余亞信 陳秋旻 林寶華 王麗英

慢性咽炎是咽部黏膜、黏膜下及周圍淋巴組織的一種慢性炎癥，臨床癥狀多樣、頑固，常反復(fù)發(fā)作，很難徹底治愈[1]。慢性咽炎早已成為常見病、多發(fā)病，但由于其病因復(fù)雜、機(jī)制未明，故目前臨床尚無針對(duì)慢性咽炎的統(tǒng)一規(guī)范用藥方案。臨床醫(yī)生經(jīng)常使用阿昔洛韋注射液、慶大霉素、地塞米松和布地奈德等藥物霧化吸入治療慢性咽炎，但時(shí)常面臨療效不佳、易復(fù)發(fā)、副作用大等窘境[2]。口炎清顆粒是一種中藥制劑，被廣泛運(yùn)用于口腔黏膜疾病的治療，臨床療效受到肯定[3]。本文采用循證醫(yī)學(xué)的研究方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)了口炎清顆?？诜?lián)合西藥霧化吸入治療慢性咽炎的臨床效果，希望能為未來臨床醫(yī)生治療慢性咽炎選擇用藥提供一定的參考價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）試驗(yàn)觀察對(duì)象：慢性咽炎患者；（2）試驗(yàn)類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；（3）干預(yù)方法：以西藥霧化吸入為對(duì)照組，以西藥霧化吸入加口炎清顆?？诜橛^察組；（4）組間均衡性較好，具備可比性結(jié)局指標(biāo)；（5）療效指標(biāo)：主要包括有效例數(shù)、顯效例數(shù)、有效率、復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)發(fā)生率等。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）綜述類文章。（2）回顧性研究。（3）關(guān)于動(dòng)物、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的研究。（4）研究方法沒有嚴(yán)格按照隨機(jī)對(duì)照原則進(jìn)行的試驗(yàn)。（5）所選用結(jié)局指標(biāo)缺乏可比較性的研究。

1.2 檢索策略與方案

以口炎清、慢性咽炎、隨機(jī)對(duì)照、顆粒等為關(guān)鍵詞，通過中國知網(wǎng)CNKI（1994—2020）、萬方數(shù)據(jù)庫（1998—2020）和維普數(shù)據(jù)庫VIP（1989—2020）分別進(jìn)行檢索、查找文獻(xiàn)。文獻(xiàn)檢索日期截止2020年1月31日。

1.3 文獻(xiàn)篩選和質(zhì)量評(píng)價(jià)

分別由兩名研究人員（余亞信和陳秋旻）獨(dú)立完成，通過題目檢索相關(guān)的文獻(xiàn)，對(duì)各篇文章摘要進(jìn)行精讀，篩選出研究方法使用隨機(jī)對(duì)照的試驗(yàn)，之后全文閱讀該類文獻(xiàn)。最終由兩名研究人員（余亞信和陳秋旻）共同決定相關(guān)文獻(xiàn)是否能被納入。若兩名研究人員對(duì)文獻(xiàn)納入與否存在不同意見，則另外再選擇一名研究人員（林寶華或者王麗英）協(xié)商后再?zèng)Q定。此次采用Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 4.2.5關(guān)于RCT的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所納入研究的方法學(xué)質(zhì)量逐一進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 資料提取和統(tǒng)計(jì)分析

兩名研究人員（余亞信和陳秋旻）分別對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取并做二次比對(duì)，若存在不一致，則重新對(duì)原始文獻(xiàn)進(jìn)行閱讀、分析，并由第三位研究人員（林寶華或者王麗英）共同協(xié)商，直至所提取的資料、數(shù)據(jù)無差異。所提取數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析最終采用RevMan 4.2軟件進(jìn)行?？紤]本次所納入各個(gè)研究的測量指標(biāo)均屬于計(jì)數(shù)資料，且單位一致，故采用優(yōu)勢比（odds ratio，OR）及其95%可信區(qū)間（95%CI）作為療效分析統(tǒng)計(jì)量。并經(jīng)由χ2檢驗(yàn)各研究間是否存在異質(zhì)性。采用固定效應(yīng)模型對(duì)同質(zhì)性，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.10）的研究結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)可能存在異質(zhì)性的研究結(jié)果（P≤0.10）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并謹(jǐn)慎解釋統(tǒng)計(jì)結(jié)果［4］。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般情況

初檢索出文獻(xiàn)共計(jì)94篇，通過閱讀文章題目和摘要以及排除重復(fù)的文獻(xiàn)后，保留17篇文獻(xiàn)，并逐一進(jìn)行全文閱讀，最終符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)有6篇[5-10]，詳見表1。

表1 所納入研究的一般情況

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

此次所納入的6個(gè)試驗(yàn)[5-10]研究方法均遵照隨機(jī)對(duì)照原則，但僅有3篇[6，8，9]明確提示其隨機(jī)系列是采用隨機(jī)數(shù)字表法產(chǎn)生的，其余3篇[5，7，10]具體隨機(jī)方法不詳。所納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估如表2所示，各研究均未使用盲法，也未描述研究過程是否隱藏分配方案；但各組基線相似，具備可比性。同時(shí)，各研究均描述了不良反應(yīng)情況并對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，未出現(xiàn)病例失訪或者脫落，均未進(jìn)行ITT分析。

表2 所納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估

2.3 臨床療效分析

6個(gè)研究[5-10]均被納入，共計(jì)633例。經(jīng)χ2檢驗(yàn)各研究間的異質(zhì)性，結(jié)果P=0.59，大于0.10，因此統(tǒng)計(jì)分析采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果如圖1所示，對(duì)于治療慢性咽炎的效果，口炎清顆?？诜?lián)合西藥霧化吸入組優(yōu)于單純西藥霧化吸入組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR6.09，95%CI（3.35，11.06），P＜0.0001]。

圖1 臨床療效森林圖

2.4 慢性咽炎復(fù)發(fā)情況

納入的3個(gè)研究[5，8，10]共計(jì)414例。對(duì)各研究間的異質(zhì)性進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P=0.86，大于0.10，因此統(tǒng)計(jì)分析采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果如圖2所示，對(duì)于治療后慢性咽炎復(fù)發(fā)率，口炎清顆?？诜?lián)合西藥霧化吸入組明顯低于單純西藥霧化吸入組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR0.30，95%CI（0.18，0.51），P＜0.0001]。

圖2 復(fù)發(fā)情況森林圖

2.5 不良反應(yīng)

納入的6個(gè)研究[5-10]共計(jì)633例。對(duì)各研究間的異質(zhì)性進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P=0.08，小于0.10，提示異質(zhì)性存在于各研究間可能，故使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。Meta分析結(jié)果如圖3所示，對(duì)于不良反應(yīng)發(fā)生率，口炎清顆?？诜?lián)合西藥霧化吸入組少于單純西藥霧化吸入組，但兩組差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR0.85，95%CI（0.40，1.81），P=0.67]。

圖3 不良反應(yīng)森林圖

3 討論

3.1 該系統(tǒng)所納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

所納入的6個(gè)研究，均為已發(fā)表的中文文獻(xiàn)，多數(shù)文獻(xiàn)均存在方法學(xué)的質(zhì)量問題：只有3篇簡單交代使用了隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)，其余3篇具體隨機(jī)方法不詳，無法判定隨機(jī)方法是否科學(xué)、正確、可行。由于所有研究均采用非盲法，未對(duì)分配方案進(jìn)行隱藏，因此可能產(chǎn)生各種偏倚[11]，一定程度上影響了結(jié)果的論證強(qiáng)度。

3.2 臨床療效及不良反應(yīng)分析

對(duì)所納入的研究進(jìn)行了Meta統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果表明：口炎清顆?？诜?lián)合西藥霧化吸入組治療慢性咽炎的效果明顯優(yōu)于單純西藥霧化吸入組；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率均很低，且組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；經(jīng)過隨訪后發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥組復(fù)發(fā)率也更低。提示臨床口炎清顆粒治療慢性咽炎具有一定效果，且不增加不良反應(yīng)。慢性咽炎屬于中醫(yī)“喉痹”范疇，一般認(rèn)為是多種內(nèi)外邪毒雜合，結(jié)聚于咽喉部位，日久致使經(jīng)脈痹阻，氣血運(yùn)行不通暢，多見于肺腎陰虛，津液不足，虛火上炎，熏灼咽喉，最終表現(xiàn)為咽干、咽癢、咽喉疼痛以及咽部異物感、堵塞感等癥狀，查體可發(fā)現(xiàn)咽喉紅腫，或者咽喉局部不紅、無腫，但咽后壁濾泡增生等。此病發(fā)病率很高，病程漫長，可明顯影響患者的生活質(zhì)量。西藥霧化吸入后，常可緩解癥狀，但經(jīng)常容易復(fù)發(fā)[6]?？谘浊孱w粒由山銀花、天冬、麥冬、甘草和玄參等中藥制作而成，可滋養(yǎng)肺腎之陰，清虛火，潤咽喉，切中慢性咽炎的關(guān)鍵病機(jī)[8，12]，故而口炎清顆粒口服聯(lián)合西藥霧化吸入對(duì)慢性咽炎具有較好的療效。然而，由于此次系統(tǒng)評(píng)價(jià)所納入的原始文獻(xiàn)存在各種偏倚可能，總體質(zhì)量等級(jí)不高，因此目前的結(jié)論尚不具備足夠的證據(jù)強(qiáng)度。

3.3 本系統(tǒng)評(píng)價(jià)自身的局限性以及對(duì)將來臨床試驗(yàn)的展望

中醫(yī)臨床用藥講究辨證論治，而絕非簡單的對(duì)病用藥，只有當(dāng)疾病證型一樣，才會(huì)使用同一個(gè)藥方治療[13]。但在此次所納入的原始研究中，病例入組前并未按照中醫(yī)的用藥規(guī)律對(duì)患者進(jìn)行嚴(yán)格的辨證分型，一定程度上影響了口炎清顆粒的療效發(fā)揮。另外，本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)所納入的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，而且數(shù)量不多（僅6篇）、總體樣本量不大（僅633例），療程不長（最長僅3周），且所有研究均非盲法，均未進(jìn)行分配方案隱藏，難免影響總體質(zhì)量等級(jí)[14]。故建議今后臨床，可在中醫(yī)師的辨證論治指導(dǎo)下，繼續(xù)開展更多關(guān)于口炎清顆粒治療慢性咽炎的高質(zhì)量隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證其療效與安全性。