閻 皓 王 輝 劉金東 張 恒 馬 靜 彭雁飛

(天津市人民醫(yī)院腫瘤診療中心腫瘤1科，天津 300121)

近20年來(lái)，隨著人們生活環(huán)境及習(xí)慣的改變，我國(guó)直腸癌發(fā)病率逐年升高，且呈現(xiàn)出低位直腸癌比例高、中晚期患者比例高及發(fā)病年齡低的特點(diǎn)[1]。目前，新輔助放化療聯(lián)合全直腸系膜切除術(shù)為局部進(jìn)展期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，新輔助放化療的目的在于殺滅癌周亞臨床病灶，減少術(shù)中癌細(xì)胞種植，降低術(shù)后局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率；縮小原發(fā)腫瘤體積，降低腫瘤分期，提高手術(shù)切除率及保肛率，延長(zhǎng)患者無(wú)病生存期[2]。然而放化療毒副作用較大，影響患者免疫功能、預(yù)后及生活質(zhì)量。相關(guān)研究顯示，放化療階段或放化療后聯(lián)合中醫(yī)藥治療可起到減毒增效的效果[3]。本研究以滋陰扶正解毒湯輔助治療直腸癌新輔助放化療患者39例，并與單純新輔助放化療治療39例對(duì)照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018-06—2019-06天津市人民醫(yī)院腫瘤診療中心腫瘤1科住院的直腸癌患者78例，按照隨機(jī)對(duì)照的原則分為2組。治療組39例，男 29例，女10例；年齡39～73歲，平均(53.26±10.27)歲；腫瘤部位：中段(距肛緣6～10 cm)19例，下段(距肛緣<6 cm)20例；TNM分期[4]：Ⅱ期17例，Ⅲ期22例；病理類型：腺癌20例，黏液腺癌12例，印戒細(xì)胞癌3例，其他4例。對(duì)照組39例，男27例，女12例；年齡35～74歲，平均(54.56±12.35)歲；TNM分期：Ⅱ期19例，Ⅲ期20例；腫瘤部位：中段21例，下段18例；病理類型：腺癌21例，黏液腺癌11例，印戒細(xì)胞癌4例，其他3例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求，并經(jīng)天津市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過(guò)。

1.2 病例選擇

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 均經(jīng)臨床病理學(xué)診斷為直腸癌，且病理分期為Ⅱ、Ⅲ期[4]；年齡≤75歲，≥18歲；有可測(cè)量的腫瘤病灶；Karnofsky評(píng)分≥60分；既往無(wú)惡性腫瘤病史，未接受過(guò)任何腫瘤相關(guān)治療；血常規(guī)、肝腎功能正常，心電圖基本正常；無(wú)原發(fā)性或繼發(fā)性癡呆等認(rèn)知障礙，能完成量表的調(diào)查；患者及家屬知情同意，并自愿簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 不能耐受放化療或中途放棄者；合并其他部位腫瘤者；合并膀胱瘺、直腸陰道瘺等其他嚴(yán)重肛腸病變者；預(yù)計(jì)生存期<6個(gè)月；患有血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病者；接受其他抗腫瘤治療者；資料不全，無(wú)法判定療效者；孕期及哺乳期患者；同時(shí)參加其他臨床研究者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 行新輔助放化療。①放療：予三維適形放療?；颊哐雠P位，用增強(qiáng)CT掃描模擬定位，確定病灶位置及大小，勾畫臨床靶區(qū)及計(jì)劃靶區(qū)，照射的目標(biāo)是計(jì)劃靶區(qū)，并將病灶所在部位的淋巴引流區(qū)域瘤床作為重點(diǎn)放療部位，處方劑量為單次劑量1.8～2.0 Gy，每周5次，共照射28次，總劑量為45～50 Gy。②化療。放療期間同步予卡培他濱片(上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073024)825 mg/m2，每日2次口服，連續(xù)口服14 d后間隔7 d，3周為1個(gè)周期，行2個(gè)周期的化療。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加滋陰扶正解毒湯。藥物組成：黃芪30 g，黨參、白術(shù)各15 g，仙鶴草30 g，枸杞子15 g，黃精、菟絲子各9 g，沙參15 g，麥冬12 g,白花蛇舌草30 g，半枝蓮20 g，敗醬草、白頭翁各20 g，地榆、槐花10 g，黃柏9 g，陳皮6 g。加減：伴食欲下降加雞內(nèi)金12 g、麥芽15 g；惡心、嘔吐者加生姜、淡竹茹6 g；口咽干燥者加玉竹、石斛15 g；腹瀉甚者加苦參6 g；尿頻、尿急、尿痛和血尿加大薊、小薊各20 g。日1劑，水煎取汁300 mL，分早、晚2次溫服，連續(xù)服用至放化療結(jié)束。

1.4 觀察指標(biāo) ①近期療效。治療前及新輔助放化療結(jié)束后1個(gè)月行腹盆腔增強(qiáng)CT，參照國(guó)際抗癌聯(lián)盟制定的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]評(píng)價(jià)近期療效。完全緩解(CR)：腫瘤病灶完全消失且超過(guò)1個(gè)月；部分緩解(PR)：腫瘤體積縮小≥50%，無(wú)新病灶出現(xiàn)，持續(xù)1個(gè)月以上；穩(wěn)定(SD)：腫瘤體積縮小不足50%或增大不超過(guò)25%；進(jìn)展(PD)：腫瘤體積增大≥25%，甚至出現(xiàn)新病灶。②不良反應(yīng)。包括骨髓抑制、放射性腸炎。骨髓抑制分級(jí)按照世界衛(wèi)生組織(WHO)抗癌藥物急性與亞急性毒性反應(yīng)表現(xiàn)及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，放射性腸炎分級(jí)按照美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組(RTOG)急性放射性損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[6]。③免疫功能。治療前后分別抽取2組患者外周肘靜脈血，采用流式細(xì)胞儀(型號(hào)：CytoFLEX，美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司)檢測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。④生活質(zhì)量。采用歐洲癌癥研究與治療組織生命質(zhì)量測(cè)定量表(EORTC QLQ-C30)分別調(diào)查2組患者治療前后生活質(zhì)量。該量表共30個(gè)條目，包括角色、認(rèn)知、軀體、社會(huì)和情緒5個(gè)功能領(lǐng)域，疲倦、疼痛、惡心嘔吐3個(gè)主要癥狀領(lǐng)域，1個(gè)總體健康狀況評(píng)分。其中功能領(lǐng)域和總體健康狀況得分越高表明生活質(zhì)量越好，癥狀領(lǐng)域得分越高表明生活質(zhì)量越差[7]。

2 結(jié)果

2.1 2組近期療效比較 見表1。

表1 2組近期療效比較 例(%)

由表1可見，2組臨床控制率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組高于對(duì)照組。

2.2 2組不良反應(yīng)比較 見表2。

表2 2組不良反應(yīng)比較 例(%)

表2數(shù)據(jù)經(jīng)秩和檢驗(yàn)顯示，治療組放射性腸炎及骨髓抑制發(fā)生等級(jí)均低于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 2組治療前后EORTC QLQ-C30評(píng)分比較 見表3。

表3 2組治療前后EORTC QLQ-C30評(píng)分比較 分，

由表3可見，治療后治療組QLQ- C30功能領(lǐng)域各項(xiàng)評(píng)分及總體健康狀況評(píng)分均較本組治療前明顯升高(P<0.05)，且高于對(duì)照組治療后(P<0.05)，對(duì)照組功能領(lǐng)域中軀體功能、認(rèn)知功能、社會(huì)功能、情緒功能及總體健康狀況評(píng)分均較本組治療前升高(P<0.05)。治療后2組癥狀領(lǐng)域各項(xiàng)評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.4 2組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較 見表4。

由表4可見，治療后對(duì)照組CD3+較本組治療前下降(P<0.05)，治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均較本組治療前升高(P<0.05)，CD8+較本組治療前降低(P<0.05)，且CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對(duì)照組(P<0.05)。

表4 2組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較

3 討論

統(tǒng)計(jì)顯示，結(jié)直腸癌在全球范圍內(nèi)發(fā)病率位居第4位，死亡率為第2位，我國(guó)結(jié)直腸癌的發(fā)病率也逐年增加，在惡性腫瘤死因中占第3位，且中低位直腸癌所占比例高達(dá)60%～70%[8]。直腸癌的治療目標(biāo)包括獲得更好的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間和最大限度地保留功能。目前，直腸癌經(jīng)典的治療模式為“三明治模式”，即新輔助放化療—全直腸系膜切除術(shù)—術(shù)后輔助化療。研究證實(shí)，約有20%的直腸癌患者在新輔助放化后能達(dá)到腫瘤病理完全緩解，5年無(wú)疾病存活率可高達(dá)85%，5年總生存率為90%，而局部復(fù)發(fā)率幾乎為0[9]。但放化療毒性較大，在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，還可導(dǎo)致口干、口渴、乏力、惡心嘔吐、食欲不振、骨髓抑制、放射性腸炎等不良反應(yīng)，破壞患者免疫功能，加重患者心理負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)拒絕治療的情況。

卡培他濱是直腸癌一線化療藥物，其在體內(nèi)代謝的活性代謝產(chǎn)物5'-脫氧-5-氟尿嘧啶核苷為其主要抗腫瘤成分，但同時(shí)也可導(dǎo)致骨髓基質(zhì)細(xì)胞氧化損傷，分泌生物活性物質(zhì)改變，從而誘發(fā)骨髓抑制。此外，骨髓對(duì)放射線也較為敏感，因此骨髓抑制也是放療最常見的毒副反應(yīng)，一般在放療總劑量達(dá)10～20 Gy時(shí)發(fā)生[10]，主要表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞和血小板數(shù)量下降。其中白細(xì)胞是機(jī)體防御系統(tǒng)的重要組成部分，具有吞噬、識(shí)別、消滅細(xì)菌和外源性異物的作用，能識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞，參與免疫復(fù)合物、壞死組織的清除，激活淋巴細(xì)胞的特異性免疫。因此，骨髓抑制可進(jìn)一步導(dǎo)致患者免疫功能下降，使患者易合并感染，可能導(dǎo)致放化療中止，不利于腫瘤的根治，同時(shí)增加了患者住院時(shí)間和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，在放化療過(guò)程中降低骨髓抑制的發(fā)生率，保護(hù)骨髓造血功能是保證放化療順利進(jìn)行的關(guān)鍵。目前，臨床常用的預(yù)防骨髓抑制藥物有維生素B4、維生素B6、肌苷、利血生等，起效較慢，效果不持久；重組造血生長(zhǎng)因子，如重組人粒細(xì)胞集落刺激因子、重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子等起效快，但療效維持時(shí)間較短，且價(jià)格昂貴[11]。本研究治療組采用中藥滋陰扶正解毒湯干預(yù)，結(jié)果顯示，治療組骨髓抑制的發(fā)生等級(jí)明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，提示滋陰扶正解毒湯能有效減輕直腸癌新輔助放化療患者骨髓抑制的發(fā)生。

放射性損傷是放療過(guò)程中常見的并發(fā)癥之一。放射性腸炎是由外在的放射線損傷誘發(fā)，由細(xì)胞因子介導(dǎo)的腸道炎癥，可發(fā)生在腸道的任何部位，早期表現(xiàn)為腸壁缺血、腸黏膜糜爛、腸道通透性增加及菌群失調(diào)等，后期會(huì)發(fā)生纖維化、腸穿孔及腸粘連等，甚至導(dǎo)致膿毒血癥、全身炎性反應(yīng)綜合征以及多器官功能障礙等嚴(yán)重病變[12]。放射性腸炎除與放射線直接引起的腸道機(jī)械屏障損傷有關(guān)外，還與患者免疫功能低下有關(guān)，免疫炎性反應(yīng)是其重要的發(fā)病機(jī)制[13]。目前臨床尚無(wú)有效的防治手段。本研究以滋陰扶正解毒湯治療，結(jié)果顯示，治療組放射性腸炎的發(fā)生等級(jí)明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，提示滋陰扶正解毒湯能有效預(yù)防及減輕直腸癌新輔助放化療患者放射性腸炎的發(fā)生。

T淋巴細(xì)胞亞群是構(gòu)成機(jī)體免疫防御系統(tǒng)的重要因素，其介導(dǎo)的細(xì)胞免疫在機(jī)體的抗腫瘤免疫監(jiān)視中起主導(dǎo)作用。惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與機(jī)體的免疫監(jiān)視功能下降有關(guān)。腫瘤細(xì)胞能夠分泌一些體液性或可溶性因子，導(dǎo)致外周血CD3+、CD4+細(xì)胞降低，CD8+細(xì)胞升高，CD4+/CD8+比值失衡，細(xì)胞免疫功能降低，免疫監(jiān)視功能減弱，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞逃脫免疫監(jiān)視而加速腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[14]。而放化療進(jìn)一步加重機(jī)體免疫損傷。5-氟嘧啶類化療藥物沒有組織細(xì)胞特異性，在抑制腫瘤細(xì)胞增殖的同時(shí)也能誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞凋亡。T淋巴細(xì)胞對(duì)放射線也具有較高的敏感性，放療引起的輻射損傷能引起T淋巴細(xì)胞亞群重新分布，進(jìn)而導(dǎo)致人體免疫系統(tǒng)改變，并且在治療后短期內(nèi)不能完全恢復(fù)[15]，導(dǎo)致機(jī)體細(xì)胞免疫功能處于抑制狀態(tài)，識(shí)別和殺傷突變腫瘤細(xì)胞的能力下降，從而導(dǎo)致預(yù)后不良。研究證實(shí)，與健康人群相比，直腸癌患者T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明顯下降[16]。經(jīng)新輔助放化療治療后，CD3+、CD4+水平較治療前也下降[17]。本研究顯示，治療后對(duì)照組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均較本組治療前有下降趨勢(shì)，且CD3+下降明顯(P<0.05)，而治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均較本組治療前升高(P<0.05)，CD8+較本組治療前降低(P<0.05)，且CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對(duì)照組(P<0.05)。提示滋陰扶正解毒湯可有效改善直腸癌新輔助放化療患者的免疫功能。

目前，癌癥很難治愈，臨床很難用治愈率來(lái)評(píng)價(jià)治療效果，加之癌癥的診斷和治療對(duì)患者心理、生理及社會(huì)功能等產(chǎn)生許多不良的影響，因此癌癥患者的生活質(zhì)量研究成為目前國(guó)際性研究熱點(diǎn)之一。美國(guó)食品與藥物管理局(FDA)已經(jīng)明確規(guī)定將生活質(zhì)量作為抗癌新藥評(píng)價(jià)的必須項(xiàng)目之一[18]。生活質(zhì)量的測(cè)評(píng)更著重于患者的主觀感受，而不是臨床診斷和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，充分體現(xiàn)了“以人為本”的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)精神，還有助于醫(yī)護(hù)人員全面、系統(tǒng)地了解患者的生活質(zhì)量狀況，從而更好地選擇治療方案，采取針對(duì)性的管理對(duì)策，也可為預(yù)測(cè)癌癥患者治療后的遠(yuǎn)期生存狀況提供依據(jù)。EORTC QLQ-C30是具有廣泛國(guó)際影響力的癌癥患者生活質(zhì)量測(cè)定量表體系中的核心量表，用于中國(guó)癌癥患者具有較好的信度、效度及反應(yīng)度，且簡(jiǎn)便易行，能全面反映出生活質(zhì)量的多維結(jié)構(gòu)變化，臨床應(yīng)用廣泛[19]。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組QLQ- C30功能領(lǐng)域各項(xiàng)評(píng)分及總體健康狀況評(píng)分均較本組治療前明顯升高(P<0.05)，且高于對(duì)照組治療后(P<0.05)，癥狀領(lǐng)域各項(xiàng)評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)。提示滋陰扶正解毒湯能改善直腸癌新輔助放化療患者的生活質(zhì)量。

直腸癌屬中醫(yī)學(xué)“腸覃”“癥瘕”“臟毒”“腸癖”“伏梁”“積聚”等范疇?！端貑?wèn)》指出“食飲不節(jié)，起居不時(shí)者，陰受之……陰受之則入五臟……入五臟，則滿閉塞，下為飧泄，久為腸澼”?！度彘T事親》載“積之始成也，或因暴怒喜悲思恐之氣”，《活法機(jī)要》提出“脾胃怯弱，氣血兩衰，四時(shí)有感，皆能成積”?！短绞セ莘健分姓J(rèn)為“腸風(fēng)”“時(shí)時(shí)下血”病由“風(fēng)冷熱毒搏于大腸”?！锻饪普凇づK毒論》中云：“又有生平情性暴急，縱食膏粱或兼補(bǔ)術(shù)，蘊(yùn)毒結(jié)于臟腑，火熱流注肛門，結(jié)而為腫，其患痛連小腹，肛門墜重，二便乖違， 或?yàn)a或秘，肛門內(nèi)蝕，串爛經(jīng)絡(luò)?！币陨险撌隹梢钥闯?，直腸癌的病因有正虛、氣郁、痰瘀、外感邪毒等。抑郁惱怒，氣郁化熱，或先天稟賦不足，或勞倦內(nèi)傷，或久病體虛，脾胃虛損，氣血虧虛，易感四時(shí)風(fēng)、濕、熱、毒之邪，久致濕熱瘀毒交織搏結(jié)于腸道，耗氣傷陰，以致腸燥便秘；熱迫入血，熱毒、血瘀壅聚不散，腐蝕血肉，以致出現(xiàn)膿血便、膿性分泌物等。其病機(jī)特點(diǎn)為陰虛熱盛。而放射線具有熱源性、高能、穿透力強(qiáng)等特點(diǎn)，屬于熱毒、燥熱之邪，化療藥物能祛邪但亦傷正，正氣受損，氣陰虧虛。放療由外而入內(nèi)，傷及氣陰、形體、血脈；化療由內(nèi)而散外，多傷及氣血、臟腑。因此，陰虛熱盛之直腸癌患者接受放化療后，氣陰更虛，熱毒更盛，火迫傷陰，脾胃運(yùn)化失常，則見免疫功能下降，食欲不振、惡心、嘔吐；毒邪深入，灼傷肝腎之陰，腎陰虛則精不養(yǎng)髓，髓不化血以致骨髓抑制；熱毒蘊(yùn)結(jié)膀胱，灼傷血絡(luò)，而見放射性膀胱炎。由此可見，無(wú)論是直腸癌的發(fā)病，還是放化療導(dǎo)致的并發(fā)癥，其病機(jī)都是氣陰兩虛，毒熱壅盛，治宜益氣養(yǎng)陰，清熱解毒。滋陰扶正解毒湯方中黃芪補(bǔ)虛益氣；黨參、白術(shù)益氣健脾，補(bǔ)血養(yǎng)精，二者藥性平和，甘溫平補(bǔ)；仙鶴草補(bǔ)虛解毒，有強(qiáng)壯之功，以上諸藥用以扶正祛邪。枸杞子、黃精、菟絲子善滋陰而益精生血；沙參、麥冬養(yǎng)陰清熱，益胃生津，以上諸藥加強(qiáng)甘潤(rùn)濡養(yǎng)之力。白花蛇舌草、半枝蓮清熱解毒，活血止痛，既能清除機(jī)體熱毒，又能清解放化療導(dǎo)致的“火熱毒邪”；白頭翁、敗醬草、黃柏清熱解毒，涼血止??；地榆、槐花清腸疏風(fēng)，涼血止血，清熱解毒養(yǎng)陰；陳皮降逆和胃，理氣健脾；甘草緩急和中，調(diào)和諸藥。以上諸藥合用，益氣扶正，滋陰養(yǎng)精，清熱解毒，寓補(bǔ)于瀉，攻補(bǔ)兼施，切中直腸癌病機(jī)，也恰中放化療導(dǎo)致的陰虛熱毒之病機(jī)特點(diǎn)。

綜上可見，滋陰扶正解毒湯輔助治療直腸癌新輔助放化療患者，能有效降低骨髓抑制、放射性腸炎的發(fā)生及程度，改善患者免疫功能，提高患者生活質(zhì)量，具有減毒增效的作用。