劉銀芝 廖鎮(zhèn)宇 楊 慧 楊志明 葉紅球 占彩霞 黃瑞文

湖南省兒童醫(yī)院新生兒科（湖南長沙 410007）

Crisponi綜合征/冷誘導(dǎo)出汗綜合征-1型（Crisponi syndrome/cold induced sweating syndrome type 1，CS/CISS1）是一種常染色體隱性遺傳性疾病，由細(xì)胞因子受體樣因子1（cytokine receptor like factor 1，CRLF1）基因變異引起。1978 年首次報道一對以色列姐妹在涼爽環(huán)境中背部和胸部大量出汗，同時合并上顎高拱、鼻梁塌陷、肘部不能充分伸展、脊柱后凸，命名為CISS[1]。1996年發(fā)現(xiàn)在意大利撒丁島地區(qū)17例新生兒具有相同的特征，如哭吵或刺激后出現(xiàn)面部肌肉痙攣、喂養(yǎng)和呼吸困難等，命名為CS[2]。2007年經(jīng)基因測序等發(fā)現(xiàn)CS與CISS為同一基因變異所致，CS是CISS1嬰兒期的表現(xiàn)[3]。撒丁島是世界上CS/CISS發(fā)病率最高的地區(qū)，通過等位基因聯(lián)合攜帶頻率計算出預(yù)計發(fā)病率約1/20 700[4]。中國尚未見報道，現(xiàn)報告1 例因CRLF1基因新發(fā)復(fù)合雜合變異致CS，分析其臨床表型和基因型，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻。

1 臨床資料

男性患兒，出生50 小時，因張口困難、哭聲小伴呼吸困難入院?；純合礕2P2，足月剖宮產(chǎn)，出生體質(zhì)量3.5 kg，無窒息搶救病史，羊水、胎盤、臍帶均無異常；Apgar評分9-10-10分。有一哥哥，6歲，身體健康。無家族遺傳及特殊病史?；純河谏蟀胄r即發(fā)現(xiàn)有張口困難，無法吸吮母乳，哭聲小、呼吸困難、口吐泡沫，無抽搐及發(fā)熱。入院體格檢查：體溫?zé)o異常，心率140次/min，呼吸39次/min，體質(zhì)量3.4 kg；反應(yīng)欠佳，哭聲小、不連續(xù)，頭顱無包塊；前囟平軟，皮膚輕度黃染，無皮疹；口唇無發(fā)紺，口腔不能完全打開，小下頜；呼吸欠規(guī)則，雙肺呼吸音粗，有痰鳴音；心前區(qū)無隆起，心律齊，胸骨左緣2～3肋間2/6級收縮期雜音；腹部無異常；手、足趾指細(xì)長，且肘關(guān)節(jié)、雙手中指、無名指屈曲，不能伸直（圖1）；四肢肌張力增高；擁抱反射、握持反射引出不完全，吸吮反射、覓食反射未引出。實驗室檢查：血常規(guī)白細(xì)胞9.81×109/L；中性粒細(xì)胞37.1%；淋巴細(xì)胞43.8%，血紅蛋白132 g/L；血小板75×109/L；C反應(yīng)蛋白21.16 mg/L，降鈣素原0.50 ng/mL；血生化、肝功能、電解質(zhì)、血脂、血氣分析、血糖均未見明顯異常；TORCH IgM抗體均陰性。腦脊液常規(guī)、生化、培養(yǎng)未見異常。四肢長骨X線攝片：骨質(zhì)未見明顯改變。心臟彩超示卵圓孔未閉。胸片示新生兒肺炎改變。彩超檢查：腦實質(zhì)回聲增強（PVE Ⅱ度），雙側(cè)側(cè)腦室后角增寬，雙腎實質(zhì)回聲增強，雙側(cè)睪丸鞘膜腔積液?；純喝朐汉笥栉跫翱垢腥局委?0天，因患兒吞咽功能差，無吸吮反射，喂養(yǎng)困難，最終家長放棄治療，出院后死亡。

圖1 患兒手部特征

為進一步明確病因，經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理審核，患兒父母知情同意，住院期間采集患兒及父母外周血，送至長沙金域醫(yī)學(xué)檢驗實驗室利用Illumina HiSeq2000平臺進行全基因組編碼外顯子高通量測序，并經(jīng)Sanger測序驗證。結(jié)果顯示，患兒CRLF1基因第5號外顯子區(qū)存在2個變異：c.829_847del p.（Arg277Thrfs），遺傳自父親；c.713delC p.（Pro238Argfs），遺傳自母親（圖2）。2個變異均未見文獻報道，HGMD數(shù)據(jù)庫和clinvar數(shù)據(jù)庫均未收錄，千人基因組（1000g2015aug_ALL）、ESP6500siv2_ALL、ExAC_ALL、gnomAD_genome_ALL 和dbSNP 147 數(shù)據(jù)庫均未見收錄。根據(jù)《美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會新版指南》，c.829_847 del（p.Arg277Thrfs）為移碼變異，預(yù)計會使所編碼的蛋白質(zhì)自第277 位氨基酸Arg 開始發(fā)生編碼紊亂，導(dǎo)致所編碼的蛋白質(zhì)發(fā)生截短從而喪失其正常功能（PVS1），同時正常對照人群數(shù)據(jù)庫（Exome Sequencing Project EAST，1000 Genomes Project等數(shù)據(jù)庫）中均未發(fā)現(xiàn)該變異（PM 2）；與檢測到的另一變異分別位于不同的等位基因（PM 3），判定其為致病變異。c.713 delC（p.Pro238Argfs）也為移碼變異，預(yù)計會使所編碼的蛋白質(zhì)自第238位氨基酸Pro開始發(fā)生編碼紊亂，導(dǎo)致所編碼的蛋白質(zhì)發(fā)生截短從而喪失其正常功能（PVS1），同時正常對照人群數(shù)據(jù)庫（Exome Sequencing Project EAST，1000 Genomes Project等數(shù)據(jù)庫）中均未發(fā)現(xiàn)該變異（PM 2），判定其為可能致病變異。上述2 個致病變異為復(fù)合雜合變異，符合常染色體隱性遺傳規(guī)律，患兒可以確診為CRLF1基因變異致的CS。

圖2 患兒及父母CRLF1 基因測序圖

2 討論

CISS1和CS是由同一種基因CRLF1變異導(dǎo)致的常染色體隱性遺傳性疾病，CS是CISS1嬰兒期的表現(xiàn)。CS是導(dǎo)致新生兒猝死的重要原因之一，典型臨床特征有：喂養(yǎng)和吞咽困難、呼吸困難、發(fā)熱、面部肌肉痙攣、屈曲指及特殊面容，特殊面容包括圓臉、豐滿的臉頰、突出的顴骨、寬鼻、前鼻孔、長劍突、低耳位、小嘴、小下頜、短頸、低發(fā)際線。大多數(shù)CS患兒在生后第一年死亡，存活個體為CISS，表現(xiàn)出發(fā)熱和面部肌肉收縮自發(fā)緩解，約3歲左右，在環(huán)境溫度低于20 ℃時，上身、面部和手臂大量出汗，這與血漿腎上腺素水平大量增加有關(guān)，同時伴有脊柱側(cè)彎和輕度的精神運動發(fā)育遲緩。

CRLF1作為CS致病基因首次在2003年報道，基因定位于19 p 13.11 號染色體，由9 個編碼外顯子組成，跨度為14 kb，并被轉(zhuǎn)錄為1 824 bp的線性mRNA，編碼一個由422個氨基酸組成的蛋白質(zhì)（46 kDa）[5]。CRLF1/CLCF1復(fù)合物結(jié)合到CNTFRα啟動GP130、LIFR二聚化，刺激JAK/STAT信號傳導(dǎo)通路。CNTFR通路對面部運動神經(jīng)元的胚胎發(fā)育和支配汗腺的交感神經(jīng)元的膽堿能分化具有重要意義。CLCF 1/CRLF 1 介導(dǎo)支配汗腺的交感神經(jīng)元的腎上腺能向膽堿能的轉(zhuǎn)變，且膽堿能交感神經(jīng)還支配骨骼肌的骨膜和血管系統(tǒng)。腎上腺素能轉(zhuǎn)化為膽堿能表型的缺陷可能解釋骨畸形和肌肉癥狀，以及不同生命階段CS/CISS 臨床表現(xiàn)的高變異性。CRLF 1基因可能還存在其他功能，需進一步研究[6-7]。目前發(fā)現(xiàn)的CRLF 1基因變異已有40余種，雖然大多數(shù)變異熱點是發(fā)生在單獨個體，但也有一定地域性，如 c.226T>G和c.676_677 dupA 主要發(fā)生在撒丁島，c.708_709 delinsT 主要發(fā)生在土耳其，c.983 dupG 主要發(fā)生在沙特阿拉伯和c.713dupC主要發(fā)生在西班牙[4]。

本例患兒出生后即起病，有部分典型臨床特征，如手指屈曲畸形、呼吸困難、喂養(yǎng)困難、小口及小下頜，同時存在四肢肌張力增高、張口困難。高通量測序行全外顯子分析，最終發(fā)現(xiàn)患兒為CRLF1基因新復(fù)合雜合變異導(dǎo)致的CS。

迄今為止，中文文獻尚無CS/CISS1報道，國外報道98例，其中83例為CRLF1基因變異，另15例撒丁島患者未行基因分析。大部分CS/CISS1來自歐洲，尤其是地中海區(qū)域（撒丁島27例、土耳其23 例、沙特阿拉伯13例、西班牙8例、意大利4例）[3-5，8-29]。主要臨床表型依發(fā)生率為：吞咽困難、發(fā)熱、面部肌肉收縮、屈曲指畸形、唾液分泌過多、胖胖的圓臉頰、下頜活動受限、發(fā)紺、牙關(guān)緊閉、低鼻梁、高腭弓、頸部肌肉緊張。雖然CS/CISS1在全球的發(fā)生率很低，但在土耳其等地發(fā)生率較高。目前CS/CISS1治療無特異性方法，主要為對癥支持治療、矯正畸形，通過個體化管理，以延長生存時間，促進生長發(fā)育，盡量減少疾病對家庭生活的影響。新生兒期的治療非常關(guān)鍵。CS新生兒需要一個相對封閉的環(huán)境，比如給予患兒一個黑暗的安靜的房間，減少操作，必要的操作盡可能溫和集中進行，盡量減少護理刺激。室溫或暖箱的溫度不應(yīng)超過20 ℃。體溫調(diào)節(jié)功能障礙導(dǎo)致新生兒對退熱藥沒有反應(yīng)，只能通過物理降溫。新生兒需要持續(xù)監(jiān)測心率、呼吸、血氧飽和度和體溫，以避免出現(xiàn)呼吸困難、高熱等危及生命。新生兒出院后可使用脈搏血氧飽和儀進行持續(xù)監(jiān)測，由于喂養(yǎng)問題經(jīng)常需要使用鼻飼管或經(jīng)皮內(nèi)鏡下胃造瘺術(shù)。CISS1個體還需要處理進行性脊柱側(cè)彎、畸形以及隨環(huán)境變化的出汗。可樂定屬于咪唑啉類活性物質(zhì)，是一種α2-腎上腺素受體激動劑，通過G蛋白介導(dǎo)的信號通路通過反饋抑制減少突觸去甲腎上腺素的釋放，從而導(dǎo)致交感神經(jīng)活性降低而減少出汗，可減少冷誘導(dǎo)出汗。與可樂定類似，莫索尼定是咪唑啉1 型受體激動劑，通過減少突觸去甲腎上腺素的釋放，引起交感神經(jīng)活性的減低。有報道莫索尼定有效緩解2例CISS1的臨床癥狀[10]。

本例患兒新生兒期起病，有部分典型臨床特征，實驗室檢查結(jié)果無特殊表現(xiàn)，但無典型的發(fā)熱表現(xiàn)，與國外報道病例特點不完全一致，可能受地域、遺傳等各方面因素的影響。本例患兒CRLF 1基因存在新發(fā)變異c.829_847 delp.（Arg277 Thrfs）和c.713 delC p.（Pro238 Argfs），擴展了CRLF1致病變異譜，國內(nèi)未見報道。