許倫，李英，尤瑋

臨床調(diào)查研究結(jié)果顯示，胃癌根治術(shù)后，將近50%的患者可在兩年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，進(jìn)而對其生命安全造成嚴(yán)重威脅[1-2]。對于術(shù)后轉(zhuǎn)移性胃癌患者，臨床多采用全身化療方式以控制病情進(jìn)展，延長患者生存時間，但尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)化方案[3]，含第三代鉑類抗癌藥物奧沙利鉑的FOLFOX4化療雖可一定程度控制腫瘤進(jìn)展，但無法有效延長患者生存期，整體效果不理想[4-5]，如何選擇科學(xué)合理的治療方案已成為現(xiàn)階段臨床關(guān)注的焦點(diǎn)。伊立替康屬半合成水溶性喜樹堿類衍生物，對細(xì)胞周期S期存在特異性，可有效阻止DNA復(fù)制，抑制RNA合成，是術(shù)后輔助化療常用藥物[6-7]。為綜合分析其在術(shù)后轉(zhuǎn)移性胃癌患者中的應(yīng)用價值，本研究從腫瘤標(biāo)志物、脂肪酸合酶(FAS)、神經(jīng)纖毛蛋白-1(Neuropilin-1)含量等多方面進(jìn)一步比較單一FOLFOX4化療與聯(lián)合應(yīng)用伊立替康的臨床治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究獲得我院倫理委員會審核批準(zhǔn)，選取2016年10月至2019年1月自貢市第四人民醫(yī)院術(shù)后轉(zhuǎn)移性胃癌患者86例，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組與對照組，各43例。兩組性別、年齡、轉(zhuǎn)移部位、癌灶病理分型、卡氏評分(KPS)、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)等基礎(chǔ)資料均衡可比(P>0.05)，見表1。

1.2 病例選取標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①胃癌根治術(shù)后出現(xiàn)轉(zhuǎn)移;②增強(qiáng)CT掃描、病理組織活檢顯示存在胃癌病灶，且超聲、CT等影像學(xué)檢查結(jié)果顯示存在周圍淋巴結(jié)或臟器轉(zhuǎn)移；③影像學(xué)檢查存在可測量實(shí)體病灶；④近1個月內(nèi)無相關(guān)放、化療史；⑤各項(xiàng)基本生命體征穩(wěn)定；⑥預(yù)計(jì)生存期≥3個月；⑦依從性良好，可有效配合臨床治療與相關(guān)檢查；⑧患者及其家屬均知情本研究并簽署同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①存在腦或腦膜轉(zhuǎn)移；②合并嚴(yán)重心腦血管疾病；③腦、肺、肝、腎等重要器官原發(fā)性嚴(yán)重病變；④凝血功能、代謝障礙；⑤對本研究所用治療方案存在使用禁忌證或不耐受；⑥無法經(jīng)口進(jìn)食或服藥；⑦合并全身感染性疾病、免疫系統(tǒng)疾病；⑧認(rèn)知、溝通障礙；⑨精神類疾病；⑩合并其他原發(fā)性惡性腫瘤。

表1 兩組一般資料比較

1.3 方法

根據(jù)患者具體情況于化療前6、12 h口服適量地塞米松(天津天藥藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H12020686)以預(yù)防超敏反應(yīng)，靜脈注射8 mg格拉司瓊(太極集團(tuán)四川太極有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030161)、口服適量甲氧氯普胺片(山西云鵬制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H14020782)防吐；治療期間注意充分保暖及營養(yǎng)支持。

1.3.1 對照組 采取FOLFOX4常規(guī)化療：以3周為1個化療周期，于周期第1天靜脈滴注奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050962)85 mg/m2，滴注時間為2 h；于周期第1、2天靜脈滴注亞葉酸鈣(山西普德藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H14022464)200 mg/m2，滴注時間為2 h，后靜脈滴注5-氟尿嘧啶(上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020593)600 mg/m2，共維持滴注22 h。

1.3.2 研究組 在對照組基礎(chǔ)上加用伊立替康(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20061276)：于化療周期第1天靜脈滴注伊立替康180 mg/m2，滴注時間為1.5 h。兩組均連續(xù)治療2個周期。

1.4 療效評估標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)治療后癌灶影像學(xué)復(fù)查結(jié)果實(shí)施療效評估。完全緩解(CR)：原有可測量實(shí)體病灶完全消失，且維持1個月以上；部分緩解(PR)：原有病灶最大直徑及最大垂直直徑乘積縮小≥50%，且維持1個月以上；疾病穩(wěn)定(SD)：原有病灶最大直徑及最大垂直直徑乘積縮小<50%或增大<25%；疾病進(jìn)展(PD)：原有病灶最大直徑及最大垂直直徑乘積增大≥25%或出現(xiàn)新的病灶?？傆行?(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.5 觀察指標(biāo)

①兩組治療2個周期后療效。②兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平：于晨起空腹?fàn)顟B(tài)下采集肘外周靜脈血標(biāo)本約5 mL，室溫靜置30 min后，以1 000 r/min速度常溫離心15 min，取上層血清，置于-20 ℃環(huán)境下保存待測；取血清，采用全自動生化分析儀(德國西門子，ADVIA Centaur XP型)以雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定糖類抗原19-9(CA19-9)、癌胚抗原(CEA)、細(xì)胞角蛋白18(CK18)、再生基因蛋白Ⅳ(REGⅣ)水平。③兩組治療前后血清FAS、Neuropilin-1含量：測定血清腫瘤標(biāo)志物水平的同時，以ELISA法測定血清FAS、Neuropilin-1含量，檢驗(yàn)試劑盒分別由上海藍(lán)基生物、北京盛齊揚(yáng)桓生物提供。所有檢驗(yàn)操作均由高年資檢驗(yàn)?？迫藛T依照儀器及試劑盒說明書嚴(yán)格執(zhí)行。④采用癌癥患者生存質(zhì)量量表(EORTC QLQ-C30)評估兩組患者治療前后生存質(zhì)量，包括軀體功能、情緒功能、總體健康、社會功能4個維度，均為0～100分，評分越高生存質(zhì)量越好。⑤治療期間每周復(fù)查心電圖、血、尿常規(guī)及肝腎功能等，同時結(jié)合患者表現(xiàn)情況統(tǒng)計(jì)其治療期間毒副反應(yīng)發(fā)生情況。⑥于治療后實(shí)施12個月隨訪，統(tǒng)計(jì)患者中位生存時間、累積生存率并繪制生存曲線。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 療效

連續(xù)治療2個周期后，兩組總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組腫瘤療效比較[n(%)]

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物

治療前兩組血清CA19-9、CEA、CK18、REGⅣ水平間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后兩組血清CA19-9、CEA、CK18、REGⅣ水平較治療前降低，且研究組低于對照組(P<0.05),見表3。

2.3 血清FAS、Neuropilin-1含量

治療前兩組血清FAS、Neuropilin-1含量間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后兩組血清FAS、Neuropilin-1含量較治療前降低，且研究組低于對照組(P<0.05),見表4。

2.4 EORTC QLQ-C30評分

治療前兩組軀體功能、情緒功能、總體健康、社會功能評分間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后兩組軀體功能、情緒功能、總體健康、社會功能評分較治療前增高，研究組高于對照組(P<0.05),見表5。

2.5 毒副反應(yīng)

兩組骨髓抑制、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、嘔吐惡心、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表6。

表3 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

表4 兩組血清FAS、Neuropilin-1含量比較

表5 兩組EORTC QLQ-C30評分分)

表6 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

2.6 生存曲線

3 討論

化療是術(shù)后轉(zhuǎn)移性胃癌主要姑息治療方式，主要包括鉑類、氟尿嘧啶類等藥物，既往臨床研究發(fā)現(xiàn)，與單藥化療比較，多種化療藥物聯(lián)合治療對患者病情的控制更為顯著[8-9]，探索科學(xué)有效的化療方案對改善患者生存質(zhì)量，延長生存時間均有重要意義。

FOLFOX4化療是臨床治療晚期胃癌或術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性胃癌患者的常用方案，其中奧沙利鉑中1,2-2二胺環(huán)己烷基團(tuán)可有效避開部分耐藥機(jī)制作用，其抗癌活性、水溶性較強(qiáng)，可靶向作用于DNA鏈，損傷DNA，從而使細(xì)胞快速死亡，發(fā)揮抗腫瘤作用[10]，其與5-氟尿嘧啶聯(lián)合具有相互協(xié)同作用，可使抗癌敏感性提高[11]。亞葉酸鈣屬葉酸還原型甲?；苌铮芍苯犹峁┤~酸在體內(nèi)的活化形式，提高奧沙利鉑抗癌活性[12]，因此FOLFOX4化療方案可對腫瘤進(jìn)展發(fā)揮良好的控制作用。伊立替康是作用于細(xì)胞周期的特異性抗腫瘤藥物，屬DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，可對DNA復(fù)制及轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生阻斷作用，使其不可逆性破壞，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，是美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性胃癌的一線化療藥物[13-14]。本研究將伊立替康與FOLFOX4化療聯(lián)合應(yīng)用于術(shù)后轉(zhuǎn)移性胃癌患者的治療，結(jié)果顯示，研究組總有效率為30.2%，對照組為27.9%，數(shù)據(jù)上雖存在一定差異，但統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果顯示組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；進(jìn)一步分析對比生存質(zhì)量及生存期發(fā)現(xiàn)，治療后研究組EORTC QLQ-C30量表各項(xiàng)評分均高于對照組，治療后12個月累積生存率高于對照組，中位生存時間長于對照組，且兩組生存曲線差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，由此可見，輔助應(yīng)用伊立替康在改善術(shù)后轉(zhuǎn)移性胃癌患者生存質(zhì)量、延長生存期方面效果顯著。

圖1 兩組治療后12個月生存曲線比較

臨床對胃癌的診斷及腫瘤控制效果評估多借助超聲、CT等影像學(xué)技術(shù)，易出現(xiàn)微小病灶遺漏情況[15]，相對而言，血液標(biāo)本相對容易獲取，因此本研究從血清腫瘤標(biāo)志物、生物學(xué)指標(biāo)等方面深入探討輔助應(yīng)用伊立替康的療效并分析其提高患者生存質(zhì)量、延長生存期的相關(guān)作用機(jī)制。血清CA19-9、CEA是胃癌實(shí)驗(yàn)室檢測的主要標(biāo)志物，其中CA19-9水平升高表示胃癌細(xì)胞存在高度轉(zhuǎn)移風(fēng)險[16]，CEA屬廣譜腫瘤標(biāo)志物，兩者與腫瘤細(xì)胞生長、轉(zhuǎn)移、浸潤均高度相關(guān)，是評估患者預(yù)后的重要指標(biāo)[17]。CK18是廣泛存在于上皮細(xì)胞中的分化特異蛋白質(zhì)，其水平可隨惡性細(xì)胞增殖而升高，可有效反映細(xì)胞裂解及凋亡情況，是細(xì)胞惡變、早期轉(zhuǎn)移的重要標(biāo)志物之一[18]。REGⅣ屬分泌性蛋白，具有多途徑促腫瘤細(xì)胞增殖作用，可加速腫瘤發(fā)展，同時還可通過活化磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號通路參與惡性增殖，是臨床診斷及預(yù)后評估的重要腫瘤標(biāo)志物[19]。此外，血清生物學(xué)指標(biāo)也逐漸應(yīng)用于惡性腫瘤的臨床診斷及預(yù)后評估中，且存在特異性、敏感性強(qiáng)等特點(diǎn)[20]。FAS是脂質(zhì)合成的關(guān)鍵酶，其在胃癌患者中呈高表達(dá)狀態(tài)，可參與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展，屬代謝性致癌基因，其血清含量可隨胃癌臨床分期的增長而升高[21]。Neuropilin-1對腫瘤血管新生具有促進(jìn)作用，可參與胃癌的發(fā)生、浸潤及轉(zhuǎn)移，其血清含量與胃癌患者分化程度、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等臨床病理參數(shù)均呈顯著相關(guān)性，是評估臨床治療效果及預(yù)后情況的重要指標(biāo)[22]。本研究通過血清學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)，在FOLFOX4化療基礎(chǔ)上輔助應(yīng)用伊立替康可有效下調(diào)CA19-9、CEA、CK18、REGⅣ腫瘤標(biāo)志物表達(dá)，降低血清FAS、Neuropilin-1含量。由此分析，輔助應(yīng)用伊立替康可有效控制腫瘤細(xì)胞生長、轉(zhuǎn)移與浸潤，同時可減少腫瘤血管新生，阻斷癌細(xì)胞擴(kuò)散，進(jìn)而對腫瘤控制發(fā)揮積極作用，改善患者軀體健康狀態(tài)，提高其生存質(zhì)量，同時有效延長生存周期。

另外，化療安全性也是反映整體治療效果的重點(diǎn)，伊立替康的毒副反應(yīng)主要為腹瀉，且與用藥劑量呈正相關(guān)[23-25]。本研究結(jié)果中，兩組毒副反應(yīng)均為骨髓抑制、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、嘔吐惡心、胃腸道反應(yīng)，發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且未產(chǎn)生心臟、神經(jīng)、腎毒性，無Ⅳ度毒副反應(yīng)發(fā)生，患者均可承受，說明輔助應(yīng)用伊立替康不增加毒副反應(yīng)風(fēng)險，整體治療效果理想。本研究伊立替康用藥劑量為180mg/m2，屬小劑量用藥，可保證總體安全性，臨床實(shí)際應(yīng)用時可做參考。適當(dāng)提高用藥劑量是否可在保證安全性的同時進(jìn)一步提升病情控制效果仍有待研究，可作為后期探討重點(diǎn)方向，以期使患者獲得最大利益。

綜上所述，在FOLFOX4化療基礎(chǔ)上輔助應(yīng)用伊立替康可有效下調(diào)血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)，降低血清生物學(xué)指標(biāo)含量，雖無法顯著提高臨床療效，但能有效改善患者生存質(zhì)量，延長生存周期，且可保證總體安全性。