甘記興，李永瑾，龐德兵

精神分裂癥是一種常見(jiàn)的精神疾病，其主要癥狀表現(xiàn)包括知覺(jué)、思維、情感、行為等多方面的障礙以及精神活動(dòng)的不協(xié)調(diào)，并且多數(shù)患者在發(fā)病過(guò)程中常會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知功能的損害。 并且，隨著病程的遷延和發(fā)展， 部分患者可能出現(xiàn)精神衰退或精神殘疾，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和日?；顒?dòng)。 臨床上對(duì)于精神分裂癥主要以藥物治療為主，尤其是第二代非典型抗精神病藥物如利培酮、奧氮平等作為主要的治療藥物供臨床選擇使用，其中帕利哌酮為新型的抗精神分裂癥藥物， 是利培酮的活性代謝產(chǎn)物，對(duì)于精神分裂癥有良好的治療作用［1］。但臨床應(yīng)用顯示單純的帕利哌酮對(duì)于精神分裂癥的治療效果欠佳， 特別是對(duì)于一些精神分裂癥伴有情緒激惹、攻擊行為、躁動(dòng)改善效果不明顯［2］。因此，仍需要聯(lián)合其他治療藥物以進(jìn)一步提高臨床治療效果。 丙戊酸鎂是既往用于抗癲癇的常用藥物，同時(shí)也具有情感、 認(rèn)知及意志功能障礙等多方面調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而可能對(duì)精神分裂癥發(fā)揮一定的輔助治療作用［3］。為此，在本研究中對(duì)精神分裂癥患者給予小劑量丙戊酸鎂聯(lián)合帕利哌酮治療干預(yù)，觀察評(píng)估對(duì)患者的綜合治療效果。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 以前瞻性分析的方法收集2018 年2月 ~ 2020 年2 月期間玉林市退役軍人醫(yī)院收治的精神分裂癥患者97 例， 以隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組（51 例）和對(duì)照組（46 例），兩組一般資料對(duì)比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05），見(jiàn)表 1。

表1 兩組精神分裂癥患者一般資料對(duì)比［例（%），］

表1 兩組精神分裂癥患者一般資料對(duì)比［例（%），］

組別觀察組對(duì)照組t/χ2 值P 值例數(shù)51 46性別男性29 22 0.792 0.373女性22 24年齡（歲） 病程（年） BMI（kg/m2） 基礎(chǔ)疾病高血壓 糖尿病 高血脂48.27 ± 9.98 9.23 ± 4.12 22.31 ± 2.19 10 7 5 49.26 ± 10.28 9.89 ± 3.78 22.98 ± 2.34 6 8 7 0.481 0.819 1.456 1.377 0.632 0.415 0.149 0.502

納入標(biāo)準(zhǔn)： 經(jīng)診斷確診為精神分裂癥， 符合《CCMD-3 中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》 中關(guān)于精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；患者年齡 18 ~ 75 歲；對(duì)帕利哌酮、丙戊酸鎂等治療藥物無(wú)過(guò)敏反應(yīng)；患者家屬對(duì)研究方案知情同意；研究方案或倫理學(xué)經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：患并發(fā)其他精神障礙類疾病；妊娠哺乳期婦女患者；肝腎功能不全不能接受藥物治療的患者；入組前已采用其他藥物治療的患者；基礎(chǔ)資料不完善的患者；未嚴(yán)格按本研究治療方案服用藥物的患者。

1.2 方法 對(duì)照組給予口服帕利哌酮緩釋片（西安楊森制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130864，商品名：芮達(dá)，3 mg），方法為：每次 6 mg 溫水送服，1 次/d，于早晨服用，服藥時(shí)應(yīng)整片服用，不應(yīng)咀嚼、掰開(kāi)或壓碎片劑。 觀察組采用小劑量丙戊酸鎂聯(lián)合帕利哌酮緩釋片治療， 帕利哌酮緩釋片給藥方案同對(duì)照組，患者同時(shí)服藥丙戊酸鎂緩釋片（湖南省湘中制藥有限公司， 國(guó)藥準(zhǔn)字 H20030537，0.25 g）， 每次0.25 g 口服，1 次/d。兩組患者均以 4 周為 1 個(gè)療程，連續(xù)治療3 個(gè)療程。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) 療程結(jié)束后評(píng)估兩組患者的治療效果，計(jì)算對(duì)比總有效率。 于療程開(kāi)始前、結(jié)束后以精神分裂癥陽(yáng)性與陰性癥狀量表（PANSS）評(píng)估兩組患者的癥狀改善情況，總分分值越低患者的癥狀改善效果越好。于患者療程開(kāi)始前1 天、療程結(jié)束后1天采集空腹靜脈血約3 ml，經(jīng)抗凝、離心、分離得到血清樣本，以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)患者的血清生物學(xué)指標(biāo)包括腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 （BDNF）、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（GDNF）水平，檢測(cè)儀器為MR96B 型多功能酶標(biāo)儀（深圳邁瑞醫(yī)療），試劑盒購(gòu)置于廣州泛思生物科技有限公司。 于治療開(kāi)始前、治療結(jié)束后采用大體功能評(píng)定量表（GAF）、社會(huì)功能缺陷篩選表（SDSS）、攻擊行為量表（MOAS）對(duì)兩組患者的社會(huì)行為功能評(píng)分進(jìn)行統(tǒng)計(jì)對(duì)比。 GAF評(píng)分量表包括心理、社會(huì)、職業(yè)功能等評(píng)分內(nèi)容，得分范圍0 ~ 100 分， 分值越高表明患者的社會(huì)功能越好；SDSS 包括職業(yè)、婚姻、社會(huì)等10 個(gè)評(píng)分項(xiàng)，總得分范圍0 ~ 30 分，分值越高患者的社會(huì)行為功能越差；MOAS 包括自身攻擊、對(duì)他人攻擊、言語(yǔ)攻擊和動(dòng)作攻擊等評(píng)分項(xiàng)，總分為25 分，分值越高攻擊行為越嚴(yán)重。 最后，統(tǒng)計(jì)對(duì)比兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 療效判定參照相關(guān)文獻(xiàn)［5］制定：顯效：患者幻覺(jué)、妄想、易激惹、抑郁及焦慮、認(rèn)知缺陷等各項(xiàng)癥狀均明顯好轉(zhuǎn)， 接近消失，PANSS 評(píng)分減少≥70%；有效：患者各項(xiàng)癥狀均有好轉(zhuǎn)，PANSS評(píng)分減少在30% ~ 69%；無(wú)效：患者各項(xiàng)癥狀無(wú)改善，PANSS 評(píng)分減少 ＜ 30%。 總有效率=（顯效+有效）患者數(shù)/每組患者數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0 軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料均符合正態(tài)分布以（）表示，兩組間對(duì)比采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)， 同組患者治療前后對(duì)比采用配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料［n（%）］表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)雙側(cè)α = 0.05，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效對(duì)比 觀察組顯效27 例 （52.94%）、有效 18 例（35.29%）、無(wú)效 6 例（11.76%）、總有效 45例（88.24%），對(duì)照組顯效 19 例（41.30%）、有效 14例（30.43%）、無(wú)效 13 例（28.26%）、總有效 33 例（71.74%），觀察組總有效率高于對(duì)照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.178，P ＜ 0.05）。

2.2 PANSS 量表評(píng)分對(duì)比 治療前兩組患者的PANSS 評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P ＞ 0.05），治療后兩組患者的PANSS 評(píng)分均有改善， 且觀察組PANSS 量表各項(xiàng)評(píng)分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05），見(jiàn)表 2。

表2 97 例精神分裂癥患者PANSS 量表評(píng)分對(duì)比（分，）

表2 97 例精神分裂癥患者PANSS 量表評(píng)分對(duì)比（分，）

注：與同組同癥狀治療前對(duì)比，aP ＜0.05

組別 例數(shù) 陽(yáng)性癥狀治療前 治療后觀察組 51 37.11 ± 5.23 14.02 ± 4.11a對(duì)照組 46 38.06 ± 5.31 17.65 ± 4.47a t 值 0.887 4.167 P 值 0.377 0.000陰性癥狀治療前26.67 ± 4.12 26.03 ± 4.78 0.708 0.481一般精神病理 總分治療后 治療前 治療后 治療前 治療后16.22 ± 3.87a 25.21 ± 4.32 13.14 ± 3.92a 88.53 ± 8.90 43.38 ± 5.73a 19.54 ± 4.02a 24.52 ± 5.09 17.03 ± 4.22a 90.01 ± 9.12 50.09 ± 6.76a 4.142 0.628 4.706 0.808 5.289 0.000 0.532 0.000 0.421 0.000

2.3 BDNF、GDNF 水平對(duì)比 治療前兩組患者的BDNF、GDNF 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P ＞0.05）， 治療后兩組患者的各項(xiàng)指標(biāo)水平均有升高，且觀察組患者的BDNF、GDNF 水平值均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05），見(jiàn)表 3。

表3 97 例精神分裂癥患者BDNF、GDNF 水平對(duì)比（分，）

表3 97 例精神分裂癥患者BDNF、GDNF 水平對(duì)比（分，）

注：與同組同指標(biāo)治療前對(duì)比，aP ＜0.05

組別 例數(shù)觀察組 51對(duì)照組 46 t 值 -P 值 -BDNF（μg/L）治療前6.13 ± 2.09 6.67 ± 2.76 1.093 0.277 GDNF（ng/L）治療后 治療前 治療后13.69 ± 3.37a 137.27 ± 16.34 269.65 ± 28.36a 10.76 ± 3.89a 140.13 ± 17.18 245.33 ± 27.87a 3.974 0.840 4.252 0.000 0.403 0.000

2.4 社會(huì)功能量表評(píng)分對(duì)比 治療前兩組患者的社會(huì)功能量表評(píng)分比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P ＞0.05），治療后兩組患者的各項(xiàng)評(píng)分均有改善，且觀察組患者的 GAF 評(píng)分高于對(duì)照組，SDSS、MOAS 評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05），見(jiàn)表 4。

表4 97 例精神分裂癥患者不同量表社會(huì)功能評(píng)分對(duì)比（分，）

表4 97 例精神分裂癥患者不同量表社會(huì)功能評(píng)分對(duì)比（分，）

注：與同組同量表治療前對(duì)比，aP ＜0.05

組別 例數(shù) GAF治療前 治療后觀察組 51 51.27 ± 5.86 83.22 ± 10.23a對(duì)照組 46 50.09 ± 5.76 78.32 ± 9.76a t 值 0.998 2.407 P 值 0.321 0.018治療前18.23 ± 4.10 18.96 ± 4.22 0.864 0.390 SDSS MOAS治療后 治療前 治療后8.22 ± 2.98a 10.78 ± 2.79 3.89 ± 1.67a 10.68 ± 3.10a 10.07 ± 2.80 5.74 ± 1.98a 3.983 1.249 4.989 0.000 0.215 0.000

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比 治療期間觀察組惡心嘔吐 2 例（3.92%）、腹瀉 2 例（3.92%）、嗜睡 2 例（3.92%）、 厭食 2 例 （3.92%）， 總 發(fā) 生 率 8 例（15.69%），對(duì)照組惡心嘔吐 2 例（4.38%）、腹瀉 1 例（2.17%）、嗜睡 1 例（2.17%）、厭食 1 例（2.17%），總發(fā)生率5 例（10.87%），觀察組、對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。

3 討論

精神分裂癥的病因復(fù)雜，癥狀多樣化，病程長(zhǎng)且持續(xù)反復(fù)發(fā)作，治療難度大，藥物治療是目前較為有效的治療方法，治療過(guò)程中遵循早期、足量、足療程、單一用藥、個(gè)體化用藥及全程治療等原則。 傳統(tǒng)治療精神分裂癥的藥物由于存在較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜作用及嚴(yán)重的錐體外系反應(yīng)等影響了患者的治療安全性。 目前新型的非典型治療精神分裂癥藥物逐步應(yīng)用于臨床，患者的治療效果和治療安全性得到進(jìn)一步提高。 帕利哌酮是在利培酮結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上改進(jìn)得到的一種新型治療精神分裂癥藥物。 但單一的帕利哌酮對(duì)于精神分裂癥患者伴有的陽(yáng)性癥狀、激惹行為、興奮性、躁狂等治療緩解作用欠佳。

在單一用藥難以獲得滿意的治療效果后，對(duì)于精神分裂癥患者的藥物治療可以考慮多藥聯(lián)合應(yīng)用的方式。 丙戊酸鎂是常用的抗癲癇藥物，對(duì)于癲癇各型發(fā)作的治療均有療效。 隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)小劑量丙戊酸鎂在抗癲癇、抗躁狂的同時(shí)還對(duì)患者的情緒、心境有良好的穩(wěn)定作用［6］。 本研究以小劑量丙戊酸鎂用于精神分裂癥的輔助治療，相比于對(duì)照組單純的帕利哌酮治療，患者的臨床療效得到顯著提升，表明丙戊酸鎂對(duì)于精神分裂癥的輔助治療效果良好。 患者的PANSS 癥狀評(píng)分包括陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理等均得到顯著改善。這是因?yàn)楸焖徭V能夠?qū)穹至寻Y患者易激惹、攻擊性、敵對(duì)性、興奮性、躁狂等危險(xiǎn)癥狀進(jìn)行有效的緩解，有利于病情控制。同時(shí)，丙戊酸鎂可競(jìng)爭(zhēng)性抑制患者腦內(nèi)γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)移酶的活性，使其代謝減少而提高腦內(nèi)γ-氨基丁酸的濃度，從而引起神經(jīng)肌肉的興奮程度下降，減輕興奮癥狀，對(duì)于精神分裂癥出現(xiàn)的沖動(dòng)、激惹、興奮性等可以進(jìn)行有效的控制［7-8］。

BDNF 和GDNF 是影響神經(jīng)可塑性的重要神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，其水平的缺乏是精神分裂癥發(fā)生的重要誘因。 BDNF 是腦內(nèi)含量最豐富的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過(guò)程中參與神經(jīng)元的存活、生長(zhǎng)、分化、損傷后修復(fù)增殖過(guò)程中發(fā)揮重要作用，與機(jī)體的神經(jīng)可塑性、認(rèn)知功能密切相關(guān)，在多數(shù)精神分裂癥患者體內(nèi)呈現(xiàn)低表達(dá)［9］。 GDNF 則是膠質(zhì)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，可激活機(jī)體腦內(nèi)細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)信號(hào)的途徑，進(jìn)而起到保護(hù)神經(jīng)元的效果，在精神分裂癥患者中由于顱內(nèi)神經(jīng)元細(xì)胞的損傷，導(dǎo)致GDNF 呈現(xiàn)低水平表達(dá)［10］。 本研究觀察組患者治療后BDNF、GDNF 水平均顯著高于對(duì)照組，表明丙戊酸鎂的輔助應(yīng)用能夠改善精神分裂癥患者腦內(nèi)神經(jīng)元的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，從分子學(xué)角度證實(shí)了丙戊酸鎂對(duì)于精神分裂癥治療的有效性。 這可能是由于丙戊酸鎂治療后BDNF、GDNF 表達(dá)升高，神經(jīng)細(xì)胞可塑性增強(qiáng)，并可促進(jìn)神經(jīng)纖維的修復(fù)，從而發(fā)揮良好的治療作用［11］。 有抑郁癥狀患者由于情緒低落、意志活動(dòng)減退、認(rèn)知功能受損，將直接影響患者的社交行為能力。本研究中觀察組患者的社交功能GAF 評(píng)分、SDSS 評(píng)分、MOAS 評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組，表明小劑量丙戊酸鎂對(duì)于改善患者的社會(huì)功能、穩(wěn)定患者的情緒功能，減輕患者日常生活的攻擊行為能方面有著重要作用。 在治療安全性方面，觀察組增加小劑量的丙戊酸鎂治療，不良反應(yīng)未有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的增加， 提示小劑量丙戊酸鎂的應(yīng)用不增加安全性問(wèn)題。 丙戊酸鎂本身具有一定的不良反應(yīng)，在常規(guī)劑量時(shí)可引起的不良反應(yīng)如惡心、嘔吐、腹瀉、厭食等癥狀，特別是在嗜睡等影響患者睡眠的安全性事件方面，兩組患者的嗜睡發(fā)生率均較低，表明該聯(lián)合用藥方案對(duì)睡眠并無(wú)不良影響，本研究中給予小劑量的丙戊酸鎂較為安全。

綜上所述，小劑量丙戊酸鎂聯(lián)合帕利哌酮緩釋片對(duì)精神分裂癥患者治療效果顯著，能夠改善患者各項(xiàng)癥狀，控制患者的攻擊行為，提升患者社會(huì)功能，提升血清BDNF、GDNF 水平，治療安全性良好，值得臨床推廣。