熊鑫 崔健 劉領(lǐng) 薛兵北京市垂楊柳醫(yī)院呼吸內(nèi)科 000;北京市垂楊柳醫(yī)院胸外科 000

干燥綜合征(Sjogren syndrome,SS)屬于慢性自身免疫性疾病,主要侵犯唾液腺和淚腺為主的外分泌腺體,表現(xiàn)為口干、眼干、瘋狂齲齒,此外還可有多器官、多系統(tǒng)的損害。SS可獨立發(fā)生即原發(fā)干燥綜合征(primary Sjogren syndrome,pSS),也可與類風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和系統(tǒng)性硬化癥等其他自身免疫性疾病重疊發(fā)生,即繼發(fā)性干燥綜合征(secondary Sjogren syndrome,sSS)。近年來研究發(fā)現(xiàn),pSS與腫瘤關(guān)系密切,非霍奇金淋巴瘤發(fā)生風險較高[1],但合并肺癌報道較少,同時存在雙原發(fā)肺癌(double primary ling cancer,DPLC)、胸腺囊腫,臨床更是未見報道?，F(xiàn)將近期收治的pSS伴有肺部囊樣變、胸腺囊腫及DPLC 1例報道,并復(fù)習(xí)國內(nèi)外相關(guān)文獻,以提高臨床醫(yī)生的認識。

1 病例摘要

患者,女,67歲,退休職工,因“咳嗽、咳痰、發(fā)熱9 d,發(fā)現(xiàn)肺部陰影7 d”2017年9月29日入院。患者自訴9 d前感冒后出現(xiàn)咳嗽、咳痰、發(fā)熱,最高體溫38.6℃,發(fā)熱前無明顯畏寒、寒戰(zhàn),無胸痛、盜汗、消瘦癥狀,咳少量白黏痰,無痰中帶血,無咽痛、流涕,自行服用感冒藥物治療,效果不佳,仍發(fā)熱。遂于7 d前就診于我院呼吸內(nèi)科,胸部X線檢查示:雙肺多發(fā)片狀陰影,診斷:“肺部陰影,肺炎?”,建議住院治療,患者拒絕,給予口服頭孢類抗生素治療,3 d后,體溫正常。1 d前患者于我院呼吸科復(fù)診,胸部CT,發(fā)現(xiàn)右肺下葉片狀密度增高影,右肺中葉及右肺上葉磨玻璃結(jié)節(jié),雙肺多發(fā)無壁囊樣透亮區(qū),縱隔內(nèi)團塊影,考慮“肺部陰影性質(zhì)待查”,收入胸外科?；颊卟〕讨芯?、食欲可,大小便正常,體重無減輕。既往確診原發(fā)干燥綜合征20年,自覺不影響生活,未進一步治療,仍間斷存在口干、眼干癥狀。否認高血壓、冠心病、糖尿病病史,否認肝炎、結(jié)核等傳染病病史,否認吸煙及飲酒史,否認粉塵接觸史及化學(xué)物質(zhì)接觸史。已絕經(jīng),適齡婚育,子女體健,否認家族遺傳病史。

入院查體:體溫36℃,脈搏80次/min,呼吸19次/min,血壓115/86 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa),無明顯皮疹、瘀斑,全身淺表淋巴結(jié)無明顯腫大,無瘋狂齲齒,腮腺無腫大,皮膚稍干燥,聽診兩肺呼吸音清,未及明顯干濕啰音,心率80次/min,律齊,關(guān)節(jié)無紅腫,四肢無畸形。胸部CT(2017年9月28日):右肺下葉背段可見結(jié)節(jié)影,直徑約1.7 cm,邊緣欠光滑,周圍可見分葉、毛刺及血管集束征,周圍可見散在小結(jié)節(jié)灶。右肺上葉可見磨玻璃密度結(jié)節(jié),邊界欠清,直徑約3.5 mm,右肺中葉可見混合磨玻璃密度結(jié)節(jié),邊界欠清,直徑約8.5 mm,右肺下葉前基底段可見鈣化,左肺上葉舌段及下葉后基底段可見不規(guī)則斑片影,周圍可見索條牽拉,雙肺散在大小不等無壁透亮區(qū),縱隔內(nèi)可見多發(fā)淋巴結(jié),前縱隔團塊影,見圖1～4。腹部超聲:膽囊多發(fā)結(jié)石。心臟超聲:左心房增大。顱腦磁共振成像:左側(cè)顳葉皮層下、右側(cè)腦室額角旁多發(fā)小缺血灶。肺功能正常,心臟超聲未見明顯異常。血常規(guī):白細胞(WBC)9.6×109/L,血紅蛋白(Hgb)119 g/L,血小板(Plt)116×109/L。生化:白蛋白35 g/L,肝腎功能正常,心肌酶正常,降鈣素原正常,尿、便常規(guī)正常,凝血功能正常,腫瘤標記物均陰性。ANA:斑點型1∶320,抗SS-A(+),抗SS-B(+),類風濕因子(RF)29 U/ml,抗鏈“O”:36 U/ml,血沉46 mm/1 h。于2017年10月22日于全麻下行胸腔鏡探查,右肺上葉楔形切除+右肺中葉楔形切除+右肺下葉切除術(shù)+縱隔腫物切除術(shù),術(shù)中冰凍病理回報腺癌,遂行周圍淋巴結(jié)清掃術(shù)。

圖1 2017年9月28日胸部CT 右肺中葉可見混合磨玻璃密度結(jié)節(jié),邊界欠清,直徑約8.5 mm

病理診斷(2017年10月27日):右肺下葉腫物:大小約1 cm×1 cm×0.2 cm,可見肺腺癌細胞,貼壁為主型,伴少許腺泡型、乳頭型及微乳頭型腺癌成分,見圖5。免疫組織化學(xué):TTF-1(+),SP-A(+),P53(-),ALK(-),PD-1(-),PD-L1(-),EGFR(+/-),Braf(+),Cg A(-),Ki67(+＜5%),特殊染色彈力纖維(+),Masson(+)。右肺中葉結(jié)節(jié):浸潤性肺腺癌,最大徑約1 cm,貼壁為主型,伴部分腺泡型、乳頭型及微乳頭型腺癌成分,局部臨近剝離面,可疑胸膜侵犯。周圍肺組織肺泡腔擴張、充血,肺泡間隔增寬,小血管擴張、充血,肺泡間質(zhì)內(nèi)多灶狀淋巴組織增生,局灶鈣鹽沉積,另見炎性滲出物伴囊腫樣結(jié)構(gòu),見圖6。右肺上葉結(jié)節(jié):不典型腺瘤樣增生,最大5 mm?？v隔腫物:胸腺組織,多房囊性變,被覆假復(fù)層纖毛柱狀上皮,符合胸腺囊腫?？紤]DPLC,診斷右肺中葉腺癌T2N0M0ⅠB期,右肺下葉浸潤性腺癌T2N0M0ⅠB期,右肺上葉不典型腺瘤樣增生,胸腺囊腫。EGFR基因檢測陰性,給予順鉑+培美曲塞二鈉化療,因白細胞及血小板進行性下降,暫?；?。目前隨訪1年,復(fù)查胸部CT無腫瘤復(fù)發(fā)傾向。

圖2 2017年9月28日胸部CT 右肺下葉背段可見結(jié)節(jié)影,直徑約1.7 cm,邊緣欠光滑,周圍可見分葉、毛刺及血管集束征

圖3 2017年9月28日胸部CT 雙肺散在多發(fā)大小不等無壁透亮區(qū),右肺為著

圖4 2017年9月28日胸部CT 可見雙肺多發(fā)無壁透亮囊樣改變,右下肺囊腔內(nèi)可見偏心血管影

圖5 2017年10月27日右肺下葉腫物 大小約1 cm×1 cm×0.2 cm,可見肺腺癌細胞,貼壁為主型,伴少許腺泡型、乳頭型及微乳頭型腺癌成分 HE ×10

圖6 2017年10月27日右肺中葉結(jié)節(jié) 浸潤性肺腺癌,最大徑約1 cm,貼壁為主型,伴部分腺泡型、乳頭型及微乳頭型腺癌成分,局部臨近剝離面,可疑胸膜侵犯。周圍肺組織肺泡腔擴張、充血,肺泡間隔增寬,小血管擴張、充血,肺泡間質(zhì)內(nèi)多灶狀淋巴組織增生,局灶鈣鹽沉積,另見炎性滲出物伴囊腫樣結(jié)構(gòu) HE ×20

2 文獻回顧

本研究我們以“干燥綜合征,腫瘤”為檢索詞,檢索萬方數(shù)據(jù)庫,檢索到pSS合并肺癌相關(guān)文獻2篇,其中1篇為個案報道[2]；以“Sjogren syndrome AND tumor or cancer”為檢索詞,檢索Pub Med數(shù)據(jù)庫,共檢索到近20年的相關(guān)文獻9篇,其中3篇為個案報道[3-5],見表1。

萬方數(shù)據(jù)庫檢索到的相關(guān)文獻中,最早的是我國1986年的1篇個案[2],報道了1例39歲男性患者,伴有無汗、無淚、口干、鼻黏膜干燥癥狀,確診pSS合并肺癌。另1篇為蘇清芳等[6]對15例風濕性疾病合并惡性腫瘤患者的臨床資料進行的總結(jié)研究,發(fā)現(xiàn)了pSS合并肺癌1例。Pub Med數(shù)據(jù)庫中檢索到的相關(guān)文獻9篇,3篇個案報道,其中2篇來自日本。

文獻共報道pSS合并肺癌30例,部分文獻病歷資料欠缺。分析現(xiàn)有已知資料,見表1。年齡39～79歲,標 注 性 別 共23例,男 性9例(39.1%),女性14例(60.9%)；標注吸煙史者13例,不 吸 煙11例(84.6%),吸 煙2例(15.4%)；有癥狀描述的15例,患者均具有典型口干、眼干表現(xiàn)(100%)；記錄pSS肺累及情況12例,其中7例(58.3%)伴有肺累及,5例無肺累及(41.7%)；描述肺癌類型16例,病理類型腺癌14(87.5%),小細胞肺癌2例(12.5%),明確死亡8例。

表1 相關(guān)文獻報道病例臨床特點

Theander等[7]的一項多中心研究,收集了pSS 507例,并進行了平均8年(1個月～19年)的隨訪,其中4例(0.79%)發(fā)生了肺癌。英國的Lazarus等[8]在關(guān)于慢性pSS合并腫瘤的研究2例(1.79%)發(fā)生肺癌,甚至一些pSS患者患了不止一種癌癥,該研究認為pSS患者淋巴瘤的發(fā)病率高于一般人群。2007年,Touma等[9]對存在淋巴瘤家族史的pSS病例研究,發(fā)現(xiàn)了存在血液系統(tǒng)腫瘤家族史的女性患者1例,口干、眼干癥狀出現(xiàn)20年后,診斷pSS,并在確診7年后逐漸出現(xiàn)紫癜及雷諾現(xiàn)象,診斷肺癌。該研究認為血液系統(tǒng)疾病家族史增加了pSS患者實體腫瘤的發(fā)生風險。韓國的1項對pSS死亡原因進行的研究,收集了2010-2014年新診斷pSS患者5 891例,其中死亡114例,發(fā)現(xiàn)6例(5.26%)死于支氣管、肺腫瘤,其中男性5例,女性1例,并證實pSS發(fā)病無明顯區(qū)域分布差異[10]。2010年,我國的協(xié)和醫(yī)院也進行了關(guān)于pSS合并腫瘤的研究,收集了1 320例pSS病例的臨床資料,平均隨訪4.4年,發(fā)現(xiàn)合并腫瘤29例,其中血液系統(tǒng)腫瘤10例,實體瘤19例,肺癌2例(0.15%)[11]。2015年,協(xié)和醫(yī)院又進行了一項對10例pSS合并肺癌情況的專項研究,患者年齡48～76歲,平均年齡(60.8±8.9)歲,pSS從診斷到發(fā)現(xiàn)肺癌0.92～42年,肺癌發(fā)病率0.48%[12]。

3 討論

風濕免疫疾病尤其是pSS,最常累及肺部,表現(xiàn)為淋巴細胞和漿細胞彌漫性侵犯肺泡間隔和小氣道,造成管腔的狹窄,進而形成單向“活瓣”,導(dǎo)致氣體潴留；間質(zhì)性肺炎和肺的纖維樣變使得肺皰的彈性降低,而破裂形成肺大皰,導(dǎo)致CT上表現(xiàn)為界限不清的小葉中心性結(jié)節(jié)和/或磨玻璃密度衰減影以及多發(fā)薄壁囊腔等改變[13]。肺部囊腔樣改變是pSS肺累及最具特征性表現(xiàn),囊壁上的偏心血管影是指向SS的重要線索[14]。本例pSS診斷明確,SSA、SSB陽性,雙肺多發(fā)無壁透亮囊樣改變以及典型的囊腔內(nèi)偏心血管影,病理可見病灶周圍肺組織內(nèi)肺泡腔擴張,肺泡間隔增寬,肺泡間質(zhì)內(nèi)多灶狀淋巴組織增生,并存在囊腫樣結(jié)構(gòu),強烈提示為pSS的肺累及表現(xiàn)。

胸腺囊腫分為先天性和后天性,先天性胸腺囊腫比較少見。后天性囊腫多表現(xiàn)為多房囊腫,與原始內(nèi)胚層細胞、胸腺小體、網(wǎng)狀細胞和淋巴細胞的炎性或退行性改變相關(guān)[15]。SS可累及胸腺,造成胸腺病變[16]。李璟波等[17]報道了干燥綜合征合并巨大胸腺囊腫1例,因部分胸腺囊腫鏡下?？梢姷嚼w維組織增生及炎細胞浸潤,考慮胸腺囊腫的發(fā)生與干燥綜合征病史存在一定相關(guān)性。本例患者存在pSS病史,囊腫呈現(xiàn)多房囊性變,考慮后天胸腺囊腫,暫未發(fā)現(xiàn)其他導(dǎo)致胸腺囊腫的危險因素,因此有理由認為本例的胸腺囊腫與pSS相關(guān)。

DPLC是指在患者肺內(nèi)同時或先后發(fā)生2個原發(fā)惡性腫瘤,根據(jù)病灶間診斷時間間隔是否大于6個月分為同時性雙原發(fā)癌和異時性雙原發(fā)癌,病理類型相同者以腺-腺最常見[18]。肺腺癌分為原位腺癌、微浸潤腺癌及浸潤性腺癌[19]。本例多部位同時出現(xiàn),右肺下葉為腺癌,右肺中葉為浸潤性腺癌,可認為組織學(xué)類型不同,且位于不同肺葉,共同的引流淋巴結(jié)無癌腫,確立診斷時無肺外轉(zhuǎn)移,因此診斷為同時性DPLC。

風濕免疫性疾病包括pSS可引起人體炎癥負荷增加,部分細胞因子又可激活癌基因,環(huán)磷酰胺、腫瘤壞死因子、硫唑嘌呤等免疫抑制劑的使用使得機體的免疫缺陷或調(diào)節(jié)異常,使腫瘤細胞逃脫免疫監(jiān)視,從而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生[20]。pSS肺癌發(fā)生率0.15%～1.79%[7-8,11-12],吸煙和飲酒情況與普通人群比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[10-11],女性比例高于男性,病理類型以肺腺癌最常見,其次為小細胞肺癌。分析其中原因:(1)pSS好發(fā)于女性；(2)女性人群吸煙比例低于男性；(3)女性、非吸煙人群腺癌及小細胞肺癌發(fā)病率高于男性,因此造成了pSS合并肺癌時同樣以女性、非吸煙人群的腺癌高發(fā)。

對相關(guān)文獻進行回顧發(fā)現(xiàn)58.3%的pSS合并肺癌患者存在肺累及,與協(xié)和醫(yī)院的研究報道的50%數(shù)據(jù)相近[11]。有研究認為肺癌可能來自SS相關(guān)的囊性病變[6],而本例表現(xiàn)為肺內(nèi)無壁囊樣變以及胸腺囊腫,因此我們認為DPLC可能來自pSS導(dǎo)致的多發(fā)囊樣變,肺內(nèi)其他部位的囊樣病變是否會繼續(xù)發(fā)展為肺癌,仍需繼續(xù)密切隨訪觀察。

盡管pSS的預(yù)后相對良好,但合并肺癌者病死率明顯增加,因此早期診斷顯得尤為重要。當患者胸部CT出現(xiàn)雙肺彌漫性分布的多發(fā)無壁囊泡表現(xiàn)或存在胸腺囊腫時,臨床上應(yīng)考慮SS。pSS患者可合并肺癌甚至多原發(fā)肺癌,且與吸煙無明顯相關(guān)性。女性存在表現(xiàn)為囊樣變的肺累及者,肺癌發(fā)病率增加。腺癌是最常見的病理類型,其次為小細胞肺癌。pSS患者肺內(nèi)存在無壁囊腔樣表現(xiàn),若同時合并肺部小結(jié)節(jié),肺部磨玻璃影,可能是發(fā)展為肺癌的高危因素,臨床醫(yī)生應(yīng)對上述重點人群定期進行肺癌相關(guān)的篩查,從而改善患者預(yù)后。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

志謝本文得到北京大學(xué)第三醫(yī)院呼吸與危重癥學(xué)科孫永昌教授指導(dǎo)