韋亞娜，吳 燕，牙韓達，李石云，韋 壯，韋 慶

肺鱗癌疾病的起病比較隱匿，使得大多數(shù)患者確診時已經(jīng)屬于晚期，失去了較好的手術機會［1］。近年來關于肺癌的腫瘤內(nèi)科靶向治療發(fā)展迅速，但在肺鱗癌獨特的分子生物學特征中，其EGFR 突變率比較低，使得靶向治療的可能性減少。因此，放療及藥物治療依然是晚期肺鱗癌患者重要的治療方法［2］。 替吉奧（S-1）是一種口服的氟尿嘧啶類藥物，已廣泛用于多種惡性腫瘤的臨床治療中， 但仍有一定的不良反應，臨床常選擇替吉奧聯(lián)合同步放療進行肺鱗癌的臨床治療［3-4］。研究表明，同種病理類型的肺鱗癌患者采用相同的治療策略以及放療劑量，不同的個體腫瘤體積變化會出現(xiàn)一定程度的差異，提示不同個體的腫瘤患者對放射線以及化療藥物的敏感性有差異［5］。本研究前瞻性選取100 例晚期肺鱗癌患者，分別行同步放療和替吉奧聯(lián)合同步放療的方案，探討兩種治療方案患者的臨床效果以及腫瘤的體積變化情況并分析其影響因素。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2019 年3 月 ～2020 年3 月在河池市人民醫(yī)院腫瘤科住院治療的晚期肺鱗癌患者100 例。 隨機數(shù)表法分為 2 組，對照組（50 例）行同步放療治療，觀察組（50 例）行替吉奧聯(lián)合同步放療治療。 納入標準：年齡低于78 歲且經(jīng)臨床病理學檢查確診為肺鱗癌的患者；影像學檢查證實為腫瘤晚期而不能行手術治療的患者； 體力狀態(tài)評分1 ~ 2 分且預計生存期90 d 以上；無嚴重的胃、腸等基礎疾病；無血液疾病，肝腎功能各項指標正常。 排除標準：合并癱瘓、腦梗死心臟功能不全以及糖尿?。荒δ墚惓?；不愿進行配合的患者。 本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會審核通過，所有患者了解并簽署知情同意書。

1.2 方法 對照組行同步放療治療。 取仰臥位姿勢，指導患者雙手抱頭， 采用螺旋CT 儀器完成患者連續(xù)性掃描， 設置CT 層厚為3 ~ 5 mm。 結合患者腹部CT、胃鏡結果等完成腫瘤靶區(qū)勾畫，設置5 ~ 7 個照射視野，每次照射劑量2.0 Gy，每周5 次（3 周為1 個周期），放射總劑量不超過60 Gy。

觀察組行替吉奧聯(lián)合同步放療治療。 每次取替吉奧（齊魯制藥有限公司，國藥準字 H20100150）50 mg，口服，2 次/d，連續(xù) 2 周，停藥 1 周（3 周為 1 個周期），共服用 2 個周期。

1.3 評價指標

1.3.1 近期療效率評估標準 根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）中實體瘤療效評價標準（RECIST）分為完全緩解（CR）：所有可見病灶完全消失，部分級解（PR）：無任何病灶進展，無新病灶出現(xiàn)，疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤縮小或者增大均低于25%，不出現(xiàn)新病灶，疾病進展（PD）［6］。 以 CR＋PR 計算總緩解率（RR），以CR＋PR＋SD 計算疾病控制率（DCR）。

1.3.2 腫瘤標志物水平評估 采用電化學發(fā)光免疫分析儀評估鱗狀細胞癌相關抗原 （SCC） 和細胞角蛋白 19 片段（CYFRA2l-1） 水平。 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗評估糖鏈抗原125（CA125）及酶類標志物神經(jīng)烯醇化酶（NSE）水平。

1.3.3 腫瘤體積測量 兩組患者分別在放療前及每個周期后，利用CT 掃描獲取圖像。 按照時間順序標記為VT0、VT1、VT2。在16 層螺旋CT（荷蘭飛利浦）進行腫瘤體積的測量，獲取圖像后，利用三維治療計劃系統(tǒng)勾畫、測量腫瘤體積。 所有患者的勾畫標準一致。 每周期放療后及下周期放療前的腫瘤絕對體積，利用TPS 及ImageJ 處理得到。 此過程由同一影像學醫(yī)師操作。 腫瘤退縮率=（原發(fā)體積－放療后體積）/原發(fā)體積×100%。

1.3.4 細胞核相關抗原Ki-67 陽性率測量 所有患者病理組織均進行免疫組織化學分析。 用Ki-67 兔抗人單克隆抗體、鏈霉素抗生物蛋白-過氧化物酶（SP）法進行免疫組化染色。 定量分析Ki-67 陽性細胞占總細胞數(shù)的平均百分比。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。 計量資料均以（）表示，組間樣本的比較采用單因素方差分析，組間兩兩間比較用t 檢驗；計數(shù)資料率的比較采用χ2檢驗。 Log-rank 檢驗進行單因素分析，logistic 回歸分析對患者腫瘤體積變化的影響因素進行多因素分析。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 近期療效比較 第1 周期放療結束后， 兩組間療效比較差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。第2 周期放療結束后，兩組患者的總緩解率及控制率均顯著高于第1 周期，且觀察組顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。 見表1。

表1 兩組晚期肺鱗癌患者臨床效果比較［例（%）］

2.2 腫瘤標志物水平 第2 周期放療結束后， 兩組患者SCC、CYFRA21-1、CA125、NSE 均顯著低于第 1 周期，且觀察組均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組晚期肺鱗癌患者放療后不同時間腫瘤標志物水平比較（）

表2 兩組晚期肺鱗癌患者放療后不同時間腫瘤標志物水平比較（）

組別 例數(shù) 第1 周期后SCC（μg/L） CYFRA21-1（μg/L） CA125（U/ml） NSE（μg/L）對照組 50 1.33 ± 0.02 2.86 ± 0.15 28.47 ± 10.05 14.87 ± 8.63觀察組 50 1.12 ± 0.01 2.21 ± 0.14 23.56 ± 9.32 11.29 ± 8.05 t 值 66.408 22.400 2.533 2.145 P 值 0.000 0.000 0.013 0.034第 2 周期后SCC（μg/L） CYFRA21-1（μg/L） CA125（U/ml） NSE（μg/L）0.87 ± 0.01 2.01 ± 0.14 19.35 ± 8.48 8.34 ± 1.98 0.41 ± 0.01 1.06 ± 0.22 10.27 ± 7.96 4.55 ± 1.03 230 25.760 5.520 12.008 0.000 0.000 0.000 0.000

2.3 腫瘤體積變化情況 兩組患者放療前腫瘤體積比較差異不顯著（P = 0.898）。兩組放療后腫瘤體積與放療前比較均顯著退縮，且觀察組顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。 見表 3。

表3 兩組晚期肺鱗癌患者放療前后腫瘤體積變化情況（cm3，）

表3 兩組晚期肺鱗癌患者放療前后腫瘤體積變化情況（cm3，）

組別 例數(shù)對照組 50觀察組 50 t 值P 值放療前 第1 周期后 第2 周期后89.33 ± 29.24 58.36 ± 19.62 49.03 ± 18.25 90.05 ± 26.47 50.36 ± 17.32 41.39 ± 13.34 0.129 2.161 2.390 0.898 0.033 0.019

2.4 患者臨床病理特征與腫瘤體積變化的關系 兩組患者臨床分期、放療前腫瘤體積、Ki-67 陽性率對放療后腫瘤體積變化有顯著影響，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05），而患者年齡、性別、病理類型、臨床分化程度及大體類型的影響不顯著（P ＞ 0.05）。 見表 4。

表4 晚期肺鱗癌患者臨床病理特征與腫瘤退縮率的相關性分析

2.5 腫瘤體積變化的多因素分析 經(jīng)logistic 回歸分析結果可知，肺鱗癌患者臨床分期、放療前腫瘤體積以及Ki-67 陽性率為其腫瘤體積的影響因素（P ＜0.05），見表5。

表5 晚期肺鱗癌患者腫瘤體積變化的多因素分析

3 討論

目前，放射治療以及藥物化療仍然是晚期肺鱗癌治療的基石。 腫瘤劑量給予40 ~ 50 Gy 就可以將癌細胞殺滅，但直徑超過3 cm 的瘤灶常規(guī)放療很難完全消滅， 使得患者局部復發(fā)率較高［7］。 腫瘤體積是晚期肺鱗癌患者放射治療十分重要的預后因素，因此，積極尋找合適的誘導化療周期，在腫瘤體積最小或者變化的平臺期開始進行放化療是晚期肺鱗癌患者治療過程中所需要解決的重要問題。

本研究觀察組患者的總緩解率及控制率均顯著高于對照組，可見替吉奧聯(lián)合同步化療方案能夠更好的延緩患者的疾病進展且增強放療后的疾病緩解率。 分析原因，替吉奧是替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀銨采用1∶0.4∶1 的摩爾比組成，使得替加氟在血漿以及腫瘤組織內(nèi)生成的氟尿嘧啶的有效濃度的保持時間增加， 有效提高對于腫瘤細胞的殺傷力，并減少其對胃腸道的不良反應，獲得較好的臨床療效。 聯(lián)合同步放療能夠在放射治療前起到瘤體減荷的作用，一定程度提高了放射治療的敏感性，同時還有利于對于放療期間發(fā)生轉移進行及時阻斷，提高患者的生活質量。

有研究顯示腫瘤標志物水平與肺鱗癌療效以及預后有著密切關聯(lián)，其水平升高的患者的總生存期以及無進展生存期均縮短［8］。 本研究中兩組患者第2 周期放療結束后的腫瘤標志物水平均顯著低于第1 周期放療的效果，且觀察組顯著低于對照組，說明替吉奧聯(lián)合同步放療能有效降低機體內(nèi)腫瘤標志物水平。 其原因可能是放療過程中放射總劑量不超過60 Gy， 在有效殺滅腫瘤細胞的同時能夠有效減少對于周圍正常組織細胞因其放射產(chǎn)生的不利影響而降機體免疫的發(fā)生率，再加上替吉奧作為膠囊由患者服用，提高患者的耐受性，二者結合使得集體中腫瘤細胞數(shù)量大大減少從而降低腫瘤標志物水平。

腫瘤體積變化能夠有效反應患者放化療過程的臨床效果。 本研究中兩組患者放療后腫瘤體積與放療前比較均顯著退縮， 且2 周期放療后觀察組患者腫瘤體積顯著低于對照組。 提示替吉奧聯(lián)合放療方案能夠有效殺死部分腫瘤細胞，加快腫瘤體積的縮小，有利于疾病的進一步治療。 本研究結果顯示，臨床分期、放療前腫瘤體積以及Ki-67 陽性率對于腫瘤體積變化的影響具有統(tǒng)計學意義，而患者的年齡、性別、病理類型、 臨床分化程度及大體類型與其無關， 進一步的logistic 回歸分析顯示，臨床分期ⅢA期、化療前腫瘤體積較小者或Ki-67 陽性率較高的患者的腫瘤體積退縮更加顯著。 具體分析如下：（1）化療前腫瘤體積：根據(jù)Werner-Wasik 的體積分組研究結果， 以121.4 cm3作為界限對腫瘤體積進行分層，結果顯示，放療后，化療前腫瘤體積 ≥121.4 cm3者腫瘤體積的縮小更加明顯。究其原因可能是體積較大的腫瘤的增殖分化能力較強，血供更加豐富，使得獲取能力更強，所以更加有利于藥物進入腫瘤進而發(fā)揮功效。（2）臨床分期：臨床上對于腫瘤分期，理論上認為腫瘤越大，對于放療會更加敏感，而ⅢB、Ⅳ期已經(jīng)包括如氣管、胸壁等的肺外組織侵犯，提示肺鱗癌放化療對局限于肺內(nèi)的腫瘤退縮率的影響與體積有著一定的關系，而涉及肺外可能不夠顯著。 因此本研究中ⅢA期患者腫瘤退縮明顯與上文中體積因素的結論并不沖突，而可能有更加復雜的劃分關系，需要進一步的研究。 （3）Ki-67陽性率：Ki-67 抗原作為細胞核內(nèi)與細胞分裂增殖相關的蛋白，其半衰期短，能夠有效覆蓋細胞分裂的整個有絲分裂期，減少了在檢測過程中有假陰性或者假陽性結果的出現(xiàn)，所以是一種比較準確可靠的反應細胞增殖狀態(tài)的指標［9］。 大量研究表明，腫瘤放射治療的敏感性與其細胞增殖活性有著密切的正相關關系，所以Ki-67 陽性率越高，即其表達越明顯，相對應腫瘤的放射敏感性就會越高，腫瘤體積退縮越快，近期療效越好，與本研究結果相符合。

綜上所述，替吉奧聯(lián)合同步放療對于治療晚期肺鱗癌患者的臨床療效顯著且不良反應發(fā)生率較低，腫瘤體積縮小較快，而臨床分期、放療前腫瘤體積以及Ki-67 陽性率對于腫瘤體積變化影響更為顯著。 所以患者早發(fā)現(xiàn)病情，盡早采取治療措施對于治療的效果等具有顯著意義。 由于本研究入組例數(shù)較少，而且免疫組織化學染色結果的影響因素較多，因此需要更大規(guī)模的隨機對照實驗以及更加科學的基因檢測方法予以驗證。