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        多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)對多發(fā)性骨髓瘤患者的診斷和預(yù)后預(yù)測價值

        2021-09-15 09:51:58王洪建劉燕飛李智全紀(jì)國超武欣李志春
        癌癥進(jìn)展 2021年13期
        關(guān)鍵詞:漿細(xì)胞骨髓瘤表型

        王洪建,劉燕飛,李智全,紀(jì)國超,武欣,李志春

        濮陽市人民醫(yī)院檢驗科,河南 濮陽 457000

        多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)作為血液系統(tǒng)常見惡性腫瘤之一,多于中老年人群高發(fā),疾病早期缺乏特異性表現(xiàn),隨著中國老齡化人口增多,醫(yī)療水平的提升,其在中國發(fā)病率呈上升趨勢。MM 通過單克隆漿細(xì)胞增殖間分泌出的大量單克隆免疫球蛋白,抑制正常多克隆漿細(xì)胞和免疫球蛋白分泌,由于單克隆漿細(xì)胞具有無限增生、廣泛浸潤的特性,導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)各種不良反應(yīng)。MM 主要臨床特征為出現(xiàn)骨髓瘤細(xì)胞,且各患者細(xì)胞數(shù)不盡相同,其細(xì)胞數(shù)高低不僅與血清單克隆免疫球蛋白的水平、骨質(zhì)破壞程度、尿中輕鏈含量、血清鈣值等有關(guān),同時還與疾病的不良反應(yīng)、患者預(yù)后密切相關(guān)。近年來,隨著多色流式技術(shù)的不斷發(fā)展,多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)在MM 診斷中的應(yīng)用日益廣泛,該技術(shù)可通過不同抗體間混合,快速測量單個相關(guān)生物學(xué)特點,從而對MM 進(jìn)行量化評估,但對其預(yù)后研究相對較少。基于此,本研究對MM 患者使用多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)檢測,分析其預(yù)后預(yù)測價值,現(xiàn)報道如下。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料

        收集2014年10月至2017年10月于濮陽市人民醫(yī)院治療的MM 患者病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)(第三版)》中MM的診斷標(biāo)準(zhǔn);②初診患者,實施多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)檢查,疾病確診時間在檢查結(jié)束后2周內(nèi);③多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)檢查前未實施有創(chuàng)檢查,且未實施任何放化療方案治療;④具有完整的臨床資料、病理資料及隨訪資料,能正常獲取研究所需全部信息;⑤經(jīng)多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)檢查后至少接受過1次化療。排除標(biāo)準(zhǔn):①心肺基礎(chǔ)功能相對較差,無法耐受化療,未完成1個完整的化療周期;②出現(xiàn)髓外病變;③未接受治療或拒絕接受治療;④合并其他嚴(yán)重疾病,如重要臟器(心、肺、肝、腎等)功能不全、惡性腫瘤、腦梗死等。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn),共納入86例MM患者作為觀察組,其中男46 例,女40 例;年齡50~75 歲,平均(62.38±7.12)歲;M蛋白類型:免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)G型40例(46.51%),IgA型22例(25.58%),IgD型8 例(9.30%),輕鏈型16 例(18.60%);診斷時臨床分期:Ⅰ期7 例(8.14%),Ⅱ期16 例(18.60%),Ⅲ期63例(73.26%);治療方案:13例(15.12%)使用馬法蘭+強(qiáng)的松(MP)方案,1~3 個療程;25 例(29.07%)使用環(huán)磷酰胺+長春新堿+卡氮芥+馬法蘭+強(qiáng)的松(M2)方案,1~4 個療程;48 例(55.81%)使用長春新堿+多柔比星+地塞米松±沙利度胺(VAD±T)方案,1~3 個療程。另選取同期健康體檢過程中自愿接受多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)檢查的健康體檢者40例作為對照組,其中男25 例,女15 例;年齡50~75 歲,平均(63.76±7.55)歲。兩組患者性別、年齡比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(

        P

        ﹥0.05),具有可比性。

        1.2 檢測方法

        兩組患者均使用Navios三激光十色流式細(xì)胞儀(購自Beckman-Coluter公司)進(jìn)行免疫表型檢查,其中鼠抗人單克隆抗體分別為CD45、CD19、CD117、CD56、CD138、CD38,檢查方式:無菌下抽取受試人群2 ml骨髓液,加入肝素抗凝,再將200 μl骨髓單細(xì)胞懸液加入2 ml 氯化銨溶血15 min,生理鹽水洗兩遍。取干粉多色抗體管,加入溶血標(biāo)本處理液,混勻避光15 min,生理鹽水洗一次,再加固定液100 μl,混勻避光15 min,洗一次后加穿孔劑100 μl,充分吹打細(xì)胞混勻,加入cKappa/cLamda 液1 μl,混勻避光30 min,完成后上機(jī)檢測。cKappa與cLamda結(jié)果判定:cKappa 與cLamda 雙陽為正常多克隆漿細(xì)胞;cKappa與cLamda單陽為異??寺⌒约?xì)胞;如果cKappa 與cLamda 中一個陽性而另一個弱陽性且兩者比例大于3∶1也判定為異??寺{細(xì)胞。

        觀察組患者入院后進(jìn)行常規(guī)對癥支持治療,再進(jìn)行流式細(xì)胞儀檢查,待患者生命體征平穩(wěn)后實施化療,實施為期2 年隨訪(截至2019 年10 月),主要隨訪形式有門診隨訪、家訪、電話隨訪等,并填寫相關(guān)隨訪記錄。

        1.3 觀察指標(biāo)

        觀察兩組受試人群多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)的免疫表型(CD19、CD117、CD56、CD138、CD38)克隆漿細(xì)胞表達(dá)情況。收集觀察組患者2 年隨訪資料,觀察其總生存率,即初始治療時間至死亡或末次隨訪截止日期,對比不同免疫表型陽性和陰性患者的總生存率。參照相關(guān)文獻(xiàn)[6-7],以CD45/SS 設(shè)門,分別為CD38(+)/CD138(+)/CD19(-)、CD38(+)/CD138(+)/CD19(-)/CD56(+)、CD38(+)/CD138(+)/CD19(-)/CD117(+),每組均確定cKappa/cLamda 抗體組合為異常單克隆后進(jìn)行結(jié)果分析。

        1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

        2 結(jié)果

        2.1 漿細(xì)胞免疫表型陽性率的比較

        兩組受試者CD138 陽性率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(

        P

        ﹥0.05);觀察組患者CD19 陽性率明顯低于對照組,CD117、CD56、CD38 陽性率均明顯高于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(

        P

        ﹤0.01)。(表1)

        表1 兩組受試者漿細(xì)胞免疫表型陽性情況的比較[n(%)]

        2.2 總體生存情況

        觀察組86 例MM 患者1、2 年總生存率分別為83.72%(72/86)、69.77%(60/86)。

        2.3 漿細(xì)胞不同免疫表型陽性和陰性MM 患者2年總生存率的比較

        Kaplan-Meier 法生存分析結(jié)果顯示:CD19、CD117、CD138、CD38 免疫表型陽性和陰性MM 患者的2 年總生存率比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(

        P

        ﹥0.05);CD56 免疫表型陽性MM 患者的2 年總生存率明顯高于陰性MM 患者,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(

        P

        ﹤0.01)。(表2)

        表2 不同免疫表型陽性和陰性MM 患者2 年總生存情況的比較(n=86)

        2.4 不同免疫表型預(yù)測MM 預(yù)后的ROC 曲線分析

        ROC 曲 線 分 析 結(jié) 果 顯 示,CD19、CD117、CD138、CD38 免疫表型對MM 患者的預(yù)后預(yù)測價值有限(AUC﹤0.6),CD56 免疫表型對MM 患者有一定的預(yù)后預(yù)測價值(AUC﹥0.6)。(表3、圖1)

        圖1 不同免疫表型預(yù)測MM預(yù)后的ROC曲線

        表3 不同免疫表型對MM 的預(yù)后預(yù)測價值

        2.5 不同組合預(yù)測MM 預(yù)后的ROC 曲線分析

        CD38(+)/CD138(+)/CD19(-)對MM 患者預(yù)后 預(yù) 測 價 值 明 顯 高 于CD19、CD117、CD56、CD138、CD38,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(

        Z

        =5.212、2.802、3.038、3.223、3.303,

        P

        ﹤0.01);CD38(+)/CD138(+)/CD19(-)/CD56(+)對MM 患者預(yù)后預(yù)測價值高于CD19、CD117、CD56、CD138、CD38,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(

        Z

        =4.670、2.019、2.205、2.492、2.553,

        P

        ﹤0.05);CD38(+)/CD138(+)/CD19(-)/CD117(+)對MM 患者預(yù)后預(yù)測價值高于CD19、CD117、CD56、CD138、CD38,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(

        Z

        =4.374、2.045、2.511、2.864、2.934,

        P

        ﹤0.05)。ROC 曲線分析結(jié)果顯示,不同組合對MM 患者預(yù)后預(yù)測價值均高于免疫表型預(yù)后預(yù)測價值(

        P

        ﹤0.05),且CD38(+)/CD138(+)/CD19(-)的AUC 最大,提示其預(yù)后預(yù)測價值最高。(表4、圖2)

        圖2 不同組合預(yù)測MM預(yù)后的ROC曲線

        表4 不同組合對MM 的預(yù)后預(yù)測價值

        3 討論

        MM 是以骨髓中漿細(xì)胞異常增殖為特點的惡性腫瘤,疾病早期無特異性表現(xiàn),發(fā)病機(jī)制尚不明確,主要為骨髓瘤骨病,導(dǎo)致患者臨床表現(xiàn)各異,臨床漏診、誤診率均較高。現(xiàn)階段國內(nèi)對MM診斷多采用骨髓穿刺漿細(xì)胞比例檢測和影像學(xué)指標(biāo)相結(jié)合,但骨髓瘤細(xì)胞形態(tài)與正常細(xì)胞類似,導(dǎo)致傳統(tǒng)形態(tài)學(xué)診斷效果欠佳,少數(shù)疑似病例無法進(jìn)行準(zhǔn)確診斷。流式細(xì)胞技術(shù)是近年興起的一項免疫學(xué)技術(shù),該技術(shù)能有效彌補(bǔ)傳統(tǒng)診斷方式的不足,在不破壞細(xì)胞、細(xì)胞器、微粒結(jié)構(gòu)及抗原功能情況下,通過流式細(xì)胞儀對單細(xì)胞進(jìn)行高速、準(zhǔn)確、多參數(shù)定量分析。流式細(xì)胞技術(shù)作為現(xiàn)代骨髓瘤診斷的先進(jìn)技術(shù),通過其表面特異性抗原表達(dá),能有效鑒別惡性腫瘤細(xì)胞,同時也被用于對大多數(shù)惡性血液疾病療效的監(jiān)測。

        MM 作為現(xiàn)階段無法治愈的疾病之一,主要治療目的為延長患者生存期,一旦確診后需長期多次來院檢查、復(fù)查及治療,且疾病具有高度異質(zhì)性,預(yù)后差異明顯。因此,對患者進(jìn)行準(zhǔn)確的預(yù)后判斷,再采取對應(yīng)的治療方案,是現(xiàn)代骨髓瘤治療研究的熱點方向之一。流式細(xì)胞術(shù)作為MM檢測的高敏技術(shù),能利用腫瘤細(xì)胞表面特征性異常表型,將腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞進(jìn)行區(qū)分,再通過識別免疫表型的異常表達(dá)對MM 進(jìn)行鑒別診斷。本研究使用流式細(xì)胞技術(shù)對MM 患者進(jìn)行鑒別診斷,發(fā)現(xiàn)觀察組患者CD138 陽性率與對照組比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(

        P

        ﹥0.05),而觀察組患者CD19陽性率明顯低于對照組,CD117、CD56、CD38 陽性率均明顯高于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(

        P

        ﹤0.01),這與林飛燕等研究結(jié)果基本一致。本研究發(fā)現(xiàn)MM 患者1、2 年生存率分別為83.72%、69.77%,其中CD19、CD117、CD138、CD38免疫表型陽性和陰性MM 患者2 年總生存率比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(

        P

        ﹥0.05);CD56 免疫表型陽性MM 患者2 年總生存率高于陰性MM 患者,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(

        P

        ﹤0.05),這與滑歡和張學(xué)軍研究結(jié)果基本一致,可能是因為CD56 作為免疫球蛋白超家族重要成員之一,對腫瘤細(xì)胞歸巢起到一定介導(dǎo)作用,導(dǎo)致其在疾病治療期間呈波動狀態(tài)。本研究還將其結(jié)果進(jìn)行ROC 曲線分析,發(fā)現(xiàn)不同免疫表型對疾病預(yù)后預(yù)測價值有限,而CD56免疫表型對MM 患者預(yù)后有一定預(yù)測價值,這可能是因為免疫表型能有效鑒別漿細(xì)胞良性和惡性,但單項免疫表型檢測會遺漏部分腫瘤細(xì)胞群,進(jìn)而對預(yù)測結(jié)果造成一定影響。

        流式細(xì)胞術(shù)在惡性漿細(xì)胞診斷中的靈敏度遠(yuǎn)超傳統(tǒng)形態(tài)學(xué)技術(shù),因為傳統(tǒng)形態(tài)學(xué)無法確定其克隆性,容易造成誤診、誤治。近年來對MM 免疫表型分析發(fā)現(xiàn),骨髓瘤特異性抗原表達(dá)能在一定程度上預(yù)測疾病預(yù)后,且已闡明多項骨髓瘤特異性抗原表達(dá),明確多種免疫表型臨床意義,但尚未統(tǒng)一其設(shè)門方案。為此,本研究還將多種免疫表型進(jìn)行組合,分析不同組合對MM 的預(yù)后預(yù)測價值,經(jīng)ROC 曲線分析發(fā)現(xiàn),不同組合對MM 患者預(yù)后預(yù)測價值均高于免疫表型,說明在臨床研究過程中可通過聯(lián)合診斷提高靈敏度和特異度,進(jìn)一步提高預(yù)后預(yù)測價值,同時本研究還發(fā)現(xiàn)CD38(+)/CD138(+)/CD19(-)聯(lián)合診斷的曲線下面積最大,提示其預(yù)后預(yù)測價值最高。

        綜上所述,MM 患者與健康人群細(xì)胞免疫表型存在明顯差異,且使用多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)對MM的診斷有一定價值,可通過不同免疫表型間組合提高其診斷的準(zhǔn)確性。隨著各種新的單克隆抗體出現(xiàn),流式細(xì)胞術(shù)對MM 的診斷會越來越準(zhǔn)確和完善。

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