，為提高HCQ用藥安全性提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以關(guān)鍵詞“硫酸羥氯喹”“不良反應(yīng)”“hydroxychloroquine”“adverse reaction”和“case report”檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬方、Pubmed和Embase數(shù)據(jù)庫，收集報(bào)道HCQ致不良反應(yīng)的一次文獻(xiàn)，檢索時(shí)間自建庫起至2020年3月18日。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者相關(guān)信息完整（性別、年齡、原發(fā)疾病、HCQ累積劑量、用藥療程、不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、累及系統(tǒng)-器官及轉(zhuǎn)歸）；②HCQ與不良反應(yīng)因果關(guān)系明確；③不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間明確；④患者轉(zhuǎn)歸明確；⑤中英文文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)文獻(xiàn)；②因藥物過量所致不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)HCQ致不良反應(yīng)文獻(xiàn)中文獻(xiàn)歸屬地、患者的性別、年齡、原發(fā)疾病、HCQ累積劑量、用藥療程、不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、累及系統(tǒng)-器官及轉(zhuǎn)歸等信息，其中不良反應(yīng)采用《ICH國(guó)際醫(yī)學(xué)用語詞典》23.1版中的系統(tǒng)-器官分類術(shù)語進(jìn)行分類[8]。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q1，Q3）]表示。

2 結(jié)果

通過檢索得到文獻(xiàn)374篇，根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后可用文獻(xiàn)為119篇（中文6篇，英文113篇），涉及不良反應(yīng)126例，對(duì)文獻(xiàn)歸屬地統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)共涉及24個(gè)國(guó)家，其中例數(shù)較多的國(guó)家為美國(guó)（39例）、中國(guó)（12例）、英國(guó)（11例）、意大利（10例）。

2.1 人口學(xué)特點(diǎn)

126例患者中，男16例，女110例，女性所占比例超過男性。年齡7～92歲，平均（50.9±17.3）歲，47例（37.30%）患 者 集 中 在40～59歲，39例（30.95%）患者集中在60～79歲，30例（23.81%）患者集中在20～39歲，＜20歲和＞80歲的患者各有5例，由此可見，年齡段為40～59歲患者所占比例最大。

2.2 原發(fā)疾病分布

126例患者中，所患疾病以自身免疫性疾病（120例，95.24%）居多，有紅斑狼瘡52例（39.39%），類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎33例（25.00%），干燥綜合征13例（9.85%）,22例其他自身免疫病。

2.3 不良反應(yīng)分類

將126例患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)按照累及系統(tǒng)-器官分類，其中皮膚及皮下組織毒性（42例）、眼毒性（29例）、心臟毒性（18例）較為常見。見表1。

表1 HCQ不良反應(yīng)分類

2.4 不良反應(yīng)與療程的關(guān)系

126例患者的平均療程為2（0.0625，8）年，最短療程為8 h，最長(zhǎng)療程為31年。在＜1個(gè)月出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者最多（36例），其中皮膚及皮下組織毒性患者最多（25例）；5年以上的不良反應(yīng)中眼（19例）、心臟（12例）、血液及淋巴系統(tǒng)毒性（4例）居多。見表2。

表2 HCQ不良反應(yīng)與療程

2.5 不良反應(yīng)與累積劑量的關(guān)系

126例患者服用HCQ平均累積劑量為146（5.6，1022）g，最低0.2 g，最高3650 g。按劑量從低到高分組后發(fā)現(xiàn)，累積劑量＜500 g的不良反應(yīng)最多（81例），其中皮膚及皮下組織毒性最多（41例），見表3。

表3 HCQ不良反應(yīng)與累積劑量

2.6 不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸

126例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)后均接受相應(yīng)治療，其中皮膚及皮下組織、心臟、肌肉骨骼和結(jié)締組織、肝膽系統(tǒng)、感染及侵染毒性致11例患者死亡；19例眼毒性、5例皮膚及皮下組織毒性、4例心臟毒性、4例血液及淋巴系統(tǒng)毒性、2例耳及迷路毒性、1例腎臟及泌尿系統(tǒng)毒性患者均未好轉(zhuǎn)；其余80例患者經(jīng)治療后均好轉(zhuǎn)。

3 討論

3.1 HCQ的皮膚及皮下組織毒性

126例患者中HCQ致皮膚及皮下組織毒性最為常見，常見于短期治療、累積劑量較低的患者，其中色素沉著、瘙癢癥、皮疹、紅皮病、銀屑病等不良反應(yīng)較輕，停藥后可逐漸自愈；而AGEP、史蒂文斯-約翰遜綜合征、中毒性表皮壞死癥等不良反應(yīng)較重，停藥的同時(shí)往往需用糖皮質(zhì)激素類藥物治療，大多數(shù)不良反應(yīng)經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)，只有1例中毒性表皮壞死癥患者治療無效后死亡。有學(xué)者建議，如不良反應(yīng)穩(wěn)定，權(quán)衡利弊后可不必停藥。

皮膚及皮下組織毒性發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，本研究以AGEP與色素沉著為例介紹其發(fā)生機(jī)制及特點(diǎn)：AGEP是一種罕見皮疹，其特點(diǎn)是急性、廣泛，大約90%的病例是藥物過敏所致，其發(fā)病機(jī)制可能與HCQ促進(jìn)T細(xì)胞釋放大量IL-8細(xì)胞，從而吸引和激活多態(tài)核中性粒細(xì)胞有關(guān)[9]；HCQ引起的色素沉著通常在治療幾個(gè)月或幾年后開始，與治療持續(xù)時(shí)間或累積劑量沒有顯著相關(guān)性[10]，其機(jī)制可能與含鐵血黃素與黑色素在皮膚表面沉積，同時(shí)大量含鐵血黃素導(dǎo)致黑色素細(xì)胞激活有關(guān)[11]。研究指出對(duì)于已出現(xiàn)色素沉著的患者，應(yīng)建議其進(jìn)行眼部檢查，及早發(fā)現(xiàn)病變[12]。

3.2 HCQ的眼毒性

眼部是HCQ第二大不良反應(yīng)累及器官，本研究中有29例患者發(fā)生眼毒性，表現(xiàn)為視網(wǎng)膜病變，發(fā)生時(shí)間多在1年以上。眼毒性并不致命，但多不可逆（19例未好轉(zhuǎn)）。美國(guó)眼科學(xué)會(huì)表明視網(wǎng)膜病變目前尚無治療方法，建議在發(fā)現(xiàn)異常時(shí)立即停藥，以減少視力損失。值得注意的是，HCQ從體內(nèi)清除非常緩慢，甚至在停藥后，視覺功能仍然可能繼續(xù)惡化[13]。眼損害是限制HCQ臨床使用的重要原因，機(jī)制可能與該藥物對(duì)黑色素有極高的親和性，容易沉積在富含黑色素的組織中（如視網(wǎng)膜、虹膜睫狀體等）[14]，并增加細(xì)胞溶酶體pH值，阻斷自噬體與溶酶體結(jié)合，導(dǎo)致光感受器降解有關(guān)[15]。

HCQ眼毒性的危險(xiǎn)因素包括：肥胖、高齡（＞60歲）、高日劑量（＞5 mg/kg實(shí)際體重）、高累積劑量（600～1000 g）、長(zhǎng)期用藥（10～25年）、肝腎功能不全、合用他莫昔芬（＞6個(gè)月）、已有視網(wǎng)膜疾病、某些遺傳多態(tài)性，其中高劑量和長(zhǎng)期使用（＞5年）是HCQ引起視網(wǎng)膜病變的最重要預(yù)測(cè)因子[3，16-17]。本研究中眼毒性發(fā)生時(shí)間多在1年以上，累積劑量＞1000 g的例數(shù)較多（17例），說明眼毒性與累積劑量、療程有一定相關(guān)性，與既往研究結(jié)果基本一致[14]。美國(guó)眼科學(xué)會(huì)建議，對(duì)于服用推薦劑量且沒有其他主要危險(xiǎn)因素的患者，應(yīng)進(jìn)行基線眼底檢查以排除先前存在的黃斑病變，并在5年后每年篩查視網(wǎng)膜病變[16]。

3.3 HCQ的心臟毒性

無論短期或長(zhǎng)期使用HCQ均有可能出現(xiàn)心臟毒性，短期毒性主要表現(xiàn)為傳導(dǎo)異常，包括QT間期延長(zhǎng)、QRS波增寬、房室傳導(dǎo)阻滯，可能與HCQ阻滯鈉、鉀、鈣離子通道有關(guān)[18]；長(zhǎng)期毒性主要表現(xiàn)為以向心性肥大、限制性及傳導(dǎo)異常為特征的心肌病，其機(jī)制可能為：HCQ通過升高溶酶體pH值、抑制磷脂酶及降低溶酶體水解酶活性來減少囊泡融合和胞吐，從而引起溶酶體貯積癥；溶酶體貯積癥進(jìn)一步引起代謝產(chǎn)物（如糖原和磷脂）的積累，導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)空泡化和肌纖維去組織化，從而促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大和心肌纖維化的發(fā)展[19]。

與嚴(yán)重QT間期延長(zhǎng)相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括高齡、機(jī)械通氣、合并某些疾?。ǜ哐獕?、腎功能不全、冠心病、腦血管疾?。?、基線QT間期延長(zhǎng)及合用使QT間期延長(zhǎng)藥物；而心肌病的主要危險(xiǎn)因素為高累積劑量[20]。本研究中心臟毒性發(fā)生時(shí)間最短為5 d，最長(zhǎng)為31年，急性毒性多在2年以內(nèi)發(fā)生，長(zhǎng)期毒性多在2年以上發(fā)生，大多數(shù)心臟毒性可逆，但死亡例數(shù)較多（4例），因此無論使用時(shí)間長(zhǎng)短，均建議定期監(jiān)測(cè)患者心率，進(jìn)行心電圖、超聲心動(dòng)圖、核磁共振檢查[16]，以便及早識(shí)別毒性、即時(shí)停藥，盡可能逆轉(zhuǎn)心臟毒性。

3.4 其他毒性

其他毒性雖然報(bào)道例數(shù)較少，但也不能忽視。其中肌肉骨骼和結(jié)締組織、肝膽系統(tǒng)、腎臟及泌尿系統(tǒng)毒性等發(fā)生時(shí)間多在5年內(nèi)，而血液及淋巴系統(tǒng)毒性多在5年以上；肌肉骨骼和結(jié)締組織與肝膽系統(tǒng)毒性大多可逆，但也可致命。治療時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)肌力、三系細(xì)胞、肝功能等，必要時(shí)監(jiān)測(cè)肌酸激酶、乳酸脫氫酶、醛縮酶及CT，如發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)即時(shí)停藥[21]。

綜上所述，無論男女，任何年齡的患者使用HCQ均有可能發(fā)生不良反應(yīng)。不良反應(yīng)中，皮膚及皮下組織毒性例數(shù)最多，常見于短期使用、累積劑量較低的患者，但死亡率低，停藥后多可好轉(zhuǎn)。隨著療程的延長(zhǎng)、累積劑量的增加，眼、心臟、肌肉骨骼和結(jié)締組織毒性等逐漸出現(xiàn)，其中心臟、肌肉骨骼和結(jié)締組織毒性病死率高，眼毒性不可逆轉(zhuǎn)，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)心電圖、肌力、眼底、視力。建議使用HCQ時(shí)，應(yīng)先注意排除有既往病史的患者，并監(jiān)測(cè)皮膚及皮下組織、心臟系統(tǒng)及眼毒性，以提高用藥安全性。