周衛(wèi)惠 唐愛華 王明惠 藍(lán)紅妮 肖軼煒

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣西 南寧 530023)

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是由多種原因引起的以慢性高血糖為特征的終身性代謝性疾病，其發(fā)病率日益升高，是目前全球共同關(guān)注的健康問題[1]。國際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation，IDF)調(diào)查顯示，2019年全球糖尿病患者約有4.63億人(9.3%)，預(yù)計(jì)到2030年將升至5.78億人(10.2%)，到2045年則將上升至7億人(10.9%)[2]。糖尿病患者主要不良心血管事件(major aderverse cardiovascular events，MACE)的風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病患者的2～5倍，心血管疾病已經(jīng)成為糖尿病最主要的致死合并癥[3]。目前，糖尿病MACE的防治研究已經(jīng)取得了一定進(jìn)展，發(fā)病率有一定程度下降，其中中醫(yī)防治糖尿病MACE主要通過辨證論治，整體調(diào)節(jié)，使機(jī)體陰平陽秘，氣血調(diào)暢，臟腑協(xié)調(diào)，促進(jìn)血糖平穩(wěn)，緩解癥狀。本研究采用益氣養(yǎng)陰丸治療氣陰兩虛型2型糖尿病101例，并與常規(guī)胰島素治療101例對(duì)照，觀察對(duì)MACE風(fēng)險(xiǎn)因子的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019-01—2020-10我院內(nèi)分泌科門診氣陰兩虛型2型糖尿病患者202例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組101例，男55例，女46例；年齡42～69歲，平均(60.1±9.6)歲；2型糖尿病病程5～17年，平均(9.6±6.3)年；空腹血糖(FPG)9.3～15.8 mmol/L，平均(11.32±3.27) mmol/L；糖化血紅蛋白(HbA1c)7.4%～11.7%，平均(9.06±0.95)%；體質(zhì)量69～93 kg，平均(75.2±11.7) kg；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)25.6～28.1，平均26.8±3.2；入組前未口服降糖藥5例，服二甲雙胍30例，服磺脲類藥物19例，服二甲雙胍+磺脲類藥物39例，使用胰島素8例。對(duì)照組101例，男53例，女48例；年齡45～68歲，平均(58.3±8.7)歲；2型糖尿病病程5～13年，平均(8.5±7.3)年；FPG 9.5～13.7 mmol/L，平均(11.51±2.94) mmol/L；HbA1c 7.7%～11.0%，平均(8.57±0.83)%；體質(zhì)量70～81 kg，平均(73.9±12.3) kg；BMI 23.4～30.7，平均25.9±4.1；入組前未口服降糖藥7例，僅服二甲雙胍26例，僅服磺脲類藥物16例，服二甲雙胍+磺脲類藥物43例，使用胰島素9例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷：參照《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：FPG≥7.0 mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)糖負(fù)荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L，或典型的糖尿病癥狀加隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L，3項(xiàng)中符合2項(xiàng)，沒有糖尿病典型臨床癥狀時(shí)重復(fù)檢測(cè)以確認(rèn)診斷。中醫(yī)診斷：依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》中糖尿病氣陰兩虛型的辨證標(biāo)準(zhǔn)[5]，主癥為口干，多飲，多尿，神疲乏力，能食易饑，大便溏爛；次癥為口干咽燥，五心煩熱，氣短汗多，腹脹，面色晦黯或萎黃，舌質(zhì)淡紅，苔白而干，脈弱。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡35～75歲；患者對(duì)本研究知情同意，自愿參加本研究，并自愿簽署知情同意書；經(jīng)廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 有糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥者；1個(gè)月內(nèi)有糖尿病酮癥、酮癥酸中毒等急性代謝紊亂；合并較重感染者；有嚴(yán)重的心、腦、肝、腎以及血液系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；精神病患者；妊娠期和哺乳期患者；無法配合治療者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素方案治療。即三餐前予門冬胰島素注射液[諾和諾德(中國)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20153001]皮下注射，睡前予德谷胰島素注射液[諾和諾德(中國)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20171096] 皮下注射。每日根據(jù)掃描式葡萄糖監(jiān)測(cè)(flash glucose monitoring，F(xiàn)GM)及時(shí)調(diào)整胰島素用量，盡量使血糖控制達(dá)標(biāo)，即FPG<7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2 hPG)<10.0 mmol/L。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上加益氣養(yǎng)陰丸口服。藥物組成：太子參15 g，黃芪30 g，熟地黃10 g，山茱萸15 g，五味子10 g，生地黃10 g，麥冬15 g，玄參15 g，石斛10 g，天花粉10 g，赤芍10 g，紅花10 g，川芎15 g，丹參15 g。1劑，由我院制劑室制成中藥濃縮藥丸30 g，每次服濃縮藥丸10 g，每日三餐后溫水送服。

1.3.3 療程及其他 2組均治療2周。囑患者糖尿病飲食，熱卡攝入按83.72～104.65 kJ/(kg·d)計(jì)算指導(dǎo)患者飲食，規(guī)律飲食、作息，戒煙限酒，增加新鮮蔬菜攝入，每周有氧運(yùn)動(dòng)150 min。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 檢測(cè)比較2組治療前后血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、24 h尿微量白蛋白和收縮壓(SMP)；FGM 2組治療前后FPG、三餐餐后血糖峰值(peak postprandial blood glucose,PPBG)、三餐餐后血糖增幅(postprandial blood glucose increase，PBGI)。血清LDL-C檢測(cè)使用雅培ArchitectC16000全自動(dòng)生化分析系統(tǒng)(美國雅培公司)，試劑盒為中生北控生物科技股份有限公司生產(chǎn)，采用表面活性劑清除法檢測(cè)。24 h尿微量白蛋白使用西班牙博士泰BA400全自動(dòng)特定蛋白分析儀(西班牙BioSystems公司)，試劑盒為重慶博士泰生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)，采用免疫比濁法檢測(cè)。FGM系統(tǒng)為Abbott Diebetes Care Ltd.生產(chǎn)，型號(hào)為FreeStyle Libre，治療前后監(jiān)測(cè)并記錄FPG、三餐前血糖，三餐后3 h內(nèi)每10 min進(jìn)行一次FGM，其中最高血糖值記錄為PPBG，PBGI=2 hPG-餐前血糖。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后LDL-C、24 h尿微量白蛋白水平和SMP比較 見表1。

由表1可見，治療后2組LDL-C、24 h尿微量白蛋白水平和SMP均較本組治療前明顯降低(P<0.05)，且治療組低于對(duì)照組(P<0.05)。

表1 2組治療前后LDL-C、24 h尿微量白蛋白水平和SMP比較

2.2 2組治療前后FPG及PPBG、PBGI比較 見表2。

由表2可見，治療后2組FPG及三餐后PPBG、PBGI均較本組治療前明顯降低(P<0.05)，且治療組三餐后PPBG、PBGI均低于對(duì)照組(P<0.05)。治療后治療組FPG水平與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 安全性監(jiān)測(cè) 2組治療期間心率、呼吸、血常規(guī)、肝功能、腎功能均未見明顯異常，未見藥物不良反應(yīng)。

3 討論

隨著糖尿病MACE發(fā)生率的不斷升高，糖尿病患者個(gè)體和社會(huì)負(fù)擔(dān)日益加重，因此控制糖尿病MACE發(fā)生率對(duì)人類的健康影響深遠(yuǎn)。為預(yù)防糖尿病MACE的發(fā)生，相關(guān)醫(yī)務(wù)人員一直致力于其危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子的防治研究。2型糖尿病患者由于長期的胰島素抵抗，常伴有脂代謝紊亂，包括LDL-C、甘油三酯(TG)、富含TG脂蛋白殘粒水平升高[6]，其中LDL-C水平升高是動(dòng)脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因子，且LDL-C達(dá)標(biāo)可降低患者心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。LDL-C具有把膽固醇從肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)至全身組織作用，血液中LDL-C濃度升高，膽固醇沉積于心腦等血管的動(dòng)脈壁內(nèi)，形成動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊，阻塞血管，可引起冠心病、心肌梗死等心血管事件。所以，LDL-C常作為2型糖尿病MACE的風(fēng)險(xiǎn)因子。高血壓是2型糖尿病患者較常見的合并疾病，這是由于二者有共同的發(fā)病機(jī)制，即胰島素抵抗[7]。胰島素與內(nèi)皮細(xì)胞上的受體結(jié)合，使內(nèi)皮素合成增加，一氧化氮降低，從而影響血管舒張、收縮功能，導(dǎo)致血壓升高。高血壓也可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損害、左心室肥厚和動(dòng)脈粥樣硬化等，為最常見的心血管危險(xiǎn)因素，而對(duì)SMP的控制更能使患者得到更多的心血管獲益。2型糖尿病患者持續(xù)的糖脂代謝紊亂引起血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致血管收縮、白細(xì)胞黏附、血小板聚集以及血栓形成等，導(dǎo)致糖尿病腎病，也是MACE的病理基礎(chǔ)。24 h尿微量白蛋白是糖尿病腎損害的早期診斷指標(biāo)，同時(shí)也是全身血管內(nèi)皮受損的標(biāo)志，所以24 h尿微量白蛋白亦作為2型糖尿病MACE的風(fēng)險(xiǎn)因子[8]。一項(xiàng)前瞻性觀察研究發(fā)現(xiàn)，血糖波動(dòng)可增加糖尿病患者心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，血糖基線波動(dòng)是心血管疾病和動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)因素，甚至可能是一個(gè)獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因素[9]。故臨床上常將LDL-C、SMP、24 h尿微量白蛋白、三餐PPBG和PBGI作為2型糖尿病MACE的主要風(fēng)險(xiǎn)因子。2型糖尿病合并血脂異常、高血壓、白蛋白尿及血糖波動(dòng)時(shí)，MACE風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，并成為糖尿病的最主要致死合并癥[3]。一項(xiàng)Meta分析顯示，SMP每下降10 mmHg，MACE相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降約20%，冠心病、心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)均下降[10]。當(dāng)糖尿病患者HbA1c≥7.0%，血壓≥140/90 mmHg，白蛋白尿，吸煙，LDL-C≥2.5 mmol/L，這5種危險(xiǎn)因素均控制達(dá)標(biāo)時(shí)，則遠(yuǎn)期心肌梗死發(fā)生率與健康人群相比無增高[11]。而本研究對(duì)照組只進(jìn)行單純胰島素降糖干預(yù)，在降脂、控制血壓和白蛋白尿方面沒有進(jìn)行綜合性干預(yù)，未將MACE預(yù)防納入其中。

2型糖尿病屬中醫(yī)學(xué)“消渴”范疇，MACE屬中醫(yī)學(xué)“胸痹”范疇，陰虛體質(zhì)最易患病，氣陰兩虛型是常見證型。陰虛火旺，耗津灼液，血液黏滯不暢而成瘀；或虛火灼傷脈絡(luò)而致血不循經(jīng)，溢于脈外成瘀；或消渴日久，氣陰耗傷，氣虛血行無力而成瘀。瘀血停留心脈，日久引發(fā)胸痹。因此，治宜益氣養(yǎng)陰，活血化瘀。益氣養(yǎng)陰丸方中太子參入脾、肺經(jīng)，具有益氣健脾、生津潤肺之效；黃芪入脾、肺經(jīng)，有益氣固表之功，二者合為君藥，共奏益氣養(yǎng)陰之功。熟地黃、生地黃、山茱萸、五味子、麥冬、玄參、石斛、天花粉共為臣藥，熟地黃、生地黃滋陰補(bǔ)腎，養(yǎng)血補(bǔ)血；山茱萸補(bǔ)益肝腎；五味子益氣生津；麥冬、石斛養(yǎng)陰生津；天花粉清熱生津。佐以赤芍、紅花、川芎、丹參行氣活血通絡(luò)，其中川芎辛溫，活血化瘀，且能行血中氣滯，為血中之氣藥；赤芍苦寒，清熱涼血，散瘀止痛，與川芎配伍活血化瘀之力更甚；紅花、丹參活血化瘀通絡(luò)。益氣養(yǎng)陰丸除補(bǔ)氣養(yǎng)陰治本外，還有活血化瘀通絡(luò)之功，有助于預(yù)防消渴導(dǎo)致的瘀血內(nèi)停，從而防治胸痹等變癥?，F(xiàn)代藥理研究表明，太子參的有效成分太子參多糖具有降糖作用，并能有效降低總膽固醇、TG及LDL-C，升高HDL-C，達(dá)到改善血脂的作用[12]。黃芪對(duì)高血壓大鼠有一定降壓作用，可改善血管重構(gòu)，其機(jī)制可能與其調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和促凋亡因子有關(guān)[13]。地黃多糖可能通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體信號(hào)通路降低血糖，并能上調(diào)糖尿病大鼠腎臟組織中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[14]。山茱萸醇提取物可提高血清胰島素水平，從而達(dá)到降糖的作用[15]；山茱萸的有效成分7R-O-丁基莫諾苷能顯著抑制β細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到降糖的作用[16]。五味子多糖具有抗氧化、降血脂等作用[17]。麥冬的有效成分麥冬多糖可有效控制2型糖尿病患者血糖濃度，降低胰島素抵抗[18]。石斛能保護(hù)胰島細(xì)胞，降低胰島素抵抗，促進(jìn)葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽分泌，從而降低血糖[19]。天花粉凝集素對(duì)2型糖尿病小鼠具有降血糖、調(diào)血脂的作用[20]，天花粉對(duì)四氧嘧啶性糖尿病大鼠具有降血糖作用[21]。川芎多糖具有清除2,2-二苯基-1-苦肼基自由基、羥基自由基、超氧陰離子等抗氧化活性作用[22]。丹紅注射液(主要成分為丹參、紅花)可調(diào)節(jié)高脂血癥大鼠體內(nèi)血脂含量，緩解體內(nèi)脂肪堆積[23]。

本研究結(jié)果顯示，治療后治療組LDL-C明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，提示益氣養(yǎng)陰丸有調(diào)節(jié)血脂的作用。治療后治療組24 h尿微量白蛋白低于對(duì)照組(P<0.05)，提示益氣養(yǎng)陰丸可以減輕糖尿病腎損害。治療后治療組SMP明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，提示益氣養(yǎng)陰丸具有降血壓的作用。此外，治療后治療組FPG及三餐PPBG、PBGI均較本組治療前明顯降低(P<0.05)，且三餐PPBG、PBGI明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，提示益氣養(yǎng)陰丸能有效改善2型糖尿病患者餐后血糖波動(dòng)。

綜上所述，益氣養(yǎng)陰丸治療氣陰兩虛型2型糖尿病，可改善血糖波動(dòng)，降低LDL-C、SMP、白蛋白尿，降低MACE風(fēng)險(xiǎn)。本研究為中醫(yī)藥預(yù)防2型糖尿病MACE的發(fā)生提供了新思路。但由于本研究病例數(shù)較少，研究時(shí)間較短，需要擴(kuò)大規(guī)模及研究周期，進(jìn)一步證實(shí)益氣養(yǎng)陰丸對(duì)2型糖尿病的心血管保護(hù)作用。益氣養(yǎng)陰丸對(duì)2型糖尿病MACE防治作用的機(jī)制，還需要今后的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步證實(shí)。