張 冉，宋明月，武志昂，2，3△，齊文淵

（1.沈陽藥科大學工商管理學院，遼寧 沈陽110016；2.北京亦度正康健康科技有限公司，北京100055；3.深圳市生物醫(yī)藥發(fā)展研究院，廣東 深圳518000；4.北京醫(yī)院臨床試驗研究中心·國家老年醫(yī)學中心·中國醫(yī)學科學院老年醫(yī)學研究所·藥物臨床風險與個體化應用評價北京市重點實驗室，北京100730）

藥品委托生產是指擁有藥品批準文號的藥品上市許可持有人（MAH）委托擁有對應藥品生產資質的企業(yè)，根據委托合同進行藥品生產的行為[1]，即按藥品持有人提供的生產工藝、質量標準、規(guī)格等，在不屬于藥品持有人的藥品生產企業(yè)生產出某一藥品[2]。MAH制度于2016年在我國10省市開展試點工作，經過“2＋1”年試點，2019年12月伴隨新《藥品管理法》的頒布，MAH制度正式在全國范圍內推行，該制度擴大了藥品持有人的主體范圍，基于此制度下的委托生產也更普遍[3]。然而，在MAH制度下，隨著國家藥品監(jiān)督管理局動態(tài)監(jiān)管頻次的增多，每次飛行檢查后仍有數十種不合格批次的藥品被通報，直接反映出藥品委托生產質量管理存在諸多問題和潛在風險，如：受托方未滿足動態(tài)《藥品生產質量管理規(guī)范》（GMP）的要求；受托生產企業(yè)產能不足，以次充好；受托生產企業(yè)風險意識薄弱，忽視對產品的生產質量管控；持有人對藥品全生命周期責任的認識不足，對委托生產企業(yè)的質量管理意識薄弱，嚴重影響了委托生產藥品的質量，不利于醫(yī)藥行業(yè)的健康發(fā)展[4－5]。受托方的選擇是委托生產質量控制的重要內容，受托方選擇不當會導致委托生產面臨諸多風險。本研究中以質量風險管理理論為指導，運用文獻研究法和專家意見法確立了MAH委托生產受托方選擇的風險因素，構建了MAH委托生產受托方選擇風險評估模型，運用風險優(yōu)先數（RPN）法對風險的嚴重性、發(fā)生頻率和可檢測性進行定量分析，確定了主要風險因素，并有針對性地提出了風險防控建議?，F報道如下。

1 研究方法

以風險管理理論為指導，運用文獻研究法、李克特量表法建立MAH委托生產受托方選擇質量風險評估模型（FMEA），確定所有可能的失效模式、失效原因及失效影響。采用專家問卷法，以嚴重程度、發(fā)生概率、可檢測性3個指標對每個失效模式進行打分，運用RPN法，通過統(tǒng)計學分析，對MAH委托生產受托方選擇質量風險進行風險嚴重性排序，并有針對性地提出風險控制的具體建議。采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數據分析，主要包括描述性分析、信度分析及效度分析。

2 影響及危害性分析（FMECA）

2.1 失效模式提取

失效模式即風險管理中的風險點（風險事件），是指在MAH委托生產受托方選擇過程中，所有可能影響受托方選擇質量的因素。通過中國知網、萬方、維普等中文數據庫，以“藥品上市許可持有人／MAH”“藥品委托生產”“受托方選擇”“風險管理”“質量管理”“質量風險管理”為中文關鍵詞和主題詞分別進行單獨和交叉配對檢索，對檢索結果進行篩選，共得到有效文獻14篇；在Google學術、PubMed英文數據庫中，以“Marketing Authorization Holder／MAH”“Contract manufacturing”“Risk management”“Quality management”“Quality risk management”為英文關鍵詞分別進行單獨和交叉配對檢索，對檢索結果進行篩選，共得到有效文獻2篇。運用風險識別分析法中的流程圖分析法，通過研讀文獻，梳理委托生產受托方選擇流程及相關工作，提取失效模式并建立模型評估。本研究中確定了3個約定層次，以“MAH委托生產受托方選擇”為初始約定層次，以“MAH選擇受托方的自身建設”“人員管理”“文件與記錄管理”“設施與設備管理”“物料管理”“環(huán)境管理”6個環(huán)節(jié)為第二約定層次，共確定28個子環(huán)節(jié)作為最低約定層次，各約定層次編碼見表1。

表1 MAH委托生產受托方選擇FMECA第二和最低約定層次及編碼Tab.1 The second and lowest agreed levels and codes of FMECA of the selection of entrusted production enterprise by MAH

MAH選擇受托方的自身建設環(huán)節(jié)提取“優(yōu)秀受托方選擇難度大”等12個失效模式；人員管理環(huán)節(jié)提取“管理人員管理能力不足”等7個失效模式；文件與記錄管理環(huán)節(jié)提取“起草缺乏系統(tǒng)性”等18個失效模式；設施與設備管理環(huán)節(jié)提取“設備產能低”等14個失效模式；物料管理環(huán)節(jié)提取“物料供給不及時”等21個失效模式；環(huán)境管理環(huán)節(jié)提取“跨地區(qū)委托生產管理難度大”等9個失效模式，由此確定了81個失效模式草案。

2.2 失效模式確立

2.2.1 調查對象及樣本量

本研究中主要選取藥品生產企業(yè)、研發(fā)機構、合同生產組織（CMO）、藥品監(jiān)管等部門的專家或委托生產相關人員。根據樣本容量（N）計算公式[6]：N＝Z2P（1－P）／E2（N為樣本容量，Z為統(tǒng)計量，P為概率值，E為誤差值），令P＝0.50，樣本的置信區(qū)間(CI)為90%，查表得Z＝1.65，帶入公式可得N＝30.25，即發(fā)放問卷數量需多于31份。應用李克特量表法對MAH委托生產受托方選擇FMEA的失效模式草案進行評估，量值為“非常重要”“比較重要”“一般重要”“不太重要”“不重要”。第一輪共發(fā)放調查問卷87份，回收有效問卷82份，有效回收率為94.25%。

2.2.2 失效模式修正

描述性分析：所有風險指標的評分均值均大于4，變異系數均小于0.25，說明各風險指標均是影響受托方選擇質量的重要風險因素，且各專家對風險指標重要性評價的分歧較小[7]。

信度分析：問卷的Cronbach′sα系數為0.99，α＞0.90，說明問卷信度良好，具有較高的穩(wěn)定性和一致性[8]。

效度分析：最初KMO值小于0.70，考慮剔除共同度值較低的風險因素，經過多輪共排除“M2－E.受托方未按要求填寫受托方資料調查表”“M5－L.受托方選擇記錄保存過程中丟失或損壞”“M9－F.MAH與受托生產企業(yè)信息溝通不暢”“M9－G.溝通人員聯(lián)合解決問題能力不足”等16個不合理研究項后，KMO為0.72，P＜0.05，數據具有良好效度。同時，基于專家意見，對失效模式草案進行相應修正，刪除“受托方篩選不當”失效模式，作為失效原因補充至“優(yōu)秀受托方選擇難度大”失效模式下；M9項目溝通人員屬于管理人員，為避免誤解或不恰當，不應單獨設立環(huán)節(jié)，故刪除此環(huán)節(jié)兩項風險因素等。最終共確定63個失效模式、215個失效原因、63個失效影響。

2.3 質量風險評估

應用危害性分析（CA）中的RPN法對委托生產受托方選擇質量風險失效模式進行定量分析與評價。RPN值由嚴重性（S）、發(fā)生頻率（O）、可檢測性（D）三項的乘積而得，即RPN＝S×O×D，并采用5分制。詳見表2。

表2 MAH委托生產受托方選擇質量風險評估指標及賦值說明Tab.2 Quality risk assessment indicators and assignment instructions of the selection of entrusted production enterprise by MAH

問卷發(fā)放與回收：第二輪問卷通過問卷星軟件發(fā)放，共回收有效問卷34份。調查對象包括藥品生產企業(yè)9人（26.47%）、藥品研發(fā)機構10人（29.41%）、CMO 7人（20.59%）、藥品監(jiān)管部門3人（8.82%）、醫(yī)療機構4人（10.26%）、其他1人（2.94%）。

數據剔除與分析：第二輪問卷仍以Cronbach′α系數法分析，采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件對34份問卷中第二約定層次下包含所有因素的3個指標進行可信度分析，問卷整體各項指標的α＞0.9，表明問卷的內部一致性與穩(wěn)定性均良好[9]。選用國際推薦的格拉布斯（Grubbs）法對數據進行致性檢驗剔除可疑值[10]，對樣本量為34的關于失效模式嚴重程度的63組數據、關于失效原因發(fā)生概率的215組數據和關于失效原因檢測難度的215組數據，共計493組數據，經過Grubbs檢驗，共剔除30組數據。采用Excel軟件計算各個環(huán)節(jié)的失效模式嚴重性、失效原因發(fā)生概率與可檢測性的算術平均值，以此計算RPN值。詳見表3。分析數據，失效模式的RPN介于15～35分。根據RPN值決策表，當RPN＜15分時為非關鍵性可接受風險，可不采取措施[11]。當RPN值影響的某項指標達到極高危險數值時，其他兩項數值處于極低或低安全區(qū)間，RPN值不會超過15分。另外，根據專家意見，當嚴重程度、發(fā)生概率、可檢測性三項指標分值均≥3分即RPN≥27分時，說明該失效模式、失效原因在一般情況下會發(fā)生且需通過一定檢測方法才能被發(fā)現，對委托生產受托方選擇質量會造成一定影響，使委托生產結果產生一定偏差，需實施改進措施。為保證研究結果的全面性與完整性，結合專家意見考慮RPN≥26分的失效模式、失效原因為主要風險點和主要風險因素，并給予改進建議。因此，將風險分為高、中、低3個等級。RPN＜15分為可接受的低風險，無需采取措施；15分≤RPN＜26分為應警惕的中度風險；RPN≥26分為不可接受的高風險，應立即采取風險措施嚴格控制。

表3 MAH委托生產受托方選擇各風險點（失效模式）風險排序Tab.3 The risk ranking of each risk point（failure mode）of the selection of entrusted production enterprise by MAH

3 低、中、高風險失效模式分析

在各二級約定層次中，風險集中于人員管理，依次為MAH選擇受托方的自身建設、物料管理、文件與記錄管理、環(huán)境管理，風險最小的是設施與設備管理。

低風險失效模式：本研究中所有失效模式無RPN＜15分的風險點，即無可接受風險。

中風險失效模式：設施與設備管理環(huán)節(jié)，“設備產能低”“使用前未經狀態(tài)確認或確認未經一過性”“未按期維護保養(yǎng)”“故障停機維修過長”“校準未使用計量標準器具”“產生物料／中間產品／產品、與設備污染、交叉污染”“清潔記錄缺少或未填寫”等10個失效模式；物料管理環(huán)節(jié)，“物料儲存缺少相關記錄或未記錄”“物料運輸中受損丟失”“物料發(fā)放和回收過程缺少相關記錄或未記錄”“回收物料未及時歸位或退錯貨位”等5個失效模式；文件與記錄管理環(huán)節(jié)，“記錄填寫不及時、不準確、不完整”“培訓效果不佳”“起草缺乏完整性”“文件權限管理松散、保密性弱”等6個失效模式；環(huán)境管理環(huán)節(jié)，“跨地區(qū)委托生產管理難度大”“受托方委托生產合作意愿程度低”等3個失效模式；MAH受托方選擇自身建設環(huán)節(jié)，“受托方歸檔不及時、檔案不完整”“選擇與評估標準缺乏全面性、科學性”2個失效模式。

高風險失效模式：人員管理環(huán)節(jié)，“管理人員管理能力不足”“操作人員操作不符合SOP”“操作人員衛(wèi)生要求不達標”3個失效模式；MAH受托方選擇自身建設環(huán)節(jié)，“受托方審計方式不恰當”“委托生產合同協(xié)議不完善”“評估項目遺漏”“優(yōu)秀受托方選擇難度大”等7個失效模式；物料管理環(huán)節(jié)，“儲存條件不符合要求”“執(zhí)行操作不規(guī)范”“QC人員未按標準規(guī)程檢驗”“物料過期”“物料供給不及時”“取樣量不符合樣品檢驗要求或無足夠留樣量”等10個失效模式；文件與記錄管理環(huán)節(jié)，“文件未經批準就投入使用”“文件發(fā)放錯誤”“質量技術文件泄露”等10個失效模式；設施與設備管理環(huán)節(jié)，“設備設計安裝不符合委托生產要求”“設備清潔不徹底或未及時清潔”等4個失效模式；環(huán)境管理環(huán)節(jié)，“生產環(huán)境引起物料或產品污染、交叉污染”“外部政策法規(guī)不穩(wěn)定”“內部環(huán)境應急預案與應急處置管理體系等安全管理措施不健全”3個失效模式。

4 風險防控建議

4.1 對“人”的風險控制

1）重視專業(yè)技能與文化背景。受托方選擇與評估成員的專業(yè)知識、技能與文化背景直接影響受托方選擇結果；受托生產企業(yè)管理人員和操作人員的技能與素質，更關系著委托生產產品的質量能否得到保障。委托雙方關鍵人員如質量管理負責人、生產管理負責人應至少具有藥學或相關專業(yè)大學本科學歷（或中級專業(yè)技術職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），生產管理負責人／質量管理負責人分別具有從事3年藥品生產和5年質量管理的實踐經驗，1年藥品質量管理經驗。

2）加強培訓，提高職業(yè)素養(yǎng)與能力。委托生產中最主要的風險源于基層人員的生產操作，通常操作人員的文化素質偏低，且流動性大，需要完善生產管理的相關制度和培訓來規(guī)范員工操作。MAH和受托生產企業(yè)要嚴把員工錄用關口，提高員工素質，定期對員工開展不同階段、不同時期、不同熟練程度的有針對性的培訓，為員工的理論知識與實踐操作培訓提供學習機會和平臺[12]。同時，應做好培訓的相關記錄，鼓勵受托方管理、技術、操作人員在培訓后上交培訓記錄或總結。

3）加強受托生產企業(yè)質量管理意識教育。受托生產企業(yè)在建立和維護質量管理體系時，應充分參考各國GMP的要求，維持較高水準的質量管理體系，以應對不同市場的監(jiān)管需求。生產企業(yè)將受托品種和自有品種生產的質量管理以同等責任的心態(tài)對待[13]，擺正質量觀念，樹立責任意識，確保操作流程的規(guī)范性。

4）加強人員衛(wèi)生控制。受托方人員上崗前進行體檢；按規(guī)定標準穿戴服裝；進入生產車間前，按規(guī)定程序進行個人清潔，注意個人衛(wèi)生，做好消毒工作，確保生產環(huán)境的無菌性，盡量避免人員對生產造成污染，最大程度地保障藥品質量[14]。

4.2 對“機”的風險控制

4.2.1 軟件“文件與數據”

1）完善GMP文件體系。文件作為藥品生產、質量管理的指導性資料，是產品質量保證的技術指導，是指導生產、質量管理的有力保障。文件體系設計要涵蓋藥品生產整個質量周期。為保證文件的可操作性，建議采用“誰使用誰起草”的原則、“自下而上”的編寫方式，受托方使用部門的工作人員負責文件起草或修訂，文字表達準確規(guī)范、簡明易懂、標準量化。起草人需有實踐經驗、熟悉GMP各項要求，且具備較強文件撰寫能力。明確文件審核批準人，各部門間加強溝通，保證執(zhí)行文件已經過批準；后續(xù)還應根據驗證和實際生產要求不斷對文件進行修訂、完善。

2）規(guī)范文件管理制度。標準化的文件管理是文件標準化的前提，良好的紀錄和文件管理系統(tǒng)，能保證原始記錄的真實性、可靠性、完整性，委托生產責任的可追溯性。因此，健全文件和記錄管理制度，設立專用資料室，由專職人員負責管理并采取保密措施。建立文件管理制度和文件資料出入檔案室記錄，統(tǒng)一規(guī)范文件的起草、審核、批準、分發(fā)、儲存、銷毀等步驟，確保文件安全完整，符合規(guī)范，減少文件錯誤導致員工失誤操作的可能。文件存檔期限需與受托方確認資料保存年限一致，并按GMP要求進行長期保存，文件銷毀前提前告知MAH并取得銷毀確認文件。

4.2.2 硬件“設施與設備”

1）實施有效的設施設備全周期管理。設施設備的生命周期從設備安裝、使用、清潔、校準、維護保養(yǎng)直至報廢。首先，受托方應依據委托品種實際狀況、工藝需求和法規(guī)的合規(guī)性做好設備的選型，在設備安裝、調試、驗證過程中，機修、基層操作人員與質量管理人員要做好設備運行原理、維護保養(yǎng)要點、關鍵工藝參數的確認等各個環(huán)節(jié)的記錄，為企業(yè)內部再培訓做準備[12]；制訂合理的生產作業(yè)任務，避免設備超負荷運行，貫徹人機固定操作原則；規(guī)范制藥設備清潔潤滑管理，加強制藥設備巡檢和點檢工作，定期監(jiān)測制藥設備的狀態(tài)，保證制藥設備的使用性能[15]。

2）規(guī)范設備的維護保養(yǎng)，做好備品備件管理。本研究中設備管理存在“故障停機維修過長”的主要風險點，影響受托方選擇。設備投入使用后，受托方除按計劃進行設備檢修、維護、保養(yǎng)、縮短停機時間、減少修理支出外，還可按備件類型進行管理，如易損備件、事故備件、常用備件、大修備件等，在保證備件質量和數量、供應及時、經濟合理的原則指導下，對備件進行計劃、采購、儲備等。將設備突發(fā)故障所造成的停產損失降到最低，使備件庫存保證在合理狀態(tài)，保證委托生產進度[16]。事后，受托生產企業(yè)可組織人員對設備運行狀況和維護保養(yǎng)情況進行摸底，了解生產設備的實際使用狀況，并匯總摸底情況，建立設備檔案，杜絕設備失修、帶病運轉。

4.3 對“料”的風險控制

1）重視物料計劃工作，加強對物料采購的計劃管理。本研究中采購、驗收環(huán)節(jié)存在“物料供給不及時”“接收物料與發(fā)放物料不一致”的風險點。持有人委托生產，可自行采購物料或委托受托方代為采購。采購負責方需制訂采購計劃，明確采購對象、采購數量、采購預算和采購時間。采購人員只能從MAH確認合格的供應商中采購物料，必須符合質量標準要求（國家藥品標準／企業(yè)內控標準）。訂單發(fā)出后，采購人員應實時檢查、跟蹤物料計劃的執(zhí)行情況，做好時間規(guī)劃，發(fā)現問題及時解決，發(fā)現偏差及時調整。

2）完善現場物料留樣、取樣、發(fā)放、儲存操作規(guī)程。生產現場物料管理的優(yōu)化，通過完善物料管理相關制度及規(guī)程實現，如完善物料發(fā)放操作規(guī)程，進一步規(guī)范物料的發(fā)放、領用等相應流程。要求QA在物料傳遞關鍵環(huán)節(jié)進行把控和復核，以此降低物料傳遞過程中偏差的發(fā)生。在取樣環(huán)節(jié)可增加單獨取樣間來規(guī)范操作，降低發(fā)生交叉污染的概率。針對進入倉庫的物料，應按其物理化學性質、生物學特性等進行存儲與養(yǎng)護，并合理規(guī)劃倉庫區(qū)域，避免物料混淆與污染；物料在進入倉庫前需經過嚴格的質量檢驗，合格、不合格或待檢物料應分批次存放，且不同狀態(tài)的物料應使用不同顏色進行標記，避免發(fā)生交叉污染[17]。

4.4 對“法”的風險控制

1）健全受托方選擇與評價指標體系。不同委托品種對受托生產企業(yè)考察的重難點各異，持有人應在已確立的一般性指標體系基礎上結合委托品種實際情況，遵循系統(tǒng)全面性、科學嚴謹性、簡單易操作、主客觀結合、定量定性結合的原則，綜合考慮質量管理（人員、設備、物料、工藝、環(huán)境）、生產能力、技術水平因素，健全受托方選擇和評價指標。MAH選擇與評估成員應秉承公平、公正的態(tài)度，廉潔自律，客觀地給受托方提出審計評估建議。

2）完善委托生產質量協(xié)議。持有人選擇委托生產，就不得不將其部分或全部生產工藝、質量標準等質量技術文件轉交給受托方，持有人的信息安全和知識產權權益受到侵犯的風險就會增大。因此，在簽訂質量協(xié)議時，各方應預先明確相關知識產權權屬分配，合理規(guī)避合作中可能的知識產權糾紛風險。首先，在協(xié)議中明確知識產權的內容，對泄露或侵占行為采取嚴厲的懲罰措施。其次，對轉移給受托方的生產工藝等內容進行處理，將工藝中原料、產品名稱以代號代替，使其無法了解該產品的用途、市場等信息。目前，我國已出臺《藥品委托生產協(xié)議指南（2020年版）》，能為委托雙方簽署《質量協(xié)議》提供有效指導，有利于明確雙方應當承擔的產品質量安全責任與義務，落實風險防控，保證上市藥品安全有效、質量可控。

3）建立電子信用檔案。從實踐角度看，除了國家藥品監(jiān)督管理局公示合格的生產企業(yè)名單外，還可建立電子信用檔案制度。通過記錄受托生產企業(yè)的基本信息、違規(guī)歷史將企業(yè)信用分為守信、警示、失信和嚴重失信4個級別，并明確各級別的劃分標準，公示到信息系統(tǒng)上，為持有人委托生產選擇受托生產企業(yè)提供參考[18]。

4）完善溝通交流機制。委托雙方可各選一名具有生產和質量管理經驗的人作為技術質量直接聯(lián)系人，相應的溝通計劃須體現在與受托方簽訂的合同中。在出現問題時，雙方對不同的信息進行分類，遵循及時、真實、適用等原則[19]，及時告知對方，確立完善的調查與反饋措施，開展有效的質量控制。保證各群體間的信息對稱、完整，避免技術信息的碎片化，真正做到及時、有效溝通，交換彼此意見，最大限度地確保受托方選擇順利進行及后續(xù)委托產品的有效性和安全性。另外，從一線的操作人員到企業(yè)內部質量控制部門、管理層、持有人、政府監(jiān)管機構等，都應定期參與企業(yè)內部、持有人與受托方、企業(yè)與政府之間開展的質量交流，討論在委托生產中常見的風險隱患和解決辦法，有利于維護自身良好的誠信及雙方的友好合作關系，確保藥品委托生產合作的穩(wěn)定和持久[18]。

4.5 對“環(huán)”的風險控制

我國MAH制度正式推行不足2年，尤其是研發(fā)型MAH，委托生產經驗尚少，更應加大相關法規(guī)制度的學習與培訓，增強委托生產承擔責任的能力；此外，MAH需密切關注我國MAH委托生產配套制度的變化和完善，根據政策法規(guī)環(huán)境，綜合考慮受托方選擇和委托生產具體行為；跨地區(qū)委托生產，給MAH監(jiān)督和藥品監(jiān)管部門的監(jiān)管都增加了難度，故MAH與受托方應建立有效的溝通機制，確保信息互通共享。

5 結語

本研究中運用文獻研究法和專家意見法確立了MAH委托生產受托方選擇的風險因素，構建了MAH委托生產受托方選擇風險評估模型，運用RPN法對風險的嚴重性、發(fā)生頻率和可檢測性進行了定量分析，確定了主要風險因素，并針對性地提出了風險防控建議。所建立的MAH委托生產受托方選擇FMECA模型有助于明確委托生產受托方選擇的改進重點，提升風險管理效果。