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        上皮性卵巢癌患者中叉頭盒D1 的表達水平及其臨床意義

        2021-09-15 09:51:58陳琳左亞敏趙松蘭沈亞杰
        癌癥進展 2021年13期
        關(guān)鍵詞:中位生存期良性

        陳琳,左亞敏,趙松蘭,沈亞杰

        鎮(zhèn)江市第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科,江蘇 鎮(zhèn)江 212002

        上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer,EOC)是世界范圍內(nèi)導致女性腫瘤相關(guān)性死亡的最常見原因之一。由于臨床癥狀隱匿,不少卵巢癌患者發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)是晚期,且疾病進展迅速,EOC 患者的臨床預后并不理想,其5 年生存率低于50%。因而,探索EOC 發(fā)生、發(fā)展過程中涉及的分子機制,并且尋找早期或者特異性分子診斷標志,對EOC 的早期診斷和治療至關(guān)重要。叉頭盒(forkhead box,F(xiàn)OX)轉(zhuǎn)錄因子位于染色體5q13.2,全長2.27 kb,在細胞生長、分化、遷移等生命過程中發(fā)揮重要作用。作為FOX 家族的重要成員,叉頭盒D1(FOXD1)可促進腫瘤細胞的增殖、轉(zhuǎn)移,影響腫瘤細胞的化療抗性,并且與腫瘤患者預后不良有關(guān)。然而,有關(guān)EOC 中

        FOXD1

        表達情況的臨床研究目前尚未見報道。因此,本研究檢測EOC 患者腫瘤組織中

        FOXD1

        表達情況,分析其與臨床特征和EOC 患者預后之間的關(guān)系,現(xiàn)報道如下。

        1 對象與方法

        1.1 研究對象

        選取2007 年10 月至2016 年12 月于鎮(zhèn)江市第一人民醫(yī)院就診的未經(jīng)化療的65 例EOC 患者。納入標準:首次發(fā)現(xiàn)并經(jīng)病理學活檢確診為EOC。排除標準:既往接受過放療或化療;合并其他惡性腫瘤。選擇同期28 例行卵巢切除術(shù)的卵巢良性疾病患者作為對照。納入標準:首次發(fā)現(xiàn)并經(jīng)病理學活檢確診為卵巢良性疾病。排除標準:合并包含卵巢在內(nèi)的其他組織惡性腫瘤。EOC 患者年齡36~88 歲,中位年齡59 歲;根據(jù)2000 年國際婦產(chǎn)科聯(lián) 盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,F(xiàn)IGO)分期標準,Ⅰ~Ⅱ期19 例,Ⅲ~Ⅳ期46 例;分化程度:高分化15 例,中分化24 例,低分化26 例。卵巢良性疾病患者年齡32~85 歲,中位年齡60 歲。EOC 患者和卵巢良性疾病患者的年齡比較,差異無統(tǒng)計學意義(

        P

        ﹥0.05),具有可比性。收集EOC 患者的EOC 組織65 例和卵巢良性疾病患者的卵巢組織28 例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過,所有患者均對本研究知情并簽署知情同意書。

        1.2 組織RNA 提取和cDNA 合成

        首先通過研磨組織獲取細胞,總RNA 按照Trizol 法提取,通過比色后將所有標本濃度調(diào)節(jié)一致。逆轉(zhuǎn)錄參照Thermo 公司的RevertAid RT Reverse Transcription Kit 說明書進行,反應體系離心后進行聚合酶鏈反應(polymerase chain reaction,PCR),程序包括三步:①25 ℃5 min;②42 ℃60 min;③70 ℃5 min。收集PCR 產(chǎn)物置于4 ℃保存待用。

        1.3 實時定量聚合酶鏈反應(quantitative realtime polymerase chain reaction,qRT-PCR)檢測FOXD1 表達水平

        應 用qRT-PCR 法(SYBRPremix Ex Taq試劑)檢測

        FOXD1

        的轉(zhuǎn)錄本水平,具體的PCR 反應體系及反應條件參照說明書,每次PCR 實驗均帶有陽性和陰性質(zhì)控,

        FOXD1

        表達水平通過2法進行計算分析。

        FOXD1

        引物序列:上游5'-GCGAGGACGAAGAAGACGAGGAA-3',下游5'-GAGGTTGTGGCGGATGCTGTT-3',產(chǎn)物長度為458 bp;內(nèi)參基因

        GAPDH

        引物序列:上游5'-GAAGGTCGGAGTCAACGG-3',下游5'-TGGAAGATGGTGATGGGAT-3',產(chǎn)物長度為222 bp。

        1.4 統(tǒng)計學方法

        采用SPSS 20.0 軟件進行數(shù)據(jù)處理,不滿足正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)[

        M

        P

        ,

        P

        )]表示,組間比較采用Mann Whitney

        U

        檢驗;計數(shù)資料以例數(shù)及率(%)表示,組間比較采用

        χ

        檢驗;采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線進行診斷價值分析,計算ROC曲線下面積(area under the curve,AUC);采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線,組間比較采用Log-rank 檢驗;以

        P

        ﹤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

        2 結(jié)果

        2.1 卵巢良性疾病患者和EOC 患者中FOXD1 表達水平的比較

        FOXD1

        在EOC 組織中的表達水平為0.574(0.352,0.958),明顯高于卵巢良性疾病患者的0.123(0.051,0.355),差 異 有 統(tǒng) 計 學 意 義(

        U

        =318.000,

        P

        ﹤0.01)。采用X+2SD(本研究中均數(shù)+2倍標準差為0.788)的分組方法,將65 例EOC 患者分 為

        FOXD1

        高 表 達(

        FOXD1

        ≥0.788,

        n

        =21)和

        FOXD1

        低表達(

        FOXD1

        ﹤0.788,

        n

        =44)。

        2.2 FOXD1 表達水平對EOC 的診斷價值

        ROC 曲線分析結(jié)果顯示,

        FOXD1

        表達水平診斷EOC 的AUC 為0.825(95%CI:0.730~0.921,

        P

        ﹤0.01),其靈敏度和特異度分別為0.738 和0.786。(圖1)

        圖1 FOXD1表達水平診斷EOC的ROC曲線

        2.3 不同F(xiàn)OXD1 表達情況EOC 患者臨床特征的比較

        FOXD1 高表達和低表達EOC 患者的腫瘤直徑、腫瘤分化程度、血漿糖類抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)水平及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況比較,差異均有統(tǒng)計學意義(P﹤0.05);而FOXD1高表達和低表達EOC 患者的年齡、FIGO 分期及腹腔積液情況比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P ﹥0.05)。(表1)

        表1 不同F(xiàn)OXD1 表達情況EOC 患者臨床特征的比較

        2.4 生存情況的比較

        FOXD1 高表達EOC 患者的中位總生存期為30.62(12.22,44.26)個月,

        FOXD1

        低表達EOC 患者的中位總生存期為24.62(9.89,45.47)個月,盡管

        FOXD1

        高表達患者的中位總生存期稍高于

        FOXD1

        低表達患者,但生存曲線分析結(jié)果顯示,

        FOXD1

        低表達患者的總生存情況優(yōu)于

        FOXD1

        高表達患者,差異有統(tǒng)計學意義(

        χ

        =5.739,

        P

        =0.017)(圖2)。

        FOXD1

        高表達EOC 患者的中位無進展生存期為11.17(8.95,27.84)個月,

        FOXD1

        低表達EOC 患者的中位無進展生存期為13.83(8.57,23.06)個月,生存曲線分析結(jié)果顯示,

        FOXD1

        低表達和

        FOXD1

        高表達患者的無進展生存情況比較,差異無統(tǒng)計學意義(

        χ

        =1.951,

        P

        =0.162)(圖3)。

        圖2 FOXD1低表達(n=44)與FOXD1高表達(n=21)EOC患者的總生存曲線

        圖3 FOXD1低表達(n=44)與FOXD1高表達(n=21)EOC患者的無進展生存曲線

        3 討論

        FOXD1

        基因作為一種轉(zhuǎn)錄因子可能參與多種生理過程,在腫瘤的發(fā)生中也扮演重要的作用。已有文獻報道

        FOXD1

        可參與細胞生長、侵襲等生物學過程,從而賦予腫瘤特性。Wu 等發(fā)現(xiàn)

        FOXD1

        可以通過間接調(diào)節(jié)黑色素瘤細胞中的基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9,MMP9)和Ras 相關(guān)C3 肉毒梭菌毒素1B(Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1B,RAC1B)影響腫瘤細胞的侵襲和遷移。過表達

        FOXD1

        可以通過激活胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)1/2 或蛋白激酶B(protein kinase B,PKB,又稱AKT)/核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)等通路促進結(jié)腸癌發(fā)生發(fā)展。此外,在其他實體腫瘤如前列腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、非小細胞肺癌、宮頸癌中

        FOXD1

        表達上調(diào),并可作為重要因子介導腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移等。本研究通過qRT-PCR的方法檢測了EOC 患者腫瘤組織中

        FOXD1

        表達水平,發(fā)現(xiàn)其較非腫瘤患者顯著上調(diào)。ROC 曲線分析提示

        FOXD1

        異常表達有助于EOC 的診斷,具有潛在的臨床應用價值。此外,

        FOXD1

        高表達可能與腫瘤直徑、腫瘤分化程度及血漿CA125 水平等密切相關(guān)。以上結(jié)果也提示

        FOXD1

        可能促進EOC 細胞增殖以及細胞分化。當然,上述結(jié)果仍需深入的體外和體內(nèi)研究證實。除了作為腫瘤診斷分子標志,

        FOXD1

        異常表達也可影響實體腫瘤患者的預后。Nakayama 等發(fā)現(xiàn)

        FOXD1

        表達上調(diào)與非小細胞肺癌患者不良預后相關(guān)。在高級別膠質(zhì)瘤的臨床標本中,

        FOXD1

        和醛脫氫酶1 家族成員A3(aldehyde dehydrogenase 1 family member A3,ALDH1A3)表達水平呈正相關(guān),且兩者異常高表達可影響患者的預后。而本研究發(fā)現(xiàn)

        FOXD1

        表達與EOC 患者的預后有關(guān),提示

        FOXD1

        可以作為監(jiān)測EOC 患者預后情況的重要分子標志。與本文研究不同的是,Wang等發(fā)現(xiàn)低表達

        FOXD1

        與高級別漿液性卵巢癌患者預后不良相關(guān),出現(xiàn)這種情況可能與標本的選擇不同有關(guān),上述研究對象為高級別漿液性卵巢癌,僅是EOC 中的一個特殊亞型,而本文分析的是整個EOC 群體,因而可能出現(xiàn)

        FOXD1

        表達水平的差異。當然,本研究也存在一些不足之處。本研究涉及的樣本數(shù)量較少,且重點分析的是EOC 患者中

        FOXD1

        mRNA 水平,而無充足的標本以分析FOXD1 蛋白情況,因而僅是初步探索了EOC 中該基因的表達態(tài)勢,后續(xù)還需擴大樣本進一步分析以驗證上述結(jié)論。綜上所述,

        FOXD1

        高表達在EOC 患者中常見,可以作為EOC 的輔助診斷依據(jù),并且

        FOXD1

        高表達與EOC 患者預后不良相關(guān)。

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