周佳奇 梁棟 周琪 張慧 張清潭

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿病患者的嚴重并發(fā)癥之一，也是導致終末期腎臟病的主要病因之一。DN的早期臨床癥狀是尿白蛋白排泄增加，稱為微量白蛋白尿，被認為是DN的預測因子。然而，微量白蛋白尿檢測作為腎損害的診斷方法有其局限性，首先，25%～55%的2型糖尿病合并慢性腎功能不全患者尿白蛋白正常；其次，45%～55%的患有慢性腎臟疾病的2型糖尿病患者尿白蛋白正常，這表明微量白蛋白尿并不是腎臟疾病進展的一個強有力和恒定的預測因子[1]。血清生長分化因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15）是一種應激反應細胞因子，屬于轉(zhuǎn)化生長因子β超家族。在各種組織包括心臟和腎臟組織中GDF-15水平隨組織損傷程度加重而增加[2]。有研究表明較高水平的GDF-15可作為獨立預測DN患者全因死亡率和心血管疾病發(fā)生率的指標[3]。但目前沒有大量證據(jù)表明GDF-15水平與DN嚴重程度的關(guān)系。因此本研究采用Meta分析方法對GDF-15水平與DN不同分期的關(guān)系，以期指導臨床治療及預后判斷。

1 對象和方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 計算機檢索 CNKI、Pubmed、Cochrane Liabrary、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫，自建庫以來至2020年7月公開發(fā)表的有關(guān)GDF-15與DN相關(guān)性的文獻。中文檢索詞為“糖尿病腎病”“生長因子-15”；英文檢索詞為“diabetic kidney disease”“diabetic nephropathy”“GDF-15”。對入選文獻進行手工檢索。

1.2 數(shù)據(jù)采集

1.2.1 納入和排除標準 納入標準：（1）公開發(fā)表的GDF-15與DN相關(guān)的病例對照研究，文獻提供樣本量、血清GDF-15水平；（2）研究對象為確診的2型糖尿病患者；（3）DN分期根據(jù)Mogensen分期進行劃分，同時根據(jù)尿白蛋白/肌酐比率（UACR）分為正常白蛋白尿組（UACR＜30 μg/mg）、微量白蛋白尿組（30 μg/mg＜UACR＜300 μg/mg）和大量白蛋白尿組（UACR≥300 μg/mg），剔除單獨研究其中兩組的文章；（4）對于同一作者及科室的多篇文獻，只選取樣本量最大的文獻；（5）均采用ELISA法測定GDF-15水平。排除標準：綜述、研究數(shù)據(jù)不全及分組不符合納入標準的文獻、重復發(fā)表文獻、研究對象為動物實驗或1型糖尿病患者研究。

圖1 文獻篩選流程圖

1.3 統(tǒng)計學處理 采用Review manager 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。對納入文獻進行異質(zhì)性檢驗，根據(jù)異質(zhì)性結(jié)果選取固定效應模型或隨機效應模型求效應合并量。若P＞0.1且I2＜50%，采用固定效應模型；若P＜0.1或I2≥50%，采用隨機效應模型。連續(xù)性變量采用SMD，效應量以95%CI表示，P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。采用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚，若難以判斷時采用Stata 12.0軟件中的Egger′s檢驗方法進一步明確。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻基本情況 通過對文獻進行檢索，共收集文獻63篇，后對標題及摘要進行閱讀，篩選得到15篇文獻，最后進行全文閱讀，根據(jù)納入及排除標準，共納入研究文獻9篇[6-14]，包括1 652例研究對象，其中正常白蛋白尿組796例，微量白蛋白尿組466例，大量白蛋白尿組390例。見表1。

表1 納入文獻基本情況

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 微量白蛋白尿組與正常白蛋白尿組GDF-15水平比較 異質(zhì)性分析結(jié)果顯示I2＝91%，P＜0.05，表示各研究之間存在異質(zhì)性，應用隨機效應模型進行分析，微量白蛋白尿組GDF-15水平高于正常白蛋白尿組[SMD＝0.87，95%CI：0.42～1.33，P＜0.05]。見圖 2。

圖2 微量白蛋白尿組與正常白蛋白尿組GDF-15水平比較Meta分析森林圖（GDF-15為生長分化因子-15）

2.2.2 大量白蛋白尿組與微量白蛋白尿組GDF-15水平比較異質(zhì)性分析結(jié)果顯示I2＝98%，P＜0.05，表示各研究之間存在異質(zhì)性，應用隨機效應模型進行分析，大量白蛋白尿組GDF-15水平高于微量白蛋白尿組[SMD＝2.57，95%CI：1.01～4.13，P＜0.05]。見圖 3。

圖3 大量白蛋白尿組與微量白蛋白尿組GDF-15水平比較Meta分析森林圖（GDF-15為生長分化因子-15）

2.2.3 大量白蛋白尿組與正常白蛋白尿組GDF-15水平 比較異質(zhì)性分析結(jié)果顯示I2＝98%，P＜0.05，表示各研究之間存在異質(zhì)性，應用隨機效應模型進行分析，大量白蛋白尿組GDF-15水平高于正常白蛋白尿組[SMD＝3.49，95%CI：1.84～5.15，P＜0.05]。見圖 4。

圖4 大量白蛋白尿組與正常白蛋白尿組GDF-15水平比較Meta分析森林圖（GDF-15為生長分化因子-15）

2.3 發(fā)表偏倚及靈敏度

2.3.1 發(fā)表偏倚 由圖5、6、7可知各研究不對稱分布，可認為納入研究結(jié)果間不排除發(fā)表偏倚的存在。進一步采用Egger′s檢驗方法分別對各組進行檢驗，微量白蛋白尿組與正常白蛋白尿組比較可得95%CI：-12.93719～1.951265，P＞0.05提示不存在發(fā)表偏倚。大量白蛋白尿組與微量白蛋白尿組比較95%CI：4.463899～55.48176，P＜0.05，提示存在發(fā)表偏倚。大量白蛋白尿組與正常白蛋白尿組比較 95%CI：0.7948487～38.49315，P＜0.05，提示存在發(fā)表偏倚。

圖5 微量白蛋白尿組與正常白蛋白尿組比較

圖6 大量白蛋白尿組與微量白蛋白尿組比較

圖7 大量白蛋白尿組與正常白蛋白尿組比較

2.3.2 靈敏度分析 對納入研究進行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果顯示，研究間具有異質(zhì)性（I2＞50%）。3組中顯示單個研究所占權(quán)重相當，逐個排除嚴格研究對異質(zhì)性無明顯影響，合并效應量差異仍有統(tǒng)計學意義。

3 討論

GDF-15是轉(zhuǎn)化生長因子β家族的一種應激反應細胞因子，其基礎(chǔ)表達僅可在肝臟和胎盤組織中檢測到。據(jù)報道，在2型糖尿病患者發(fā)病之前，GDF-15水平即可出現(xiàn)升高，提示GDF-15可能參與2型糖尿病患者發(fā)病前體內(nèi)的抗炎反應[15]。此外在肥胖型2型糖尿病患者中，GDF-15水平比非糖尿病肥胖患者高，并且GDF-15水平與胰島素抵抗相關(guān)。在2型糖尿病患者中，GDF-15水平與 BMI、體脂、FPG、糖化 Hb、胰島素抵抗指數(shù)、腰高比、年齡、動脈壓、TG、肌酐、血糖、超敏CRP、DN呈正相關(guān)，與胰島素、貧血呈負相關(guān)[16]。對人腎細胞的培養(yǎng)研究表明，在損傷、缺氧或細胞因子/生長因子刺激后，GDF-15水平迅速被誘導表達增加。GDF-15水平升高與慢性腎臟疾病的發(fā)生相關(guān)，并提示患者腎功能的迅速減弱。有研究表明在2型糖尿患者中GDF-15水平可以預測DN患者之后的蛋白尿情況，說明GDF-15水平與腎小球功能障礙的進展有關(guān)[17]。在2型DN中，隨著Mogensen期的增加，GDF-15水平也升高，因此，GDF-15水平升高是微量白蛋白尿升高的獨立危險因素，它與微量白蛋白尿和腎小球濾過率均顯著相關(guān)，因此通過GDF-15水平可能實現(xiàn)早期診斷、評估和預測2型DN[18]。本Meta分析結(jié)果顯示，微量白蛋白尿組GDF-15水平高于正常白蛋白尿組[SMD＝0.87，95%CI：0.42～1.33，P＜0.05]，大量白蛋白尿組GDF-15水平高于微量白蛋白尿組[SMD＝2.57，95%CI：1.01～4.13，P＜0.05]和正常白蛋白尿組[SMD＝3.49，95%CI：1.84～5.15，P＜0.05]，說明 GDF-15水平的變化隨著DN的嚴重程度加重而升高，GDF-15水平與DN的嚴重程度密切相關(guān)，因此在一定程度上可通過GDF-15水平反應DN的嚴重程度，但其能否作為DN分期的指標，仍需要進一步的研究。

綜上所述，在DN患者中血清GDF-15水平隨著疾病的嚴重程度加重而升高，表明未來在臨床上可通過GDF-15水平的變化判斷DN嚴重程度乃至DN分期，同時動態(tài)監(jiān)測GDF-15的水平在一定程度上對DN治療效果及預后有臨床指導意義。