文中華，李元芳，張玉明，鐘靈茜，唐文娟

0引言

白內(nèi)障是老年患者的常見眼科疾病，是由于多種因素共同作用導(dǎo)致代謝紊亂使晶狀體變性而出現(xiàn)混濁[1]。隨著人口老齡化的發(fā)展，白內(nèi)障發(fā)病率呈逐年上升趨勢，85～89歲男性中，其發(fā)病率高達(dá)65.78%[2]。手術(shù)是治療白內(nèi)障最有效的方式，超聲乳化術(shù)是目前治療白內(nèi)障的常用方法，具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、療效顯著等優(yōu)勢[3]。但由于超聲乳化術(shù)過程中角膜上皮損傷、眼表上皮細(xì)胞合成并分泌大量炎癥因子等因素可導(dǎo)致淚膜不穩(wěn)定、淚液異常等一系列干眼癥狀[4]。白內(nèi)障術(shù)后干眼是臨床眼科的常見眼表皮炎癥性疾病，主要表現(xiàn)為眼表癥狀和淚膜穩(wěn)態(tài)失衡，導(dǎo)致視覺障礙，影響患者的日常工作和生活，若不及時給予有效治療，嚴(yán)重可導(dǎo)致失明[5]。研究表明，人工淚液能夠有效緩解白內(nèi)障患者術(shù)后干眼癥狀，恢復(fù)淚膜的穩(wěn)定性[6]。重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子(recombinant bovine basic fibroblast growth factor，rbFGF)是角膜組織正常的生理成分之一，具有促進(jìn)角膜修復(fù)和再生的作用[7]。研究表明，人工淚液合并rbFGF治療白內(nèi)障術(shù)后干眼能夠明顯改善眼表功能，提高治療效果[8]，但是對于白內(nèi)障術(shù)前合并干眼患者，術(shù)后會導(dǎo)致患者干眼癥狀加重，影響治療效果。目前，對于白內(nèi)障合并干眼患者術(shù)前是否需要對干眼癥狀進(jìn)行干預(yù)的研究鮮有報道。因此，本研究擬對我院收治的118例118眼白內(nèi)障合并干眼患者開展前瞻性研究，探討術(shù)前應(yīng)用人工淚液聯(lián)合rbFGF對患者術(shù)后眼表功能及淚液炎癥因子水平的影響，為臨床上白內(nèi)障合并干眼的治療提供參考。

1對象和方法

1.1對象前瞻性研究。選取2019-02/2020-02我院收治的白內(nèi)障合并干眼患者118例118眼作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為對照組和觀察組，各59例59眼。對照組中男32例，女27例，年齡50～76(平均62.05±6.32)歲，病程1～5(平均2.68±0.79)a，術(shù)前應(yīng)用人工淚液治療；觀察組中男35例，女24例，年齡52～75(平均62.46±6.58)歲，病程1～5(平均2.72±0.82)a，術(shù)前應(yīng)用人工淚液聯(lián)合rbFGF治療。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批，所有患者及家屬均簽署知情同意書。

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)(1)符合年齡相關(guān)性白內(nèi)障診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，晶狀體混濁程度分級Ⅰ～Ⅴ級[10]，均符合手術(shù)指征，最佳矯正視力<20/40；(2)符合干眼的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]，術(shù)前診斷合并干眼；(3)術(shù)后無其它并發(fā)癥發(fā)生；(4)能夠配合完成問卷調(diào)查及相關(guān)檢查；(5)臨床資料完整。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)(1)曾有眼部手術(shù)或外傷史；(2)合并糖尿病、干燥綜合征等全身性疾?。?3)有眼底出血、角膜炎等其它眼科疾??；(4)術(shù)前長期使用影響淚膜穩(wěn)定性的藥物；(5)患有血液系統(tǒng)疾病、重度感染者。

1.2方法

1.2.1治療方法術(shù)前1wk，對照組患者采用0.1%玻璃酸鈉滴眼液(人工淚液)點(diǎn)眼，每次1滴，每日6次；觀察組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用rbFGF眼液點(diǎn)眼，每次1滴，每日6次。手術(shù)區(qū)域表面麻醉，切開透明角膜，前房內(nèi)注入黏彈劑，連續(xù)環(huán)形撕除晶狀體前囊膜，水分離晶狀體皮質(zhì)及核，超聲乳化其晶狀體核，植入人工晶狀體，術(shù)畢。術(shù)后兩組患者結(jié)膜囊內(nèi)涂妥布霉素地塞米松眼膏，常規(guī)使用左氧氟沙星滴眼液、0.1%玻璃酸鈉眼液、妥布霉素地塞米松眼液、小牛血血清去蛋白眼用凝膠，每日4次，每周遞減1次，1mo后停藥。

1.2.2觀察指標(biāo)

1.2.2.1臨床癥狀評分依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》對患者治療前、治療后30d的臨床癥狀進(jìn)行評分[12]，臨床癥狀包括眼干澀、異物感、視疲勞、畏光、白睛紅赤等，其中眼干澀對應(yīng)分值分別為0、2、4、6分，其余各項(xiàng)癥狀對應(yīng)分值分別為0、1、2、3分，各癥狀評分之和即為臨床癥狀總評分，分?jǐn)?shù)越高，提示癥狀越嚴(yán)重。

1.2.2.2眼表功能采用眼表疾病指數(shù)(ocular surface disease index，OSDI)問卷、淚膜破裂時間(break up time，BUT)、基礎(chǔ)淚液分泌試驗(yàn)(Schirmer Ⅰ test，SⅠt)和角膜熒光染色評分(fluorescein stain test，F(xiàn)L)評價患者治療前、治療后30d的眼表功能。(1)OSDI：問卷內(nèi)容包括12個評分項(xiàng)目，總分0～100分，分值越高提示眼表癥狀越嚴(yán)重。(2)BUT：將生理鹽水浸濕的熒光素鈉試紙置于下瞼結(jié)膜囊，用鈷藍(lán)色裂隙燈觀察淚膜，秒表記錄第4次眨眼開始到出現(xiàn)黑線或黑斑的時間即為BUT。(3)SⅠt：將淚液檢測濾紙上端翻折5mm置于下眼瞼中外1/3結(jié)膜囊內(nèi)，輕輕閉眼5min后取出，從折疊處測量濾紙的濕潤長度，若<10mm/5min則提示淚液分泌量異常。(4)FL：將熒光素溶液滴入下瞼結(jié)膜囊內(nèi)，自然眨眼4次，鈷藍(lán)光裂隙燈觀察，將角膜著染范圍分成4個象限，每個象限評分0～3分，無染色為0分，散在點(diǎn)狀熒光著色為1分，略密集著色未融合為2分，密集或片狀著色為3分，總分0～12分，分值越高提示眼表癥狀越嚴(yán)重。

1.2.2.3淚液炎癥因子水平及氧化應(yīng)激指標(biāo)檢測采用毛細(xì)管收集患者淚液，采用ELISA法檢測淚液中白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)、脂質(zhì)過氧化物(lipid peroxide，LPO)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平，采用ABTS比色法檢測總抗氧化能力(total antioxidant capacity，TAC)水平。

2結(jié)果

2.1兩組患者術(shù)前一般資料比較兩組患者年齡、性別、病程、晶狀體核硬度分級等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者術(shù)前一般資料比較

2.2兩組患者治療前后臨床癥狀評分比較兩組患者治療前臨床癥狀評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前相比，兩組患者治療后臨床癥狀評分均明顯降低，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表2。

表2 兩組患者治療前后臨床癥狀評分比較分)

2.3兩組患者治療前后眼表功能比較兩組患者治療前OSDI、BUT、SⅠt、FL差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與治療前相比，兩組患者治療后BUT、SⅠt明顯增加，OSDI、FL明顯下降，且觀察組BUT、SⅠt明顯高于對照組，OSDI、FL明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表3。

表3 兩組患者治療前后眼表功能指標(biāo)的比較

2.4兩組患者治療前后淚液中炎癥因子水平比較兩組患者治療前淚液中IL-6、TNF-α水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前相比，兩組患者治療后淚液中IL-6、TNF-α水平明顯降低，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表4。

表4 兩組患者治療前后淚液中炎癥因子水平比較

2.5兩組患者治療前后淚液中氧化應(yīng)激指標(biāo)的比較兩組患者治療前淚液中MDA、SOD、LPO、TAC水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前相比，兩組患者治療后淚液中MDA、LPO水平明顯降低，SOD、TAC水平明顯增加，且觀察組淚液中MDA、LPO水平明顯低于對照組，SOD、TAC水平明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表5。

表5 兩組患者治療前后淚液中氧化應(yīng)激指標(biāo)的比較

2.6隨機(jī)行走模型采用隨機(jī)行走模型評價兩組患者眼表功能和淚液中炎癥因子水平，結(jié)果顯示，兩組患者OSDI、BUT、SⅠt、FL、IL-6、TNF-α分別有102和100、88和85、112和109、93和90、65和63、74和72次綜合評價記錄，患者改善系數(shù)分別為0.1038和0.1724、0.1342和0.1825、0.4968和0.5283、0.3528和0.3741、0.4456和0.4875、0.2542和0.2764，患者綜合指標(biāo)每改善1分，需要行走9.27和5.88、7.33和5.31、2.00和1.88、2.82和2.65、2.27和2.03、3.89和3.60步，見表6，圖1。

圖1 兩組患者眼表功能和淚液中炎癥因子水平的隨機(jī)行走模型評價 A：OSDI；B：BUT；C：SⅠt；D：FL；E：IL-6；F：TNF-α。

表6 兩組患者眼表功能和淚液中炎癥因子水平的隨機(jī)行走模型評價

3討論

干眼是一種臨床上常見的眼表皮炎癥性眼科疾病，是由于眼表炎癥、淚液高滲性、神經(jīng)感覺異常、淚膜不穩(wěn)定等多種因素導(dǎo)致的淚膜穩(wěn)態(tài)喪失和眼表癥狀疾病[13]。干眼在臨床上表現(xiàn)為異物感、畏光、視疲勞、眼部干澀、燒灼感、癢感、充血等癥狀[14]。干眼的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢，我國干眼的發(fā)病率高達(dá)30%[15]。白內(nèi)障手術(shù)是導(dǎo)致干眼發(fā)生的重要原因，術(shù)后1wk干眼的發(fā)病率高達(dá)70%，多數(shù)患者能夠恢復(fù)，但是仍有20%的患者恢復(fù)緩慢甚至不能恢復(fù)，導(dǎo)致失明，影響正常生活[16]。目前，臨床上多采用補(bǔ)充淚液的方式治療白內(nèi)障術(shù)后干眼，可緩解患者眼部干澀、燒灼感等癥狀，改善視覺質(zhì)量[17]。但在臨床工作中，許多白內(nèi)障患者術(shù)前就已經(jīng)確診為合并干眼，術(shù)后會導(dǎo)致干眼癥狀加重，影響術(shù)后恢復(fù)和治療效果。這就需要對白內(nèi)障合并干眼患者術(shù)前的干眼癥狀進(jìn)行干預(yù)，從而防止術(shù)后干眼癥狀加重。但是，目前關(guān)于白內(nèi)障合并干眼患者術(shù)前對干眼癥狀進(jìn)行干預(yù)的報道并不多見。因此，本研究探討術(shù)前應(yīng)用人工淚液聯(lián)合rbFGF對白內(nèi)障合并干眼患者術(shù)后眼表功能、淚液中炎癥因子水平的影響。

人工淚液是一種保護(hù)性清水凝膠，可保持眼部濕潤度，促進(jìn)細(xì)胞和淚膜修復(fù)，提高淚膜的穩(wěn)定性，從而緩解患者眼表癥狀，改善視覺質(zhì)量，短期內(nèi)治療效果較好[18]。rbFGF具有促進(jìn)修復(fù)和再生的作用，可通過多種信號通路促進(jìn)角膜上皮修復(fù)[19]。黑璐寧等[20]探究rbFGF滴眼液聯(lián)合人工淚液治療干眼的療效，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療的觀察組治療總有效率(95.12%)明顯高于采用人工淚液治療的對照組(82.92%)，癥狀評分及眼表功能改善情況明顯優(yōu)于對照組?；謴?fù)眼表正常結(jié)構(gòu)及功能是治療干眼的總體目標(biāo)[21]。鐘珺[22]探究rbFGF在白內(nèi)障術(shù)后干眼患者中的應(yīng)用效果，結(jié)果顯示，患者治療后BUT、SⅠt明顯增加，F(xiàn)L明顯下降，眼表功能明顯改善，有利于恢復(fù)淚膜穩(wěn)定性，治療總有效率高達(dá)92.86%，安全性較高。本研究與上述研究結(jié)果一致，本研究中對照組和觀察組患者治療后臨床癥狀評分、OSDI、FL明顯降低，BUT、SⅠt明顯增加，且觀察組改善情況明顯優(yōu)于對照組。分析其原因有以下幾點(diǎn)：(1)術(shù)中器械及超聲能量損傷角膜上皮細(xì)胞，導(dǎo)致角膜水腫，淚膜穩(wěn)定性下降；(2)術(shù)中對部分周圍神經(jīng)纖維的損傷導(dǎo)致知覺減退，BUT縮短；(3)術(shù)中表面麻醉引起角膜上皮點(diǎn)狀剝脫影響術(shù)后淚膜敏感性和穩(wěn)定性；(4)rbFGF能夠促進(jìn)角膜損傷愈合，促進(jìn)角膜基底或纖維細(xì)胞增生，加快角膜缺口修復(fù)，保證淚膜均勻分布在表面，從而降低臨床癥狀評分、OSDI、FL，延長BUT和SⅠt。

白內(nèi)障患者存在代償性的氧化應(yīng)激反應(yīng)，T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)貫穿干眼的整個過程，抑制眼表炎癥反應(yīng)、改善患者氧化應(yīng)激異常狀態(tài)也是治療白內(nèi)障合并干眼的關(guān)鍵。陳鑫等[23]探究rbFGF聯(lián)合人工淚液(玻璃酸鈉)治療白內(nèi)障術(shù)后干眼的效果，結(jié)果顯示，采用人工淚液治療(對照組)和采用rbFGF聯(lián)合人工淚液(觀察組)治療的患者BUT、SⅠt、SOD、TAC顯著增加，F(xiàn)L評分、MDA、LPO、TNF-α、IL-6明顯降低，且觀察組患者治療后眼表功能、炎癥因子改善情況和治療總有效率明顯高于對照組。本研究也獲得了相似的結(jié)果，本研究中對照組和觀察組患者治療后TNF-α、IL-6、MDA、LPO明顯降低，SOD、TAC明顯增加，且觀察組患者治療后炎癥因子及氧化應(yīng)激指標(biāo)改善情況明顯優(yōu)于對照組。白內(nèi)障患者存在的代償性氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致機(jī)體SOD水平顯著降低，抗氧化能力減弱，自由基含量增加，與不飽和脂肪酸結(jié)合形成LPO，產(chǎn)生大量的MDA，MDA與磷脂蛋白質(zhì)、核酸等物質(zhì)作用形成穩(wěn)定的不溶物，嚴(yán)重影響眼部細(xì)胞功能。病變的結(jié)膜上皮細(xì)胞和淚腺釋放大量的炎癥因子，其中IL-6和TNF-α是與干眼相關(guān)的淚液中關(guān)鍵炎癥指標(biāo)，炎癥因子激活活性氧和活性氮族化合物的酶系統(tǒng)，產(chǎn)生大量毒物，促進(jìn)眼表面氧化損傷，加重干眼癥狀和眼表功能損害。術(shù)前采用人工淚液聯(lián)合rbFGF進(jìn)行干預(yù)，可降低淚液中炎癥因子、MDA、LPO水平，提高SOD、TAC水平，有利于減輕干眼癥狀，提高手術(shù)治療效果，改善預(yù)后。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，術(shù)前采用rbFGF聯(lián)合人工淚液進(jìn)行干預(yù)可明顯改善白內(nèi)障合并干眼患者術(shù)后眼表功能，降低淚液中炎癥因子水平，改善干眼癥狀，為臨床上白內(nèi)障合并干眼的治療提供參考。