馮 劼，李培鳳

0引言

糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)為糖尿病微血管并發(fā)癥之一，后期可能出現(xiàn)視網(wǎng)膜增生性改變，進(jìn)展為增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)，且PDR是導(dǎo)致糖尿病患者視功能降低、甚至致盲的主要原因之一[1]。玻璃體切割術(shù)(pars plana vitrectomy，PPV)是目前治療PDR的常用術(shù)式，可解除PDR視網(wǎng)膜牽拉脫離，清除玻璃體腔積血，促進(jìn)視網(wǎng)膜復(fù)位[2]。早期20G PPV雖可改善視網(wǎng)膜功能，但手術(shù)并發(fā)癥多，創(chuàng)傷大，于是逐漸被23G PPV取代。相較于20G PPV，23G PPV無需剪開球結(jié)膜，免縫合，微創(chuàng)，且手術(shù)炎癥反應(yīng)少，切口相關(guān)并發(fā)癥少[3]。但近年來越來越多報道發(fā)現(xiàn)，PDR 23G PPV仍有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險[4-5]。研究發(fā)現(xiàn)糖尿病血糖控制不佳和持續(xù)氧化應(yīng)激刺激均可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能受損，新生血管生成，視網(wǎng)膜微血管進(jìn)行性損害，從而引起PDR復(fù)發(fā)[6]。中醫(yī)認(rèn)為PDR病理機(jī)制與糖尿病日久陰津虧損，燥熱陰虛，脈絡(luò)疲阻，血行失常有關(guān)；氣陰兩虛，氣弱脾虛，損傷陰陽，上犯于目，瘀血阻絡(luò)，目竅閉塞。所以在治療上需重視益氣滋陰，通絡(luò)活血。通脈糖眼明膠囊系由黃芪、生地黃、枸杞、女貞子、決明子等成分組成的中藥制劑，有活血通絡(luò)、益氣養(yǎng)陰、退翳明目之效。前期已證實(shí)可改善單純DR患者視功能[7]。但對其在PDR PPV術(shù)后的臨床應(yīng)用價值尚未明確。本研究對收治的98例109眼PDR患者均行23G PPV治療，術(shù)后觀察組聯(lián)合口服通脈糖眼明膠囊治療，觀察兩組患者視力、眼壓、血清胰島素相關(guān)因子變化，以期為PDR臨床治療提供指導(dǎo)。

1對象和方法

1.1對象前瞻性隨機(jī)對照研究。選取2018-02/2019-10醫(yī)院收治的PDR患者98例109眼。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會視網(wǎng)膜病變學(xué)組通過的PDR診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)[8]，屬Ⅳ～Ⅵ期，經(jīng)眼底熒光造影確診；(2)2型糖尿病病史2a以上；(3)符合PPV指征；(4)入組前均未接受其他眼部相關(guān)治療；(5)眼壓正常；(6)患者及家屬充分了解治療風(fēng)險及藥物治療利弊并簽署知情同意書；(7)依從性好可完成近期隨診及復(fù)查。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并青光眼、嚴(yán)重白內(nèi)障、眼外傷者；(2)既往有眼部手術(shù)史；(3)視神經(jīng)炎或眼部感染者；(4)晶狀體嚴(yán)重混濁；(5)視網(wǎng)膜血管阻塞者；(6)合并嚴(yán)重心肝腎肺功能不全者；(7)無法行眼底熒光素造影或眼底照相檢查者；(8)惡性腫瘤；(9)妊娠或哺乳期女性。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1治療方法術(shù)前完善眼科及實(shí)驗(yàn)室檢查：眼底熒光素血管造影觀察眼底病變情況，散瞳檢查晶狀體，光學(xué)相干斷層掃描檢查黃斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)，非接觸式眼壓計測定眼壓，國際標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)視力表測定最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)(LogMAR)。術(shù)前控制空腹血糖、血壓至正常范圍。均由同一手術(shù)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行23G PPV治療，利多卡因(20g/L)球后注射麻醉，23G鞏膜通道，一步法[9]固定Alcon微套管23G手術(shù)系統(tǒng)于鞏膜，高速玻璃切割設(shè)備切除玻璃體，切割頻率每分鐘3000～5000次，吸力200～500mmHg，剝離玻璃體纖維化增生膜及增生皮質(zhì)，電凝或光凝新生血管膜與活動性出血點(diǎn)，依據(jù)病情補(bǔ)充全視網(wǎng)膜光凝，根據(jù)眼部情況選擇合適填充物，視網(wǎng)膜徹底完成松解、無裂孔者灌注液填充，伴較小裂孔者全氟丙烷填充，伴較大裂孔者硅油填充。術(shù)后依據(jù)病情采取側(cè)臥或頭低位。術(shù)后使用妥布霉素地塞米松滴眼液點(diǎn)眼4wk，4次/天，避免揉眼或壓迫眼球。兩組患者術(shù)后均按指南[10]給予治療；觀察組在此基礎(chǔ)上加用通脈糖眼明膠囊(由貴陽中醫(yī)院第二附屬醫(yī)院藥物制劑室提供，成分：黃芪、生地黃、枸杞、女貞子、決明子)治療，口服，每次750mg，3次/天，療程12wk。

1.2.2觀察指標(biāo)兩組患者均于術(shù)前、術(shù)后12wk完成以下各眼科指標(biāo)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)篩查：國際標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)視力表測定BCVA(LogMAR)；全自動型非接觸式眼壓計測定眼壓；自動定量視野計測定黃斑區(qū)10°內(nèi)81點(diǎn)患者視野敏感度的變化，視野計自動儲存、輸出，dB值越高，光敏感度越高，光閾值越低；光學(xué)相干斷層掃描儀測定CMT(視網(wǎng)膜色素上皮光帶內(nèi)側(cè)與視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮內(nèi)側(cè)光帶垂直距離)，重復(fù)測定3次取均值；于術(shù)前，術(shù)后12wk采集空腹外周靜脈血2～4mL，放射免疫法測定胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)水平，雙抗體夾心酶聯(lián)吸附試驗(yàn)法測定血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)水平，試劑盒購自美國Sigma公司，嚴(yán)格按實(shí)際使用說明操作；葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)水平，放射免疫分析法測定空腹胰島素(fasting serum insulin，F(xiàn)INS)水平，計算胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR；HOMA-IR=FPG×FINS/22.5[11])。隨訪12wk并統(tǒng)計兩組術(shù)后并發(fā)癥及復(fù)發(fā)率(復(fù)發(fā)判定：散瞳檢查眼底見新生血管或伴玻璃體積血或纖維增生或視網(wǎng)膜前出血，出現(xiàn)以上1種或多種改變，視為PDR復(fù)發(fā)[12])，復(fù)發(fā)率=復(fù)發(fā)眼數(shù)/總眼數(shù)×100%。

2結(jié)果

2.1兩組患者術(shù)前臨床資料比較按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組(49例54眼，僅行23G PPV)與觀察組(49例55眼，行23G PPV聯(lián)合術(shù)后口服通脈糖眼明膠囊)。兩組患者性別、年齡、糖尿病病程、PDR分期、眼壓對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 兩組患者術(shù)前臨床資料比較

2.2兩組患者手術(shù)前后BCVA和眼壓的比較兩組患者術(shù)前BCVA(LogMAR)、眼壓均比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，術(shù)后12wk，兩組BCVA(LogMAR)較術(shù)前改善，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，眼壓比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，觀察組術(shù)后12wk BCVA(LogMAR)優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001)，見表2。

表2 兩組患者手術(shù)前后BCVA和眼壓比較

2.3兩組患者手術(shù)前后視野敏感度和CMT的比較兩組患者術(shù)前視野敏感度、CMT比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后12wk，兩組視野敏感度上升，CMT下降，與術(shù)前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，觀察組術(shù)后12wk視野敏感度優(yōu)于對照組，CMT較對照組低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，見表3。

表3 兩組患者手術(shù)前后視野敏感度和CMT比較

2.4兩組患者手術(shù)前后血清胰島素相關(guān)因子比較術(shù)前兩組患者血清IGF-1、VEGF、HOMA-IR比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后12wk，兩組IGF-1、VEGF、HOMA-IR均較術(shù)前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，觀察組術(shù)后12wk IGF-1、VEGF、HOMA-IR均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，見表4。

表4 兩組患者手術(shù)前后血清胰島素相關(guān)因子比較

2.5兩組術(shù)后并發(fā)癥及復(fù)發(fā)率的比較隨訪12wk，觀察組總并發(fā)癥發(fā)病率及和復(fù)發(fā)率低于對照組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表5)。所有低眼壓患者未經(jīng)特殊處理，術(shù)后1wk內(nèi)恢復(fù)正常；眼內(nèi)炎患者予妥布霉素地塞米松滴眼液點(diǎn)眼(4次/天)3～5d后改善，兩組患者玻璃體積血量均較少，未經(jīng)處理后自行吸收；黃斑水腫加重患者眼內(nèi)注射抗VEGF藥物后改善。

表5 兩組術(shù)后并發(fā)癥及復(fù)發(fā)率的比較眼(%)

3討論

PDR嚴(yán)重影響患者視功能[13]。糖尿病患者眼底組織長期缺氧，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能異常，血-視網(wǎng)膜屏障功能受損，眼底微血管基底膜增厚，導(dǎo)致血清內(nèi)VEGF釋放進(jìn)入眼內(nèi)，引起視網(wǎng)膜微環(huán)境改變，眼部組織新生血管形成，誘發(fā)PDR，導(dǎo)致視力降低、視物模糊，嚴(yán)重者可能致盲[14]。PPV被認(rèn)為是改善PDR視功能的最常用及有效術(shù)式之一[15]。較傳統(tǒng)PPV，23G PPV在促進(jìn)視網(wǎng)膜復(fù)位的同時可減輕眼內(nèi)炎癥反應(yīng)，減少患者痛苦，促進(jìn)術(shù)后恢復(fù)，治療DR效果已得到臨床認(rèn)可，通過PPV可清除滲血，剝離增生膜，實(shí)現(xiàn)視網(wǎng)膜復(fù)位[16]。但受術(shù)后血糖控制不佳、新生血管殘留等諸多因素的影響，23G PPV后仍有部分患者有較高復(fù)發(fā)風(fēng)險，必須重視術(shù)后干預(yù)[17-18]。

駱貴軍等[19]認(rèn)為玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物對PDR黃斑水腫改善顯著，但后續(xù)越來越多研究發(fā)現(xiàn)，抗VEGF藥藥效短，需反復(fù)注射，易復(fù)發(fā)，且價格高昂，多次注射可能引起頑固性眼壓上升及眼內(nèi)炎等不良反應(yīng)[20-21]。近年來，研究者對中醫(yī)藥在PDR治療的關(guān)注價值日益增加。中醫(yī)醫(yī)學(xué)認(rèn)為PDR與氣陰虧虛、瘀血內(nèi)滯，遂致目經(jīng)絡(luò)壅塞，治療當(dāng)圍繞補(bǔ)氣活血、益氣養(yǎng)陰、通絡(luò)明目展開。既往研究采用補(bǔ)氣益陰中藥治療DR收效良好，可明顯減輕黃斑水腫，改善視力。也有學(xué)者將活血化瘀中藥用于DR治療中發(fā)現(xiàn)其可改善視網(wǎng)膜微循環(huán)[22-24]。本研究中兩組患者均采用23G PPV治療，觀察組在此基礎(chǔ)上加用通脈糖眼明膠囊，發(fā)現(xiàn)兩組術(shù)后12wk視力均有所改善，CMT降低，視野敏感度上升，表明23G PPV對PDR視功能及黃斑水腫均有明顯改善作用，觀察組患者BCVA、視野敏感度、CMT改善情況均優(yōu)于對照組，表明加用通脈糖眼明膠囊可提高PDR患者術(shù)后視功能改善。分析機(jī)制可能為：通脈糖眼明膠囊主要由黃芪、枸杞、生地黃、女貞子、決明子、青葙子、三七等中藥成分組成，其中黃芪為君藥，益氣活血；生地黃、三七為臣藥，活血散瘀，清熱養(yǎng)陰；青葙子、決明子為佐藥，明目退翳；女貞子、枸杞為使藥，明目、補(bǔ)益肝腎。以上藥物合用兼顧標(biāo)本，共奏通絡(luò)活血、行氣滋陰、明目退翳之效。且現(xiàn)代藥理發(fā)現(xiàn)，黃芪主要成分可抗氧化，改善機(jī)體免疫[25]；生地黃主要活性成分有典型降血糖功效[26]；枸杞的多糖成分可穩(wěn)定大鼠血糖，拮抗氧化應(yīng)激損傷[27]；女貞子主要成分可拮抗葡萄糖引起小鼠血糖上升[28]；青葙子水提取液被證實(shí)與決明子藥效相似，均可防止晶狀體氧化損傷[29]；三七活性成分存在多靶點(diǎn)抗炎效應(yīng)，被證實(shí)可延緩糖尿病微血管病變進(jìn)展[30]。而術(shù)后加用通脈糖眼明膠囊可通過上述藥理機(jī)制減輕PPV術(shù)后PDR患者視網(wǎng)膜組織慢性炎癥反應(yīng)和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，預(yù)防高血糖所致氧化應(yīng)激損傷，抑制新生血管生成，改善眼底病變，緩解視網(wǎng)膜缺氧及阻塞所致視網(wǎng)膜局部缺血狀態(tài)，對提高患者早期視力，減輕黃斑水腫，維持早期視敏感度有積極的意義。

IGF-1是與胰島素結(jié)構(gòu)相似的多肽類型，具有促細(xì)胞內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)及細(xì)胞有絲分裂等多項(xiàng)生物學(xué)功能，以自分泌和旁分泌等形式在糖尿病微血管并發(fā)癥中發(fā)揮重要作用[31]。Zhou等[32]研究發(fā)現(xiàn)，玻璃體內(nèi)IGF-1濃度異常上調(diào)會提高視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞趨化性，促進(jìn)膠原、基質(zhì)沉積，導(dǎo)致新生血管形成。VEGF則為特異性誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的細(xì)胞因子，已證實(shí)在DR動物模型中可檢出高水平VEGF的表達(dá)[33]。本研究發(fā)現(xiàn)，PDR患者術(shù)前血清IGF-1、VEGF細(xì)胞因子水平均高于陳娟等[34]檢測的非糖尿病視網(wǎng)膜病變患者，提示IGF-1、VEGF均參與PDR病變過程；且兩者變化趨勢與HOMA-IR相似，推測PDR胰島素抵抗可誘導(dǎo)IGF-1釋放增多，通過多途徑激活VEGF的表達(dá)，誘導(dǎo)新生血管再生，從而引起PDR發(fā)生。而經(jīng)過通脈糖眼明膠囊治療12wk后，觀察組IGF-1、VEGF、HOMA-IR均較術(shù)前降低，且幅度高于對照組，與龔新炎[35]的研究結(jié)論相似，表明23G PPV后加用通脈糖眼明膠囊可降低胰島素相關(guān)因子水平，由于口服通脈糖眼明膠囊可提高血糖控制效果，避免長期血糖上升引起視網(wǎng)膜微循環(huán)障礙，抑制VEGF增殖及IGF-1過表達(dá)，減輕PDR術(shù)后胰島素抵抗，阻止血-視網(wǎng)膜屏障功能破壞，更好地維持PPV效果，可避免PDR復(fù)發(fā)。樸春梅等[36]發(fā)現(xiàn)通脈糖眼明膠囊可能對PDR眼壓產(chǎn)生影響。但本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后12wk兩組患者眼壓相似，術(shù)后低眼壓相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率接近，與通脈糖眼明膠囊可能導(dǎo)致眼壓異常的結(jié)論存在一定的區(qū)別，考慮可能與手術(shù)導(dǎo)致房水排出增多，引起一過性降低有關(guān)，一般可在短時間內(nèi)恢復(fù)正常；所以在此基礎(chǔ)上口服通脈糖眼明膠囊不會引起眼壓明顯改變。此外，觀察組并發(fā)癥發(fā)生率及隨訪復(fù)發(fā)率略低于對照組，但數(shù)據(jù)未呈現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)意義，與郭海葉等[37]的研究結(jié)論稍有區(qū)別，可能與樣本量較少造成統(tǒng)計學(xué)偏差有關(guān)，后續(xù)需擴(kuò)充樣本數(shù)量進(jìn)一步論證該結(jié)論。

綜上，本研究認(rèn)為應(yīng)用23G PPV聯(lián)合術(shù)后口服通脈糖眼明膠囊較單獨(dú)應(yīng)用23G PPV更能改善PDR患者視功能及視敏感度，且對眼壓無明顯負(fù)面影響，也可減輕胰島素抵抗，降低血清IGF-1、VEGF水平，可能在預(yù)防PDR復(fù)發(fā)方面存在一定的作用。但本研究樣本量小，隨訪時間短，有其局限性，更加準(zhǔn)確的研究結(jié)論尚待擴(kuò)充樣本量、延長隨訪時間來證實(shí)。