李春實(shí)，張巧思，鄒吉新，劉 新

0引言

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病常見眼部微血管并發(fā)癥，也是導(dǎo)致失明的重要原因[1]。流行病學(xué)顯示，糖尿病病程超過15a患者DR患病率高達(dá)65%，而病程超過30a的患者這一數(shù)據(jù)高達(dá)95%[2]。目前根據(jù)病情嚴(yán)重程度，DR可分為非增殖型及增殖型，增殖型DR(proliferative diabetic retinopathy，PDR)可出現(xiàn)微血管瘤、點(diǎn)片狀出血及微血管異常滲出等表現(xiàn)，其新生血管增殖也可導(dǎo)致反復(fù)玻璃體出血，視網(wǎng)膜脫落甚至失明[3-4]。玻璃體切割術(shù)(pars plana vitrectomy，PPV)是治療血管增生、玻璃體積血(vitreous hemorrhage，VH)、纖維增殖、視網(wǎng)膜脫離的主要方法，具有手術(shù)創(chuàng)傷小、炎癥反應(yīng)輕、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，其主要手術(shù)原理為清除VH、剝除纖維血管膜，從而解除對(duì)視網(wǎng)膜的牽拉，促使視網(wǎng)膜復(fù)位[5]，但對(duì)于纖維血管膜及視網(wǎng)膜黏連過于緊密的病例，在手術(shù)剝離過程中極易導(dǎo)致視網(wǎng)膜的撕裂、出血，影響手術(shù)視野，醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔等并發(fā)癥高發(fā)，影響手術(shù)效果[6-7]。研究表明，玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物可抑制眼內(nèi)新生血管的形成及血管滲漏，減少手術(shù)剝離時(shí)的出血，將其輔助用PPV手術(shù)過程中可取得較好的應(yīng)用效果[8]。康柏西普是臨床常用的抗VEGF藥物，目前已有較多研究探討了康柏西普輔助用于PDR PPV手術(shù)治療的效果[9-10]，但其對(duì)視力改善恢復(fù)情況仍有一定爭(zhēng)議。本研究擬探討玻璃體腔注射康柏西普輔助PPV治療PDR合并VH的療效及安全性，為臨床治療方式的選擇提供參考。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。選取2017-02/2019-09本院眼科收治的PDR合并VH患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為觀察組(39例39眼)及對(duì)照組(38例38眼)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]及PDR診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]；(2)玻璃體出血持續(xù)不吸收超過3wk；(3)對(duì)本研究知情并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有青光眼病史者；(2)既往有PPV手術(shù)史、玻璃體腔注射曲安奈德或其他抗VEGF藥物者；(3)合并其他視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜疾病者；(4)存在嚴(yán)重心肺功能不全、凝血功能障礙等疾病導(dǎo)致無法耐受手術(shù)者。本研究遵循《赫爾辛基宣言》，患者及家屬對(duì)本研究知情同意,通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過。

1.2方法

1.2.1手術(shù)方法術(shù)前行血壓、血糖等代謝指標(biāo)檢查，行裂隙燈、眼壓、B型超聲、眼底彩色照相等檢查明確手術(shù)適應(yīng)證及禁忌證。兩組患者均行經(jīng)睫狀體平坦部標(biāo)準(zhǔn)27G PPV治療，觀察組在術(shù)前6～7d開始進(jìn)行玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普。(1)玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普：常規(guī)消毒鋪巾及表面麻醉，采用30號(hào)注射針頭在距離角膜緣3.5mm處睫狀體扁平部位進(jìn)針，玻璃體腔內(nèi)注射10mg/mL康柏西普0.5mg，注射完畢后無菌棉簽輕輕按壓針口，涂氧氟沙星眼膏，無菌紗布覆蓋患眼；治療后給予0.5%左氧氟沙星滴眼液滴眼3d。(2)PPV手術(shù)：采用利多卡因及布比卡因進(jìn)行球后麻醉，全身狀況較差的患者進(jìn)行全身麻醉；于5∶00或7∶00方位角膜緣后3.5mm處作一灌注口，2∶00或10∶00方位角膜緣后3.5mm作玻璃體切割口，切除三切口周圍及中軸部玻璃體，剝離視網(wǎng)膜前纖維血管膜，術(shù)中出血灶采用電凝止血，必要情況下行氣液交換及視網(wǎng)膜光凝，手術(shù)完畢包扎患眼。

1.2.2觀察指標(biāo)(1)手術(shù)指標(biāo)收集：收集兩組患者手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血情況、視網(wǎng)膜切開及硅油填充情況，收集醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔發(fā)生情況。(2)隨訪指標(biāo)：對(duì)患者進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間為術(shù)后1、3、6mo，觀測(cè)最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、眼壓、黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(central macular thickness，CMT)，隨訪統(tǒng)計(jì)VH復(fù)發(fā)情況及手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生情況。BCVA：采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)ogMAR視力；眼壓：采用非接觸式眼壓計(jì)進(jìn)行測(cè)定，連續(xù)測(cè)定3次取平均值；CMT：采用光學(xué)相干斷層掃描儀進(jìn)行檢查，患者取坐位，凝視綠色注視燈，調(diào)整鏡頭位置獲得清晰視網(wǎng)膜圖像，利用軟件測(cè)定CMT。

2結(jié)果

2.1兩組患者基線資料比較兩組患者性別組成、年齡、糖尿病病程、DR分級(jí)、晶狀體混濁度分級(jí)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2兩組患者術(shù)中情況比較觀察組手術(shù)時(shí)間、出血眼數(shù)、硅油填充比例、醫(yī)源性裂孔發(fā)生率少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者術(shù)中情況比較

2.3兩組患者手術(shù)前后BCVA比較兩組患者手術(shù)前后不同時(shí)間點(diǎn)BCVA比較差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=12.714，P組間<0.001；F時(shí)間=55.485，P時(shí)間<0.001；F交互=9.635，P交互<0.001)，術(shù)前兩組患者BCVA比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，觀察組患者術(shù)后1、3、6mo時(shí)BCVA顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者手術(shù)前后BCVA比較

2.4兩組患者手術(shù)前后眼壓比較兩組患者手術(shù)前后不同時(shí)間點(diǎn)眼壓比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=1.748，P組間=0.102；F時(shí)間=0.417，P時(shí)間=0.678；F交互=0.332，P交互=0.714)，見表4。

表4 兩組患者手術(shù)前后眼壓比較

2.5兩組患者手術(shù)前后CMT比較兩組患者手術(shù)前后不同時(shí)間點(diǎn)CMT比較差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=7.859，P組間<0.001；F時(shí)間=22.147，P時(shí)間<0.001；F交互=6.529，P交互<0.001)，術(shù)前兩組患者CMT比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，觀察組術(shù)后3、6mo時(shí)CMT顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者手術(shù)前后CMT比較

2.6兩組患者術(shù)后復(fù)發(fā)及并發(fā)癥發(fā)生情況比較隨訪期間，觀察組及對(duì)照組再發(fā)玻璃體出血眼數(shù)分別為2、8眼，發(fā)生率為5%、21%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對(duì)照組術(shù)后3眼(8%)出現(xiàn)牽拉性視網(wǎng)膜脫離，觀察組未發(fā)生牽拉性視網(wǎng)膜脫離，兩組患者牽拉性視網(wǎng)膜脫離發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3討論

PDR患者增生性纖維血管膜與視網(wǎng)膜黏連緊密，而且患者本身存在視網(wǎng)膜水腫等表現(xiàn)，導(dǎo)致PPV剝離更為困難[13]。本研究結(jié)果顯示，單純采用PPV手術(shù)治療的患者術(shù)中出血、醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔等情況發(fā)生率較高，且術(shù)后有8%的患者再發(fā)牽拉性視網(wǎng)膜脫離。

目前研究普遍認(rèn)為，新生血管生成是PDR發(fā)生及發(fā)展過程中的重要因素，其也是影響PPV手術(shù)效果的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素[14]。VEGF是在眼部新生血管生成中發(fā)揮重要作用的因子，其在生理狀態(tài)下主要介導(dǎo)視網(wǎng)膜血管的發(fā)育及成熟，維持視網(wǎng)膜血管的穩(wěn)定性及完整性[15]。有研究表明在PDR患者房水、玻璃體等眼部液體內(nèi)普遍存在VEGF明顯升高，是導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管通透性增強(qiáng)、新生血管生成的重要機(jī)制[16-17]。造成PDR患者BCVA明顯下降的黃斑水腫也與VEGF持續(xù)性升高導(dǎo)致的視網(wǎng)膜通透性增加、血-視網(wǎng)膜屏障被破壞有關(guān)[18]?？蛋匚髌帐俏覈?guó)自主研發(fā)的抗VEGF藥物，有多個(gè)靶點(diǎn)作用于VEGF家族因子，抑制新生血管的生長(zhǎng)[19]。本研究結(jié)果顯示，采用玻璃體注射康柏西普組患者手術(shù)過程中出血比例減少，手術(shù)時(shí)間縮短，提示PPV術(shù)前使用康柏西普預(yù)處理可一定程度減輕術(shù)中出血，降低對(duì)視網(wǎng)膜的牽拉使新生血管膜剝離更為容易、術(shù)中視野更為清晰也可縮短手術(shù)時(shí)間。黃斑水腫是導(dǎo)致PDR患者BCVA降低的主要原因，目前報(bào)道部分PDR患者在進(jìn)行治療后仍可存在部分黃斑水腫，降低患者BCVA[20-21]。本研究?jī)山M患者BCVA均有顯著改善，但術(shù)前使用康柏西普處理的患者改善幅度更大；另外術(shù)后CMT也顯著降低，低于單純進(jìn)行PPV治療組。PPV手術(shù)改善黃斑區(qū)水腫的作用機(jī)制在于PPV可去除玻璃體-視網(wǎng)膜界面的牽拉，復(fù)位脫離的視網(wǎng)膜，接觸黃斑的機(jī)械性牽拉；PPV可降低視網(wǎng)膜的血流量，降低黃斑區(qū)水腫。而玻璃體腔注射康柏西普可進(jìn)一步抑制眼部新生血管的生成，減少血管滲漏及黃斑水腫，改善術(shù)后BCVA[22]。既往Demir等[23]研究證實(shí)在PPV術(shù)前使用玻璃體腔注射康柏西普可顯著降低手術(shù)出血等風(fēng)險(xiǎn)，提高術(shù)后BCVA；王萍等[24]開展的一項(xiàng)研究也證實(shí)康柏西普聯(lián)合PPV可縮短手術(shù)時(shí)間，降低電凝止血使用率，提高術(shù)后BCVA；本研究與前人研究結(jié)果類似。既往有研究表明，玻璃體腔注射抗VEGF可出現(xiàn)眼壓暫時(shí)性升高，大部分患者在不用藥后可自行恢復(fù)正常[25]，本研究?jī)山M患者眼壓在不同時(shí)間點(diǎn)比較均未見明顯差異，這一結(jié)果與既往研究結(jié)果類似。

既往有研究表明抗VEGF藥物可引起纖維增殖膜的收縮，導(dǎo)致部分患者出現(xiàn)新發(fā)出血及牽拉性視網(wǎng)膜脫離的加重，增加手術(shù)難度及效果[26]。本研究觀察組未見牽拉性視網(wǎng)膜脫離發(fā)生，分析其原因可能為本研究手術(shù)時(shí)機(jī)選擇合適有關(guān)。目前認(rèn)為抗VEGF藥物玻璃體腔注射后發(fā)揮藥效的時(shí)間為3d內(nèi)，而此時(shí)纖維血管增殖膜抑制效應(yīng)不明顯，10d后即可觀察到較高的抑制效果，而過長(zhǎng)的間隔時(shí)間可能促使視網(wǎng)膜新生血管的纖維化改變，增加牽拉性視網(wǎng)膜脫離的風(fēng)險(xiǎn)[27]。本研究選擇的時(shí)間點(diǎn)為術(shù)前6～7d，此時(shí)抗VEGF藥物已發(fā)揮其抑制效果，但不增加新生血管纖維化風(fēng)險(xiǎn)，較為安全。

水墨動(dòng)畫出現(xiàn)是我國(guó)動(dòng)畫界對(duì)世界動(dòng)畫史的貢獻(xiàn)。中國(guó)雖然不是動(dòng)畫大國(guó)，也不像日本那樣是動(dòng)漫大國(guó)，但是在動(dòng)畫傳播到中國(guó)之后，中華民族的藝術(shù)傳統(tǒng)也同樣會(huì)給這種藝術(shù)添加豐富的內(nèi)容，凸顯中國(guó)傳統(tǒng)文化對(duì)這一世界性的藝術(shù)形態(tài)的影響。盡管水墨動(dòng)畫在發(fā)展過程中遭遇到很多困難，但是它帶有獨(dú)特文化傳統(tǒng)藝術(shù)形式所具有的頑強(qiáng)的生命力，曾經(jīng)的輝煌就證明這一結(jié)論是正確的，只有民族的，才是世界的。水墨動(dòng)畫憑借著悠久的傳統(tǒng)水墨發(fā)展的歷史，加之現(xiàn)在發(fā)達(dá)的科技水平和對(duì)外開放的文化環(huán)境，必然會(huì)有不可估量的發(fā)展空間。水墨動(dòng)畫是一種融合了傳統(tǒng)文化的年輕的藝術(shù)形式，正是因?yàn)樗哪贻p，才彰顯出巨大的生命力。

綜上，對(duì)于PDR合并VH患者，PPV術(shù)前輔助使用玻璃體腔注射康柏西普可有效降低新生血管生成及血管膜與視網(wǎng)膜的黏連，縮短手術(shù)時(shí)間，減少術(shù)中出血，減輕黃斑水腫，獲得更好的BCVA，有較好的療效及安全性。本研究存在一定局限性，本研究樣本量不多，且隨訪時(shí)間較短，未來仍有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本并延長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)行驗(yàn)證。