袁小飛 胡江平

【摘 要】目的：探討唑來膦酸注射液臨床應(yīng)用中出現(xiàn)不良反應(yīng)后的臨床治療方案。方法：臨床治療1例唑來膦酸注射液致重度不良反應(yīng)后心、腎功能恢復(fù)正常，通過分析患者病情，查閱文獻和臨床指南，為臨床醫(yī)師在唑來膦酸注射液出現(xiàn)不良反應(yīng)后的臨床治療提供參考方案。結(jié)論：唑來膦酸注射液臨床出現(xiàn)不良反應(yīng)后早期發(fā)現(xiàn)、及時停藥，對癥處理，預(yù)后良好。

【關(guān)鍵詞】唑來膦酸注射液；骨質(zhì)疏松；藥物不良反應(yīng)；輸液反應(yīng)

唑來膦酸屬于含氮雙膦酸化合物，可以迅速分布于骨骼當(dāng)中，主要作用于人體骨骼，通過對破骨細胞的抑制，抑制破骨細胞活性、骨小梁和哈佛氏系統(tǒng)重建位點活化頻率，從而抑制骨吸收，主要用來治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥及Pages病（變形性骨炎）[1]。靜脈輸液后不良反應(yīng)概率：發(fā)熱為18.1%、肌痛為9.4%、流感樣癥狀為7.8%、關(guān)節(jié)痛為6.8%、頭痛為6.5%，絕大多數(shù)出現(xiàn)于用藥后3天內(nèi)，這些癥狀絕大多數(shù)為輕到中度，國內(nèi)外急性重度輸液反應(yīng)報道鮮見[2]。本文報道1例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者使用唑來膦酸注射液后出現(xiàn)急性重度輸液反應(yīng)，為臨床安全使用唑來膦酸和處理其引起的急性重度輸液反應(yīng)提供參考。

1 臨床資料

患者女性，84歲，體重51kg，以“全身多關(guān)節(jié)疼痛1月余”于2021年3月3日住院治療。既往“冠心病”病史1年余，長期口服琥珀酸美托洛爾緩釋片控制心率，利伐沙班片抗凝預(yù)防血栓，瑞舒伐他汀鈣片降血脂，“骨質(zhì)疏松”病史1年余，過敏體質(zhì)，既往對多種液體輸液不良反應(yīng)史，對青霉素、磺胺類藥物過敏。患者2021年3月3日查腰1-2椎體平掃（骨密度）：1.嚴(yán)重骨質(zhì)疏松；2.肝臟低密度影，建議增強檢查；3.腰椎退行性變。髖部骨密度診斷為骨質(zhì)疏松；雙髖關(guān)節(jié)骨質(zhì)增生。于2021年3月4日11時予唑來膦酸注射液（商品名密固達，產(chǎn)品批號SXE33），規(guī)格100ml：5mg（以唑來膦酸無水物計）泵入，患者輸注完成4小時內(nèi)無明顯不良反應(yīng)，于17時24分出現(xiàn)心悸、胸悶，畏寒伴寒戰(zhàn)。測血壓95/55mmHg，心率75次/分，體溫38.6℃，復(fù)查BNP末端腦鈉肽 10209 pg/ml；心肌酶：肌紅蛋白 90.34 ng/ml；超敏肌鈣蛋白T 0.017 ng/ ml；腎功能：尿素 11.18 mmol/L；肌酐 187.6μmol/L；電解質(zhì)：鈉 132.9 mmol/L；鈣 2.74 mmol/L；血細胞分析：白細胞 9.97 ×109/L；紅細胞 3.18×1012/L；血紅蛋白 98.0 g/L；紅細胞壓積 29.50 %；中性細胞比率 83.40 %；淋巴細胞比率 8.50 %；中性細胞數(shù) 8.31×109/L；淋巴細胞數(shù) 0.85×109/L；單核細胞 0.65×109/L；C-反應(yīng)蛋白 120.05 mg/L。

2 原因分析

2.1 給藥方式因素

患者輸注方式為微量泵泵入，泵入時間2小時，同時用250ml生理鹽水稀釋，給藥前藥物均經(jīng)醫(yī)務(wù)人員仔細檢查，未發(fā)現(xiàn)藥瓶損壞，溶解藥粉后未見變色、外來顆粒，且在配液后 30 min 內(nèi)經(jīng)微量泵輸注給患者，輸液時長2小時，均按唑來膦酸的標(biāo)準(zhǔn)用藥劑量、輸注速率給藥，并經(jīng)充分水化，補充維生素D和足量的鈣劑，極大程度地減少因藥物濃度及輸液速度致輸液反應(yīng)發(fā)生的可能性，患者不涉及聯(lián)合用藥，無藥物之間相互作用致輸液反應(yīng)發(fā)生的可能，故單純因藥物劑量、輸液速率過快、聯(lián)合用藥等給藥方式而發(fā)生輸液反應(yīng)的可能性極低。

2.2患者本人因素

患者輸注本品前，2021年3月4日上午查生命體征：體溫：36.3℃，脈搏：75次/分，呼吸20次/分，血壓130/75mmHg。查血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白正常，尿常規(guī)、肝功、腎功正常，尿酸 384μmol/l；胱氨酸蛋白酶抑制劑C 1.96mg/L；載脂蛋白B 0.54 g/L；鈣 2.58mmol/L；免疫球蛋白G 15.33 g/L；同型半胱氨酸 22.56μmol/L；生命體征及生化檢查基本正常，無緊張焦慮等不良情緒。

2.3輸液環(huán)境因素

患者所在輸液室供暖充足，平日室溫維持于 26 ℃以上，患者亦未訴寒冷，故可排除因寒冷導(dǎo)致輸液反應(yīng)的可能；綜合以上因素，本文患者輸液反應(yīng)考慮為唑來膦酸誘導(dǎo)而非上述常見的導(dǎo)致輸液反應(yīng)發(fā)生的原因造成，同時與患者年高體弱及過敏體質(zhì)相關(guān)。

3 處理方案

患者出現(xiàn)不良反應(yīng)后，立即靜脈注射地塞米松磷酸鈉5mg，密切關(guān)注患者生命體征，30分鐘后體溫、寒戰(zhàn)無明顯改善，隨即靜脈輸注葡萄糖氯化鈉注射液500ml，1小時后體溫逐漸正常；患者次日反復(fù)出現(xiàn)腹痛，發(fā)熱間作，全身多發(fā)關(guān)節(jié)肌肉疼痛，胃痛，心慌、胸悶，第2次予地塞米松磷酸鈉注射液5mg肌肉注射，另每日靜脈輸注益氣復(fù)脈粉針緩解心慌、胸悶癥狀，輸注泮托拉唑針抑酸保護胃黏膜緩解胃痛，連續(xù)治療6天后胃痛控制。但患者多發(fā)關(guān)節(jié)疼痛無好轉(zhuǎn)，改為每日靜脈輸注復(fù)方甘草酸苷注射液保肝降酶，血必凈注射液化瘀解毒治療全身炎癥反應(yīng)，經(jīng)再次治療7天后復(fù)查血常規(guī)、腎功能，均顯示正常；BNP末端腦鈉肽2394pg/ml（與入院BNP水平一致），生命體征正常，患者病情好轉(zhuǎn)后出院。

4 小結(jié)

唑來膦酸與其他雙膦酸鹽一樣，進入體內(nèi)后大部分經(jīng)腎排出體外，其余被骨組織迅速吸收，雙膦酸鹽抑制了FPP合成酶的作用，導(dǎo)致了破骨細胞凋亡、無法進行骨吸收，從而達到抗骨質(zhì)疏的治療作用。而FPP（法尼基焦磷酸）合成酶受抑制后，香葉基焦磷酸（ IPP） 的堆積，導(dǎo)致T細胞活 、增殖分泌大量IFN-γ、TNF- α，繼而通過激活等連鎖反應(yīng)產(chǎn)生大量IL-6，激發(fā)炎癥反應(yīng)進程，引發(fā)流感樣癥狀及發(fā)熱、全身肌痛、關(guān)節(jié)疼痛及頭痛等癥狀。基于唑來膦酸鈉副作用產(chǎn)生的機理，患者用藥后出現(xiàn)流感樣癥狀及發(fā)熱、全身肌痛、關(guān)節(jié)疼痛及頭痛等癥狀時，給予NSAIDs 類藥物可取得良好效果[3]。

本例患者唑來膦酸的不良反應(yīng)表現(xiàn)為嚴(yán)重的腎功能損傷，心功能減退，考慮為遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，與過敏體質(zhì)相關(guān)，予NSAIDs類藥物后患者發(fā)熱、肌痛、頭痛等癥狀改善不明顯，隔日2次注射地塞米松磷酸鈉注射液后癥狀緩解，同時輸注復(fù)方甘草酸苷注射液、血必凈注射液后腎功能恢復(fù)正常，BNP恢復(fù)至入院前水平；本例不良反應(yīng)只有1例，為臨床安全使用唑來膦酸和處理其引起的急性重度輸液反應(yīng)提供參考。

參考文獻

[1] 朱漢民.雙膦酸鹽和骨質(zhì)疏松.中國實用內(nèi)科雜志，2011，31（7）：517-518.

[2] 黃志勇，譚志明，莊宇，等.唑來膦酸鈉治療骨質(zhì)疏松癥的效果評價（附60例）.航空航天醫(yī)藥，2010，21（8）：1333-1334.

[3] 范春，張苗海，王叢笑，等.非甾體類鎮(zhèn)痛消炎藥作用機制的新探索.中國臨床醫(yī)生，2002，30（8）：53-54.